Les ANTIBIOTIQUES - Institut de formation en soins ... · prévenir le risque d'infection dans un foyer peu accessible aux antiseptiques, le praticien peut ... Les troubles gastro-intestinaux

Antibiotiques YB Page 1

Les ANTIBIOTIQUES

Notions de microbiologie

La microbiologie étudie les micro-organismes : organismes simples découverts en 1676 par Van Leeuwenhoek avec l'invention du microscope. Le terme de micro-organisme désigne :

� les bactéries � les virus � les champignons (ou mycètes) microscopiques, les levures et moisissures � certaines algues � les protozoaires

En 1982, la découverte des prions (simple protéine) a quelque peu modifié cette conception. La classification des êtres vivants date du 18e siècle avec le suédois Linné. La désignation des bactéries s’effectue toujours, comme pour tous les autres êtres vivants, selon la nomenclature latine binomiale de Linné : nom du genre avec la première lettre en majuscule et le nom de l’espèce en minuscule (ex : Staphylococcus aureus, staphylocoque doré). L’identification d’une souche inconnue s’effectue par un processus de comparaison des caractères de cette souche par rapport à ceux des taxa existants et qui constituent des références.

Les bactéries

Les bactéries sont les êtres vivants les plus nombreux sur terre (plusieurs milliers d'espèces). Le génome est constitué d'un filament unique d'ADN. On trouve parfois, en plus, de petites molécules d'ADN circulaires libres dans le cytoplasme: les plasmides, conférant des propriétés spécifiques à ces individus. Les bactéries se multiplient par processus asexué et exceptionnellement par un mécanisme sexué.. Environ 3% de bactéries sont pathogènes pour l'homme. Les cellules bactériennes sont de petite taille : 0,3 à 0,5 µm.

On retrouve 3 formes de base : − Coque : grappes, chaînettes, amas… − Bacille droit : extrémité pointue ou arrondie − Bacille arqué, simple ou spiralé

Une paroi protège la bactérie des agents externes : absorbe la différence de pression osmotique entre milieu intérieur/milieu extérieur, donne sa forme externe à la bactérie et permet la communication. La coloration de Gram est une aide à l'identification de certaines bactéries :

- Gram + : paroi épaisse constituée de peptidoglycanes - Gram - : membrane externe fine, riche en protéines et en lipides (pôles hydrophobes et

pôles hydrophiles) -> décolorée par l'alcool Un polymère peut, dans certains cas, protéger la bactérie de la phagocytose chez certaines bactéries pathogènes, c'est la capsule, généralement polysaccharidique. Des flagelles permettent, dans certains cas aux bactéries de se déplacer. Des modifications inhospitalières de l'environnement peuvent déclencher la sporulation : les spores sont des formes de survie de la bactérie très résistantes : forme "végétative" qui n'assimile pas d'éléments nutritifs. . Paroi épaisse, résistance élevée vis-à-vis de nombreux agents physiques et chimiques, les spores peuvent survivre des siècles et germer quand les conditions redeviennent favorables.


Les virus, eux, sont 10 à 100 fois plus petits que les bactéries. Ils sont acellulaires, ils n'ont qu'un acide nucléique (ADN ou ARN) n'ont pas de vie autonome, ne métabolisent pas l'énergie. Ils ne peuvent se multiplier que grâce à une cellule hôte dont ils détournent le métabolisme.

Pouvoir pathogène des bactéries

Il dépend de nombreux facteurs et être spécifique d'une espèce animale. Il peut dépendre des circonstances : mode et site de contamination, importance de l'inoculum, état immunitaire de l'hôte… Agit :

− Par des toxines : exo (tétanos, toxines nécrotiques de bactéries responsables des gangrènes…) ou endotoxines libérées lors de la lyse des bactéries

− Par synthèse d'enzymes inactivant les agents anti-infectieux (coagulases, streptokinases, pénicillinases…)

− Par multiplication bactérienne responsable de l'infection : principal mécanisme -> bactériémies, abcès

L'infection bactérienne est le résultat de l'agression de l'organisme par un micro-organisme pathogène. Il en résulte une réponse inflammatoire. La bactériémie traduit la présence de bactéries viables dans le sang, mais l'infection peut être localisée. Il existe différents degrés d'infection :

� Syndrome de réponse inflammatoire systémique C'est l'association de plusieurs signes peu spécifiques :

• Température corporelle > 38° ou < 36° • Rythme cardiaque > 90 • Rythme respiratoire > 20/mn ou Pa CO2 < 32 mm Hg par hypoventilation • Leucocytes > 12 000 ou < 4 000 mm3

� Sepsis

Réponse inflammatoire systémique + infection avérée

� Sepsis grave Idem + dysfonctionnement d'organe, hypoperfusion ou hypotension

� Choc septique Sepsis associé à une hypotension persistante malgré remplissage vasculaire

� Syndrome de défaillance multiviscérale Plusieurs dysfonctionnements d'organes ne permettant plus de maintenir l'homéostasie sans intervention

� Septicémie Infection générale de l'organisme avec des décharges importantes et répétées dans le sang de germes pathogènes => hémoculture + (différent de bactériémie : bactéries dans le sang, mais pas de manifestation clinique).

Mécanisme d'action des antibiotiques

L'action d'un antibiotique est le résultat des interactions organisme/antibiotique d'une part et antibiotique/bactérie d'autre part. L'antibiotique doit donc :

- Pénétrer jusqu'à sa cible bactérienne


- Y parvenir efficace, donc ne pas être inactivé - Etre capable d'agir sur la cible

On distingue 2 actions : l'antibiotique peut être :

- Bactériostatique : l'antibiotique inhibe la croissance bactérienne - Bactéricide : l'antibiotique tue les bactéries

Différents mécanismes d'action :

� Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne (bêtalactamines, glycopeptides, fosfomycine) La paroi bactérienne a une structure particulière, constituée principalement de peptidoglycane (polyosides reliés par des ponts peptidiques) formant un maillage conférant forme et rigidité à la bactérie. Ce peptidoglycane est intimement lié au processus de croissance et de division cellulaire. Les antibiotiques peuvent agir par différents mécanismes pour inhiber la synthèse de la paroi.

� Inhibition de la synthèse des protéines (aminosides, macrolides, tétracyclines, rifampicine) Ces différentes molécules doivent donc pénétrer à l'intérieur de la cellule pour agir au niveau du ribosome, lieu d'assemblage des protéines (ARN ribosomial S16).

� Inhibition du fonctionnement de l'ADN (quinolones, imidazolés, sulfamides) Ces molécules traversent la membrane et modifient la structure ou détruisent la molécule d'ADN.

� Destruction de la membrane cytoplasmique (polymyxines) Destruction de la membrane cytoplasmique des Gram -.

Résistance bactérienne

Il faut bien distinguer la résistance naturelle : tous les individus de l'espèce sont résistants, des résistances acquises : seuls quelques individus "mutants" sont résistants. On ne parle ici que de la résistance acquise. La résistance aux agents antimicrobiens est due à la modification de l'information "endogène" par mutation chromosomique ou à l'acquisition de matériel génétique "exogène" (plasmides et/ou transposons). Les mutations sont variables selon les bactéries et les antibiotiques. Plasmides : ce sont des molécules d'ADN extrachromosomiques douées de réplication autonome, transmissible de façon stable au cours des générations, en général non indispensable aux grandes fonctions vitales des bactéries. Ils sont responsables de la grande majorité des résistances. Transposons : ce sont des séquences d'ADN insérées dans les chromosomes ou des plasmides à localisation variable dans le génome (on les appelle aussi protovirus). Les mécanismes d'action sont de différents types :

− Inactivation d'enzymes − Modification de la cible bactérienne de l'antibiotique − Diminution ou suppression de la pénétration de l'antibiotique dans la cellule − Efflux actif hors de la cellule

L'antibiogramme

Le milieu de prélèvement est ensemencé sur la gélose d'une boîte de Pétri.


Sur cette gélose sont placés de petits disques imprégnés des différents antibiotiques dont on veut tester l'activité sur le ou les germes présents dans le prélèvement. Chaque antibiotique diffuse selon un gradient de concentration autour du disque. Si l'antibiotique est actif (bactéricide ou bactériostatique) sur le ou les germes, il y a une zône de non pousse (un cercle sans pousse bactérienne) autour du disque. Le diamètre de ce cercle est inversement proportionnel à la concentration de l'antibiotique active sur le ou les germes du fait du gradient de concentration autour du disque : plus l'antibiotique sera actif, c'est-à-dire plus sa concentration minimale inhibitrice sera faible, plus le diamètre du cercle de non pousse autour de cet antibiotique sera grand. Les antibiogrammes sont de plus en plus réalisés par des automates. On appelle concentration minimale inhibitrice (CMI) d'un antibiotique sur un germe, la concentration minimale de cet antibiotique inhibant la croissance de ce germe : en dessous de cette valeur de concentration, l'antibiotique n'est plus actif.

Spectre d'un antibiotique

On appelle spectre d'un antibiotique l'ensemble des espèces bactériennes qui sont sensibles à cet antibiotique, c'est à dire sur lesquelles cet antibiotique a un effet bactéricide ou bactériostatique. Bactéricide : tue les bactéries, provoque une inhibition irréversible de la croissance bactérienne. Bactériostatique : empêche la prolifération bactérienne, inhibition réversible de la croissance. On dit que le spectre est large quand un antibiotique agit sur un grand nombre d'espèces, il est étroit quand il agit sur un nombre limité d'espèces.

Antibiothérapie/Antibioprophylaxie

Antibiothérapie

Lors d'une infection bactérienne, le médecin prescrit généralement un traitement curatif antibiotique : il traite l'infection présente.

C D

A B

Concentration Minimale Inhibitrice


Le prescripteur peut s'aider d'un antibiogramme pour être sûr d'utiliser le ou les antibiotiques actifs sur le ou les germes responsables de l'infection : on parle d'une antibiothérapie documentée. Il peut également prescrire les antibiotiques les plus généralement actifs dans la pathologie diagnostiquée en se basant sur ses connaissances (cliniques et pharmacologiques), généralement des antibiotiques à large spectre, on parle d'antibiothérapie probabiliste.

Antibioprophylaxie

Lors d'une intervention (chirurgicale ou dentaire) ou pour des plaies profondes ou étendues, afin de prévenir le risque d'infection dans un foyer peu accessible aux antiseptiques, le praticien peut prescrire des antibiotiques. Le but du traitement est, dans ce cas, préventif : il prévient une infection potentielle, il ne peut donc pas être documenté. Les antibiotiques utilisés sont les antibiotiques qui sont actifs sur les germes les plus souvent rencontrés dans ce type d'infection et dans ces localisations. Ils sont utilisés à forte dose et pour une durée plus courte que pour une antibiothérapie, il est même possible d'utiliser, pour certaines interventions de courte durée, une injection unique d'antibiotique. On parle, dans ce type d'utilisation préventif, d'antibioprophylaxie.

Efficacité du traitement

L'efficacité du traitement se juge principalement sur l'amélioration clinique rapide (fièvre principalement), mais il peut être contrôlé par la stérilisation des prélèvements dans des infections plus graves. Si les signes persistent plus de 48 à 72h, ce peut être dû à une antibiothérapie probabiliste mal adaptée, à un défaut de bactéricidie (foyer peu accessible à l'antibiotique utilisé), à l'acquisition d'une résistance, ou un mauvais choix pharmacologique (voie d'administration, interactions, posologie insuffisante). L'inefficacité du traitement doit rapidement amener le prescripteur à une révision ou à une complémentation des antibiotiques utilisés.


GRANDES FAMILLES d'ANTIBIOTIQUES

1. Bêtalactamines : pénicillines

Structure

Les bêtalactamines ou bêtalactames sont caractérisées par un noyau commun, le noyau bêtalactame. Les pénicillines sont les premiers antibiotiques utilisés en thérapeutique dans les années 1940, elles ont valu à leurs découvreurs, et principalement le bactériologiste anglais Arthur Fleming, le prix Nobel de médecine en 1945. Ce sont des molécules acides, utilisées sous cette forme ou sous forme de sels de sodium ou de potassium, instables en milieu basique et parfois en milieu acide. Les premières générations ne sont utilisables que par voie injectable.

Mode d'action

Elles bloquent la biosynthèse du peptidoglycane, constituant principal de la paroi indispensable aux bactéries. Elles ont donc un effet bactériostatique en empêchant les bactéries de se multiplier.

Spectre

Le spectre est étroit avec les premières générations (Gram +), il s'élargit avec les générations successives. Les résistances acquises sont nombreuses par différents mécanismes, notamment par inactivation enzymatique de l'antibiotique : production de bêtalactamases inactivant l'antibiotique. Les résistances sont fréquentes en France, notamment pour les staphylocoques et streptocoques.

Indications

Elles sont nombreuses, mais sont limitées par le phénomène de résistance. Elles sont très utilisées en ORL et en pneumologie, dans les septicémies1, les endocardites infectieuses et les méningites, les infections cutanées à staphylocoques et/ou à streptocoques (érysipèles).

Effets indésirables

Les réactions immunoallergiques sont les principaux effets indésirables, les formes sévères interdisent toute nouvelle administration de pénicilline. Les réactions cutanées peuvent être sévères (syndrome de Stevens-Johnson2), et aggravées lors de mononucléose infectieuse, d'infections à cytomégalovirus ou en cas d'association à l'allopurinol. Les troubles gastro-intestinaux sont fréquents, surtout en association avec les inhibiteurs des bêtalactamases. Elles sont donc contre-indiquées en cas d'antécédents d'allergie aux pénicillines.

Cas particulier : association avec un inhibiteur de bêtalactamase

Les inhibiteurs de bêtalactamase sont eux-mêmes des bêtalactamines à activité antibiotique faible que l'on associe à une pénicilline (l'amoxicilline par exemple). L'inhibiteur se fixe de façon irréversible aux bêtalactamases bactériennes et bloque celles-ci (on parle de "substrat suicide"), la pénicilline devient donc active sur les bactéries productrices de bêtalactamases. Par contre, les risques de diarrhées sont augmentés du fait de l'association des 2 antibiotiques et du fait que l'inhibiteur de bêtalactamase stimule le péristaltisme intestinal.

1 Infection générale de l'organisme 2 Syndrome se traduisant par une inflammation des muqueuses et des lésions cutanées pouvant évoluer vers une atteinte grave de l'état général


2. Bêtalactamines : céphalosporines

Structure

Les bêtalactamines ou bêtalactames sont caractérisées par un noyau commun, le noyau bêtalactame. La découverte des céphalosporines a suivi celle des pénicillines à la fin des années 1940. Comme pour les pénicillines, les premières molécules naturelles (Cephalosporium est un champignon) ont rapidement été modifiées afin d'en faciliter l'administration (rendre possible la voie orale, ce qui n'était pas le cas à l'origine), d'en élargir le spectre et de diminuer les risques de résistance. On distingue 3 générations successives les rendant moins sensibles aux bêtalactamases notamment et plus puissantes en ce qui concerne les céphalosporines de 3e génération (C3G). Comme les pénicillines, ce sont des molécules acides (attention aux incompatibilités physico-chimiques) que l'on utilise sous forme de sels, parfois sous forme de prodrogues3 utilisables par voie orale.

Mode d'action

Elles bloquent la biosynthèse du peptidoglycane, constituant principal de la paroi indispensable aux bactéries. Elles ont donc un effet bactériostatique en empêchant les bactéries de se multiplier.

Spectre

Le spectre s'élargit à mesure des générations des Gram + vers les Gram – et les phénomènes de résistance diminuent avec l'évolution des générations. Comme pour les pénicillines, l'émerge des pénicillines augmente.

Indications

En fonction de la sensibilité du germe, elles sont principalement utilisées dans les infections ORL, respiratoires, urinaires et dans les infections à entérocoques sensibles. Elles diffusent peu au niveau des méninges, elles ont donc peu de place dans le traitement des méningites. Les céphalosporines de 3e génération doivent être réservées au traitement d'infections sévères et résistant aux autres bêtalactamines. Certaines sont réservées à l'usage hospitalier. Elles sont très utilisées en antibioprophylaxie chirurgicale.


Comme pour les pénicillines, le principal effet indésirable est le risque d'allergie, allergie croisée dans 10 à 20% des cas entre les 2 familles d'antibiotiques. Leur tolérance digestive est meilleure que celle des pénicilines, mais elles peuvent être responsables de colites pseudo-membraneuses4. Elles peuvent d'autre part être responsable d'effet antabuse, l'ingestion d'alcool est donc à proscrire pendant le traitement.

3 Médicament administré sous une forme chimique qui a besoin de certaines transformations dans l'organisme pour être rendu actif. 4 Diarrhées pouvant être très graves, dues à Clostridium difficile (bactérie anaérobie sporulée) dont certaines souches secrètent des toxines.


3. Cyclines

Structure

Les premières cyclines provenaient d'une bactérie du genre Streptomyces, les molécules actuelles sont obtenues par hémisynthèse. Elles ont toutes un noyau à 4 cycles hexagonaux, d'où leur autre nom de tétracyclines, sur lequel on greffe différents radicaux. Les cyclines ont une bonne diffusion tissulaire et intracellulaire, mais diffusent peu au niveau des méninges.

Mode d'action

Elles agissent par inhibition de la synthèse des protéines au niveau des ribosomes bactériens.

Spectre

Elles ont un spectre assez large, limité du fait de nombreuses résistances plasmidiques.

Indications

Elles sont indiquées : − Dans certaines pneumopathies − Dans des maladies infectieuses à germe intracellulaires sensibles du fait de leur diffusion à

l'intérieur des cellules : brucellose, leptospirose, rickettsiose (maladie de Lyme), choléra… − Dans certaines MST : salpingites, prostatites, syphilis en cas d'allergie aux pénicillines − Dans certaines infections dermatologiques dont l'acné pour la minocycline, et les parodontites − Dans la prophylaxie et le traitement (associé à la quinine) du paludisme pour la doxycline

dans les régions à forte résistance


� Les tétracyclines présentent un risque de dépôt dentaire provoquant une coloration permanente brunâtre des dents, et des risques de retard d'ossification, ce qui les contre-indique chez les enfants de moins de 8 ans, les femmes enceintes ou allaitantes.

� Leur tolérance digestive est variable, surtout pour les molécules les plus anciennes. Elles

doivent être prises avec un grand verre d'eau et loin du coucher pour limiter les risques d'ulcération de l'œsophage. De plus, certains éléments chimiques en diminuent l'absorption par formation de complexes insolubles : calcium, aluminium, magnésium, fer et zinc. Il faut donc ne pas absorber des aliments et des médicaments contenant une de ces substances en même temps qu'une cycline.

� Les photosensibilisations sont fréquentes avec ces molécules, de même que les troubles de

l'équilibre avec la doxycline.

� Elles peuvent présenter une certaine néphrotoxicité qui les contre-indique en cas d'insuffisance rénale grave.

� Elles sont contre-indiquées avec les rétinoïdes du fait du risque d'hypertension intracrânienne

en cas d'association.

� Remarque : les dates de péremption doivent être impérativement respectées car il y a un risque d'acidose rénale due à leur dégradation.


4. Aminosides

Structure

Les aminosides sont des hétérosides, molécules formées d'une partie sucre aminé (d'où leur nom) et d'une partie non osidique ou génine. Sous forme de sels, ce sont des molécules très solubles dans l'eau. Ils sont hydrolysés, donc inactivés, en milieu acide. La première molécule découverte a été la streptomycine, premier antibiotique efficace contre la tuberculose.

Mode d'action

Leur action se situe au niveau des ribosomes bactériens : ils perturbent donc la synthèse des protéines.

Spectre

Leur spectre est large, ils sont très actifs sur les Gram – aérobies et sur certains Gram +. Il existe néanmoins des résistances que l'on contourne par modification hémisynthétique de la molécule.

Indications

Ils sont très peu absorbés par voie orale et sont utilisés par voie intramusculaire ou intraveineuse. Ils pénètrent peu dans le liquide céphalo-rachidien. Les taux tissulaires sont très élevés au niveau rénal et ils diffusent de façon importante dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique. Leur élimination est essentiellement urinaire. Ils sont utilisés en monothérapie dans les infections urinaires graves, et souvent associés à d'autres antibiotiques comme les bêtalactamines ou les fluoroquinolones dans les infections sévères, généralement en milieu hospitalier. On les utilise dans certaines zoonoses5 : peste, tularémie…


Des effets indésirables graves en limitent l'utilisation :

� Ototoxicité par atteinte irréversible au niveau de l'oreille interne. Toute sensation de vertige ou diminution de l'audition doit en imposer l'arrêt. De plus, cette ototoxicité est cumulative, il est donc important d'en limiter l'utilisation.

� Néphrotoxicité Proportionnelle à la dose et à la durée du traitement, l'âge et une insuffisance rénale en augmentent le risque, ainsi qu'une association avec des médicaments eux-mêmes néphrotoxiques (AINS, lithium, produits de contraste iodés). La fonction rénale doit être surveillée, surtout chez le sujet sensible. Les indications des aminosides doivent donc être limitées chez le sujet âgé et chez l'insuffisant rénal. Ils ne doivent jamais être associés entre eux ou avec d'autres médicaments oto ou néphrotoxiques. L'utilisation chez la femme enceinte ou allaitante est une contre-indication relative fonction du facteur bénéfice/risque. Ils font partie des médicaments à marge thérapeutique étroite.

5 Maladies transmises à l'homme par des animaux vertébrés.


5. Macrolides

Structure

Les macrolides, initialement extraits de Streptomyces erythreus (l'érythromycine), sont des molécules lipophiles complexes. Des molécules hémisynthétiques plus récentes ont été élaborées afin d'en améliorer la tolérance digestive. Le terme de macrolide vient de macro : grand et olide : lactone (noyau commun à toutes les molécules).

Mode d'action

Ils agissent par inhibition de la synthèse des protéines au niveau des ribosomes bactériens.

Spectre

Le spectre des différentes molécules est comparable, ils sont principalement actifs sur les Gram +, notamment les strepto, les staphylo et les pneumocoques malgré l'émergence de souches résistantes. Ils ont une excellente diffusion tissulaire, notamment au niveau pulmonaire, mais également au niveau osseux et prostatique. Ils diffusent dans le placenta et dans le lait maternel. Ils sont éliminés en majorité par voie biliaire, ce qui nécessite une surveillance chez le patient insuffisant hépatique.

Indications

Ils sont indiqués en 2e intention (en cas d'allergie aux bêtalactamines) dans de nombreuses pathologies ORL et stomatologiques en tenant compte des résistances fréquentes. Ils sont fréquemment utilisés dans les infections pulmonaires, notamment les légionelloses. Ils sont indiqués dans certaines MST, dans les infections cutanées dont l'acné, par voie locale ou générale, et dans le traitement de la toxoplasmose chez la femme enceinte. On les utilise également pour l'éradication d'Helicobacter pylori dans l'ulcère gastroduodénal associé à un autre antibiotique (généralement l'amoxicilline) et à un antisécrétoire.


Ils sont en général bien tolérés, sauf les molécules les plus anciennes (érythromycine) qui ont une mauvaise tolérance digestive (nausées, vomissements, diarrhées). Ils peuvent également avoir une incidence sur le rythme cardiaque par allongement de l'espace QT. Le risque d'interaction est le principal risque lié aux macrolides : ce sont des inhibiteurs enzymatiques. Ils présentent donc un risque de majoration d'effet de nombreux médicaments par diminution de leur dégradation hépatique : anticoagulants, antiparkinsoniens, digoxine et tous les médicaments à marge thérapeutique étroite. Associés aux dérivés de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergotamine), ils présentent un risque grave de nécrose des extrémités. La spiramycine est le macrolide qui présente le moins de risque d'interaction.

Antibiotiques apparentés

� Lincosamides Ils sont indiqués dans les infections à germes anaérobies, en particulier ostéoarticulaires et dans le traitement de l'acné. Leur association est déconseillée avec les macrolides et les synergistines avec lesquels les risques d'interactions seraient majorés.


� Synergistines C'est principalement la pristinamycine, utilisée dans les infections cutanées et ostéoarticulaires à Staphylocoques, et dans certaines infections génitales et pulmonaires à germes sensibles.


6. Quinolones

Structure

Les quinolones sont des antibiotiques de synthèse à spectre large et à activité puissante. Leur nom vient de la structure quinoléique du noyau. On distingue :

• Les quinolones de 1ère génération • Les quinolones de 2e génération ou fluoroquinolones • Les quinolones de 3e génération à spectre étendu

Mode d'action

Les quinolones pénètrent la cellule bactérienne et inhibent la réplication de l'ADN par action sur l'ADNgyrase, enzyme indispensable à la transcription de l'ADN chromosomial.

Spectre

Pour les quinolones de 1ère génération, le spectre est principalement ciblé sur les Gram (-), principalement les entérobactéries. Le spectre des fluoroquinolones est étendue et leur distribution est plus large, elles sont actives sur le staphylocoque. Les résistances sont dues à des mutations chromosomiques, elles ne peuvent donc pas se transmettre entre espèces, contrairement aux résistances plasmidiques. Ces résistances sont variables selon les espèces bactériennes, l'utilisation des fluoroquinolones doit être prudente avec les espèces à résistance élevée.

Indications

Les quinolones de 1ère génération sont classiquement indiquées dans les infections urinaires basses de l'adulte à germe sensible. Les fluoroquinolones sont indiquées dans les infections urinaires, intestinales, ostéoarticulaires et ORL à germes sensibles. Les quinolones de 3e génération ont une activité accrue sur le strepto et le pneumocoque.


L'absorption orale des quinolones est bonne. Elles sont en général bien tolérées, leurs principaux effets secondaires sont :

� Le risque de photosensiblilisation avec les fluoroquinolones par production accrue de prostaglandines inflammatoires.

� Un risque de toxicité articulaire, là aussi avec les fluoroquinolones, mais surtout de fragilisation tendineuse avec risque de rupture des tendons, principalement le tendon d'Achille. Ce risque persiste même après le traitement et est maximal avec la péfloxacine : les patients doivent donc être surveillés et prévenus, les sujets âgés et insuffisants rénaux sont les plus à risque.

Précautions d'emploi

Les fluoroquinolones sont contre-indiquées chez la femme enceinte ou allaitant en raison de leur capacité à se fixer aux cartilages. Elles sont contre-indiquées chez l'enfant pour la même raison, sauf en cas d'absence d'alternative dans le traitement de l'infection.


7. Antituberculeux

Rappels sur la tuberculose

� Agent pathogène La tuberculose est causée par un bacille de la famille des mycobactéries isolé par Robert KOCH en 1882 : Mycobacterium tuberculosis. La transmission du germe est strictement humaine, elle se fait par voie respiratoire par inhalation de gouttelettes émises par le malade. Il existe des localisations extrapulmonaires de la tuberculose : méningée, ostéoarticulaire et génito-urinaire.

� Physiopathologie de la tuberculose Le 1er contact avec l'agent pathogène est la primo-infection qui passe généralement inaperçue et évolue spontanément vers la guérison. Chez le patient immunodéprimé (VIH) ou fragilisé (sujet âgé, dénutri, alcoolique), la maladie se traduit par une atteinte du parenchyme pulmonaire.

� Evolution de la tuberculose La tuberculose est une maladie qui existe depuis la plus haute antiquité. L'amélioration de l'hygiène de vie et les progrès de la prévention en ont limité la diffusion. Mais la découverte des antibiotiques, et surtout des antibiotiques antituberculeux après la 2e guerre mondiale ont marqué un progrès décisif dans la lute contre la tuberculose. Depuis l'épidémie de VIH, l'incidence de la maladie a progressé du fait de l'immunodépression des patients et de l'accès aux soins limité pour certaines populations.

Anti tuberculeux

� Différents médicaments − Isoniazides ou INH − Pyrazinamides − Ethambutol − Rifampicine − Rifabutine

Ces médicaments ont une bonne absorption orale, une bonne diffusion tissulaire et subissent un métabolisme hépatique. Rifampicine et rifabutine sont des inducteurs enzymatiques.

� Effets indésirables

Antibiotique Effets secondaires Contre-indications

Isoniazide Neuropathies périphériques Hépatotoxicité

Insuffisance hépatique sévère

Pyrazinamide Arthralgies Hépatotoxicité

Grossesse/Allaitement

Ethambutol Névrites optiques Névrite optique préexistante

Rifampicine Troubles digestifs Coloration en orange des sécrétions (urines et larmes)

Allergie Porphyrie

Rifabutine

Myalgies/Arthralgies Hépatotoxicité Modifications du goût Coloration en orange des sécrétions (urines et larmes)

Insuffisance rénale


Principes de traitement

Un traitement antituberculeux doit associer plusieurs molécules : généralement 3 ou 4 molécules les 2 premiers mois, puis 2 molécules les 4 mois suivant, lorsque la population bactérienne a suffisamment régressé. Le but de ces associations d'antibiotiques est de limiter au maximum le risque de résistance. La rifampicine est la molécule de base. Il existe sur le marché des spécialités associant 2 ou 3 antibiotiques antituberculeux afin de faciliter l'observance. La dose journalière est administrée en totalité le matin avant le petit déjeuner. Le traitement est instauré dès la preuve bactériologique de l'infection. Ce traitement est lourd, associe plusieurs médicaments, la bonne observance du traitement est primordiale.


8. Imidazolés

Structure

Noyau imidazolé, appelés aussi nitro-imidazolés.

Mode d'action

Action par destruction de l'ADN bactérien.

Spectre

Pour être active, la molécule doit être métabolisée à l'intérieur de la cellule, cette activation ne peut avoir lieu que chez les bactéries anaérobies, ce qui explique le spectre étroit et "spécialisé" des imidazolés. Le métabolite est toxique pour l'ADN bactérien. Ils ont une bonne absorption orale et une très bonne diffusion tissulaire.

Indications

Du fait de son action exclusive sur les bactéries anaérobies, on élargit généralement son spectre en l'associant à un antibiotique actif sur les germes aérobies. On l'utilise en traitement curatif d'infections abdominales, gynécologiques, de foyers dentaires et pulmonaires. C'est le traitement de 1ère intention de la colite pseudo-membraneuse6. On l'utilise en antibioprophylaxie en chirurgie digestive. On les utilise également dans certaines infections parasitaires intestinales, vaginales et uro-génitales dues à des protozoaires anaérobies pathogènes : amibiases, lambliases, trichomonases,


Le métronidazole a de fréquents effets digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, et il peut provoquer un goût métallique. Il colore les urines en brun. Il provoque fréquemment vertiges et céphalées. La consommation d'alcool est contre-indiquée car elle peut provoquer un effet antabuse. Le métronidazole est un inhibiteur enzymatique, il peut donc majorer l'action de médicaments qui lui sont associés (anticoagulants et curarisants notamment). Des effets secondaires plus rares mais graves ont été signalés :

− Neuropathies périphériques régressives à l'arrêt du traitement − Leucopénies

6 Les colites pseudo-membraneuses se manifestent par des diarrhées, souvent d'origine médicamenteuse, pouvant être très graves, dues à Clostridium difficile (bactérie anaérobie sporulée) dont certaines souches secrètent des toxines.


9. Sulfamides

Différents sulfamides

Les principaux sulfamides sont les :

� Sulfamides actifs par voie générale et à action systémique : − Seuls :

o Sulfaméthizole o Sulfafurazole o Sulfadoxine o Dapsone

− Associés : o Sulfadoxine + pyriméthamine o Sulfaméthoxazole + triméthoprime (cotrimoxazole)

� Sulfamides actifs par voie générale et à action locale : − Sulfasalazine

� Sulfamides à usage local − Sulfadiazine

Structure

Les propriétés bactériostatiques des sulfamides ont été découvertes dans le cadre d'études sur les colorants.

Les sulfamides sont des molécules de synthèse qui dérivent de l'acide para-aminobenzène-sulfonique.

On les rencontre dans 2 autres classes pharmacologiques : les antidiabétiques oraux et les diurétiques, ces 2 classes n'ayant pas, elles, de propriétés antibiotiques.

Mode d'action

Ils agissent à différentes étapes de la synthèse de l'acide folique, cofacteur de la synthèse des bases puriques et pyrimidiques constitutives de l'ADN bactérien.

Ils n'ont pas d'action sur la cellule humaine, l'acide folique étant directement apporté par l'alimentation chez les eucaryotes, ceux-ci n'ont pas à le synthétiser.

Ils sont donc bactériostatiques par inhibition de synthèse de l'ADN bactérien.

Spectre

A l'origine, leur spectre était très étendu, mais de nombreuses résistances sont apparues, diminuant leurs indications.

Actuellement, on les combine à d'autres molécules bactériostatiques, principalement la triméthoprime et la pyriméthamine, afin d'éviter les phénomènes de résistance.

Ils sont notamment actifs sur strepto, staphylo et pneumocoques.

Indications

Leurs indications sont variées :

� par voie générale et action systémique : • aux infections urinaires basses non compliquées à germe banal • aux otites moyennes de l'enfant • associé au triméthoprime dans des pneumonies et toxoplasmoses chez le patient

immunodéprimé • associé à la pyriméthamine dans le traitement de certains accès palustres • dans le traitement de la lèpre pour la dapsone, bien que le bacille de la lèpre lui

devienne de plus en plus résistant

� par voie générale et action locale :


La sulfasalazine est hydrolysée dans l'intestin en acide 5 aminosalicylique, anti-inflammatoire efficace dans le traitement de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn.

� en usage local dans le traitement des brûlures et des plaies infectées.

Effets secondaires

Les sulfamides présentent des risques d'effets indésirables : � Hypersensibilité : rash cutané, photosensibilisation, voire oedème de Quincke � Troubles hématologiques : agranulocytose ou thrombopénie, voire anémie en cas de déficit

en G6PD � Altérations rénales par cristallurie, limitée par alcalinisation des urines � Interactions avec certains médicaments : anticoagulants, ciclosporine, méthotrexate...

Contre-indications

Les sulfamides sont contre-indiqués en cas d' : � Hypersensibilité aux sulfamides (allergie croisée avec les sulfamides hypoglycémiants) � Insuffisances hépatiques et rénales sévères � Hémopathies évolutives

Leur utilisation doit être prudente et justifiée chez la femme enceinte (toxoplasmose par exemple) et chez le nourrisson.


10. Autre antibiotiques

Polymyxines

Les polymyxines sont des antibiotiques à structure peptidiques cycliques. Ils agissent au niveau de la membrane bactérienne. Ils ne sont actifs que sur les bactéries Gram (-), notamment les entérobactéries. Par voie orale, ils ne sont pas résorbés ; ils sont donc utilisés comme antiseptiques intestinaux dans les infections bactériennes. Par voie injectable, ils sont utilisés dans les infections urogénitales en l'absence d'alternative. Par voie locale, ils sont utilisés en solutions auriculaires, en collyres et sous forme d'ovules antiseptiques. Leurs effets indésirables sont des risques de toxicité rénale et d'accidents neurologiques.

Acide fusidique

L'acide fusidique provient d'un champignon, il a une structure chimique proche des stéroïdes. Il agit en inhibant la synthèse protéique bactérienne. Son spectre est étroit, il est principalement actif sur le staphylocoque. Son utilisation par voie orale ou par voie injectable est liée à son activité sur le staphylocoque dans ses localisations cutanées, osseuses et articulaires, généralement associé à un autre antibiotique afin de limiter les phénomènes de résistance. Ses effets indésirables sont principalement des troubles digestifs (nausées, gastralgies), hématologiques (leucopénies, thrombopénies) et, principalement par voie IV, des risques de veinites et d'ictère et d'hépatite cholestatique.

Fosfomycine

La fosfomycine est un antibiotique dont la structure chimique n'est apparentée à aucune autre famille antibiotique. Elle agit par inhibition de la biosynthèse du peptidoglycane, composant indispensable de la paroi bactérienne. Son spectre est large, mais il existe des résistances. Elle est utilisée en association avec un autre antibiotique, uniquement dans les infections sévères à staphylocoques, principalement dans leurs localisations méningées, ostéoarticulaires ou pulmonaires. On l'utilise aussi de façon plus courante en traitement monodose dans la cystite aiguë non compliquée de la femme. Ses effets indésirables sont principalement des troubles électrolytiques par apport sodé important (risque d'hypokaliémie), ainsi que des risques d'allergies cutanées.

Nitrofuranes

Le seul représentant de cette famille est la nitrofurantoïne. Elle agit par inactivation de l'ADN bacérien. Elle est utilisée dans la cystite aiguë non compliquée de la femme, due à des germes sensibles. Ses effets indésirables sont :

− troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées) − coloration brune des urines − risques d'allergie

Elle peut plus rarement provoquer des neuropathies périphériques et des troubles hématologiques (leucopénies, thrombopénies).

Mupirocine

La mupirocine est un antibiotique utilisé uniquement en pommade nasale pour son action locale sur le staphylocoque doré. Elle agit par inhibition de la synthèse des protéines bactériennes. Elle est indiquée dans l'éradication du portage nasal du staphylocoque doré chez les patients sujets à des staphylococcies récidivantes et chez les patients hémodialysés pour prévenir le risque d'infection à ce même germe.


Annexes

Cycle de croissance bactérienne

On établit des courbes de croissance en fonction du temps, dans lesquelles on distingue différentes phases :

1. Phase de latence : les bactéries s'adaptent au milieu 2. Phase de croissance exponentielle : toutes les bactéries sont vivantes et se multiplient,

d'autant plus vite que les conditions sont adaptées à l'espèce 3. Phase stationnaire : correspond au maxi de rendement de la croissance 4. Phase de décroissance : le catabolisme produit des toxines modifiant les paramètres du

milieu, d'où diminution de la croissance.

Coloration de Gram

Coloration de Gram (bactériologiste danois, 1884) : − Coloration par le violet de gentiane − Solution diluée d'iode (colorant de Gram) -> couleur bleu/noir − Lavage à l'alcool

o Gram – se décolore -> lipides de la paroi laissent passer l'alcool qui dissout les colorants du cytoplasme

o Gram + restent colorés -> paroi plus riche en peptido-glycanes non solvant organique, l'alcool ne pénètre pas.

On colore ensuite la bactérie à la fuscine afin de pouvoir visualiser en rose les Gram -.

Impact écologique de l'antibiothérapie

L'antibiothérapie peut inhiber des bactéries faisant partie intégrante de la flore commensale normale et donc utile.

-> Diarrhées des antibiotiques : la flore intestinale exerce un effet de barrière qui s'oppose à l'implantation de bactéries non commensales, surtout avec ampicilline, amoxicilline + acide clavulanique, céphalosporines, clindamycine.

-> Emergence de résistances => nécessité de concentrations suffisantes > CMI

-> Phénomène de translocation bactérienne : du fait de la diminution de la flore intestinale, colonisation peut toucher d'autres sites que le tube digestif si facteurs favorisants

Antibio-supplémentation chez l'animal : utilisation non clinique permet une croissance plus rapide des animaux, mais favorise les résistances.

Monothérapie ou association

Une monothérapie suffit en général à traiter la plupart des infections courantes. Une association peut :

− Eviter l'émergence de résistances − Augmenter la bactéricidie − Elargir le spectre (infections sévères ou non documentées)

Mais elle augmente le déséquilibre de la flore commensale : les associations doivent être limitées.

Antibiotiques en usage local

Suppression en 2003 et 2005 des antibiotiques par voie nasale et oropharyngée.


La plupart des AMM ont été retirées dans cette indication en raison d'une balance bénéfices/risques défavorable : risques de réactions cutanées ou allergiques, sélection de germes résistants. Depuis 2009, les antibiotiques locaux commercialisés en dermatologie sont inscrits sur la liste I, certaines indications ont été supprimées. Les règles d'hygiène sont généralement suffisantes, y compris dans l'impétigo (prévention de la dissémination). En cas de besoin, l'antibiothérapie par voie générale est préférable. La prise en charge des plaies cutanées repose sur des soins d'hygiène, et non sur une antibiothérapie locale.

Staphylocoques résistants

L'une des plus fréquentes infections hospitalière à germe résistant (on parle souvent de BMR : bactéries multi-résistantes) est due au SARM : Staphylocoque aureus résistant à la méticilline (en pratique, sur l'antibiogramme, à l'oxacilline). C'est une bactérie fréquente, du moins en France, que l'on peut considérer comme "traceur" de la propagation de la résistance bactérienne aux antibiotiques. Elle n'est pas exclusivement hospitalière, et on rencontre de plus en plus de SARM communautaires ("en ville"). Le traitement alternatif est généralement le recours au glycopeptides (Vancomycine*), la grande menace est une résistance du SARM aux glycopeptides, d'où le danger des épidémies d'Enterobacter résistant aux glycopeptides.

Diarrhée associée aux antibiotiques

Dans 5 à 30% des cas selon les sujets et selon les antibiotiques, l'antibiotique provoque un déséquilibre de la flore intestinale (essentiellement des bactéries anaérobies strictes) en détruisant non seulement les bactéries pathogènes, mais aussi les bactéries saprophytes constitutives de la flore endogène. Cette agression se manifeste par la diarrhée. La diarrhée est généralement une diarrhée "simple" mais pouvant entraîner une déshydratation et une dénutrition chez l'enfant et chez la personne âgée, et une mauvaise observance du traitement ne permettant pas de traiter l'infection et favorisant les résistances. La diarrhée peut aussi aboutir à une colite pseudo-membraneuse : diarrhée très grave, due à Clostridium difficile (bactérie anaérobie sporulée) dont certaines souches secrètent des toxines. Les toxines produites se fixent aux entérocytes, entraînant une hypersécrétion d'eau, de sels minéraux et une fuite de potassium -> diarrhée inflammatoire. Survient 4 à 9 jours après le début du traitement antibiotique -> selles liquides, verdâtres, fièvre modérée et douleurs abdominales possibles. Rencontrées le plus souvent avec céphalosporines, pénicilline (ampicilline, amoxicilline), clindamycine. La colite pseudo membraneuse se traite par vancomycine et métronidazole. Une levure, Saccharomyces boulardii, de nature fongique résistant donc aux antibiotiques et aux sucs digestifs, secrète une protéase détruisant les toxines de C. difficile, d'où l'intérêt d'Ultralevure (1 gélule à 200 mg/jour) dans certains traitements antibiotiques et chez des patients à risque.

Effet antabuse

Apparaît en quelques minutes en cas d'ingestion concomitante d'alcool -> − Sensation de chaleur de la face, rouge écarlate − Céphalées pulsatiles − Sueurs − Vomissement − Confusion mentale


− Hypotension orthostatique Syndrome dû à l'accumulation d'acétaldéhyde, métabolite de l'alcool : le métabolisme en est bloqué par le médicament. Peut être extrêmement sévère si ingestion d'alcool importante.

Immunodéprimé

L'essentiel de la pathologie infectieuse bactérienne de l'immunodéprimé est représentée par les infections nosocomiales et iatrogènes dont le développement traduit une rupture de l'écosystème hôte-flore. Différentes immunodépression :

− Neutropénie par leucémie, chimiothérapie − Déficit de l'immunité humorale : myélome, radiothérapie − Déficit de l'immunité cellulaire : SIDA, greffes, chimiothérapie, maladie de Hodgkin

Prévention par facteurs de croissance hématopoïétique, prévention de l'infection, décontamination digestive sélective (par antibiothérapie per os non résorbable), isolement protecteur.

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Les ANTIBIOTIQUES - Institut de formation en soins ... · prévenir le risque d'infection dans un foyer peu accessible aux antiseptiques, le praticien peut ... Les troubles gastro-intestinaux