Les antiparkinsoniens dopaminergiques

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pharmacothérapeutique pratiquepharmacothérapeutique pratique

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Actualités pharmaceutiques • n° 472 • Mars 2008

Série neuropsychiatrie

NeuroleptiquesSels de lithiumLes antiparkinsoniens dopaminergiquesLes antiparkinsoniens anticholinergiquesMédicaments de l’Alzheimer

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•

•

Le traitement médical de la maladie

de Parkinson a pour objectifs

de corriger les symptômes,

en particulier moteurs, d’atténuer

leurs conséquences sur la vie

du patient, et d’augmenter l’espérance

de vie. Il n’existe actuellement aucun

traitement curatif de la maladie.

Les traitements dopaminergiques ont,

depuis 30 ans, révolutionné la prise en

charge. La L-dopa reste le traitement

de référence même si les agonistes

dopaminergiques jouent un rôle

thérapeutique croissant.

D’autres médicaments tentent

de corriger le déficit dopaminergique

en modulant l’activité d’autres

systèmes de neurotransmission

(glutamatergique, cholinergique...).

Mode d’action - Propriétés pharmacologiquesStratégies dopaminomimétiques• Augmentation de la biosynthèse : L-dopa + carbi-dopa, L-dopa + bensérazide.• Augmentation de la libération : amantadine.• Inhibition du catabolisme : par IMAO (sélégiline), par COMT (entacapone).• Agonistes directs des récepteurs dopaminergiques : ergotés, non ergotés. (Figure 1.)

La L-dopaLa L-dopa (lévo-dihydroxyphénylalanine) est l’acide aminé précurseur physiologique immédiat de la dopamine, qui résulte de l’action de la tyrosine-hydroxylase sur la L-tyrosine. La L-dopa est, à la différence de la dopamine, capable de traverser la barrière hémato-encéphalique. Seul le stéréoisomère lévogyre est actif. Absorbée essen-

tiellement au niveau du jéjunum, la L-dopa se distribue largement à tous les tissus, dont le cerveau où elle y est décarboxylée en dopamine et stockée à l’intérieur des neurones. La décarboxylation périphérique interdi-sant le passage encéphalique et étant la source d’effets indésirables, l’association de la L-dopa à des inhibiteurs de la décarboxylase a été généralisée dans les années 1970. Aux doses utilisées, ces molécules (bensérazide ou carbidopa) ne pénètrent pas dans le cerveau et, en conséquence, inhibent la dopa-décarboxylase périphé-rique, mais pas la dopa-décarboxylase cérébrale.Cependant, même en présence d’un inhibiteur de la dopa-décarboxylase, la demi-vie plasmatique de la L-dopa ne dépasse pas 1,5 à 3 heures. Ce sont les neu-rones dopaminergiques survivants qui assurent l’amor-tissement de cette cinétique, grâce à leur capacité de stockage et de sécrétion endogène de dopamine. Les formes LP de la L-dopa prolongent la demi-vie plasma-tique en ralentissant l’absorption digestive, mais possè-dent une faible biodisponibilité (2/3 à 3/4 de celle de la forme standard de L-dopa). Elles sont particulièrement utiles administrées le soir afin d’améliorer la qualité du sommeil. Mais, le plus souvent, au bout de quelques années d’évolution, il devient nécessaire de recourir à un fractionnement des doses de L-dopa.

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Figure 1 : Stratégies thérapeutiques dans la maladie de Parkinson.•

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Le mécanisme d’action et les propriétés pharmacologiques de la L-dopa sont en fait ceux de la dopamine qui, à faibles doses, agit essentiellement via les récepteurs dopaminergi-ques D1 et D2 pré- et postsynaptiques, ce qui entraîne une vasodilatation rénale, mésentérique et coronaire, et une augmentation de la diurèse et de la natriurèse.À doses moyennes, elle stimule les récepteurs ß1 et ß2, avec un effet inotrope positif et une vasodilatation.À fortes doses, elle peut stimuler les récepteurs α-adré-nergiques responsables d’une vasoconstriction.

Effets centraux• Au niveau du striatum, la dopamine formée compense le déficit de la maladie de Parkinson (rigidité, akinésie, tremblement).• Propriétés hallucinogènes et confusionnelles, insom-nie (par stimulation des récepteurs cortico-limbiques D3 et D4).• Hyperthermie.• Baisse du taux de prolactine (récepteurs hypothalamo-hypophysaires).

Effets périphériques• Propriétés émétisantes (récepteurs du centre du vomissement de l’area postrema hors de la barrière hémato-encéphalique).• Coloration brun-noir des urines.• Propriétés cardiovasculaires : hypotension à faible dose ; hypertension (effet alpha) et/ou troubles du rythme à forte dose (effet bêta) par transformation de la dopamine périphé-rique en noradrénaline par la dopamine B hydroxylase.

Les agonistes dopaminergiquesLes agonistes dopaminergiques directs à effets cen-traux stimulent tous les récepteurs D2, initialement considérés comme étant seuls impliqués dans les effets moteurs de la dopamine. Ils sont généralement fortement liposolubles et possèdent donc une durée d’action prolongée, mais sont liés aux protéines plas-matiques. À l’inverse de la L-dopa, leur résorption digestive n’est pas influencée par l’alimentation et leur activité pharmacologique est indépendante du stock de neurones dopaminergiques puisqu’ils agissent directe-ment sur les récepteurs post-synaptiques préservés au cours de la maladie.• Les plus anciens sont dérivés des alcaloïdes de l’er-got de seigle, ou “ergopeptines” (bromocriptine, lisuride, pergolide, cabergoline), et possèdent, outre des proprié-tés agonistes dopaminergiques, des propriétés alpha-adrénergiques ou sérotoninergiques.

• Les agonistes plus récents sont des composés synthétiques plus spécifiques des récepteurs D2, présentant moins d’effets indésirables. Ainsi, piribé-dil, ropinirole, pramipexole et talipexol sont agonistes D1 et D2, mais aussi D3 et D4. L’apomorphine, dérivé hémisynthétique de l’opium utilisé par voie injectable sous-cutanée, stimule intensément les récepteurs D1 et D2. Sa durée d’action est très faible (de l’ordre d’une heure), ce qui le fait réserver aux fluctuations brutales de l’état moteur observées en cas de maladie évoluée (effet on-off).Les agonistes dopaminergiques qui traversent la bar-rière hémato-encéphalique ont des effets centraux de types neurologique et endocrinien. Ils sont utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson et de l’hyperprolactinémie, mais semblent cependant moins efficaces que la L-dopa en monothérapie, ce que leur faible homologie de structure avec la dopamine peut expliquer.

Indications• Maladie de Parkinson, notamment dans les formes aki-néto-hypertoniques, et chez les sujets âgés.• Syndromes parkinsoniens, à l’exception de ceux liés à un traitement neuroleptique.• Pathologie endocrinienne :– stérilité d’origine hypothalamo-hypophysaire ;– inhibition de la lactation après accouchement ;– gynécomastie, avec ou sans galactorrhée.

Contre-indications• Psychoses graves, confusions mentales, démences.• Infarctus du myocarde récent.• Mélanome malin.• Hypersensibilité aux dérivés de l’ergot de seigle.

Précautions d’emploi• Antécédents de troubles psychiques.• Affections cardiaques (troubles du rythme, insuffisance cardiaque).• Ulcères gastroduodénaux, récents ou en poussée.• Glaucome à angle fermé.

Grossesse et allaitement• L’utilisation de L-dopa, comme celle des agonis-tes dopaminergiques, est déconseillée pendant la grossesse.• La L-dopa et les agonistes dopaminergiques inhibent la sécrétion de prolactine et peuvent, dès lors, inhiber la lactation.

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Effets indésirablesEffets indésirables communs• Effets précoces et transitoires : nausées, constipation, hypotension orthostatique, troubles du rythme, crises hypertensives, confusion mentale, notamment chez les patients âgés (dépendants de la dose). Avec la L-dopa, ces effets sont diminués en présence d’inhibiteur de dopa-décarboxylase.

• Effets tardifs : centraux, le plus souvent entraînant des mouvements involontaires anormaux (dyskinésies), fré-quemment situés au niveau de la sphère bucco-linguale, et plus rarement hallucinations, insomnie, cauchemars, troubles du comportement, délires, démences. En cas de tableaux délirants, il est possible d’avoir recours à l’uti-lisation de neuroleptiques aggravant alors le syndrome extrapyramidal ; les neuroleptiques atypiques (olanzapine, clozapine), du fait d’effets extrapyramidaux induits moin-dres, sont à préférer. Une somnolence et un endormisse-ment soudain sont également des effets indésirables.

En cours d’évolution de la maladieAu cours de l’évolution de la maladie, on constate une diminution de l’efficacité thérapeutique de la L-dopa (phénomène d’échappement), ou une disparition puis un retour rapide de l’efficacité appelée effet on-off. Ces ef-fets apparaissent lors de traitement à moyen terme et constituent l’une des difficultés majeures de la prise en charge à long terme, car 80 % des patients traités depuis 10 ans en souffrent.

Lors de l’utilisation de dérivés de l’ergot de seigleLors de l’emploi prolongé des dérivés de l’ergot de seigle, un syndrome de Raynaud ou des réactions inflammatoi-res de types fibrose pleuropulmonaire ou rétropéritonéale sont parfois observés. Des valvulopathies ont été décri-tes avec le pergolide.

Interactions médicamenteuses• Les inhibiteurs des monoamines oxydases (IMAO) non sélectifs sont contre-indiqués, en raison du ris-que d’interaction cardiovasculaire avec hypertension paroxystique grave. Les inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) et les inhibiteurs de la MAO-B augmentent l’effet de la L-dopa, nécessitant une réduc-tion de sa dose.

Pour améliorer la tolérance digestive, l’administration des

dopaminomimétiques doit toujours se faire au milieu des repas.

À noterÀ noter

Pour améliorer la tolérance digestive, l’administration des

dopaminomimétiques doit toujours se faire au milieu des repas.

À noterÀ noter

Dans la maladie de Parkinson, en l’absence de signes cliniques

moteurs, il est préférable de s’abstenir de toute intervention

thérapeutique.

• La dopathérapieLa dopathérapie est indiquée dans le traitement de la maladie

de Parkinson et, malgré ses effets secondaires, elle reste le traite-

ment le plus efficace.

Elle est préférée chez les patients les plus âgés en première

intention, en raison d’une tolérance somatique satisfaisante

en général.

La L-dopa est principalement active contre l’akinésie et l’hyperto-

nie. Son efficacité sur le tremblement est réelle, mais elle survient

après un temps de traitement plus long.

La L-dopa est le précurseur immédiat de la dopamine, traversant

la barrière hématoméningée. Afin que la dose efficace soit atteinte

plus rapidement et surtout que la tolérance du début de traitement

soit accrue, elle est systématiquement associée à un inhibiteur de

la dopa-décarboxylase périphérique (bensérazide ou carbidopa).

L’instauration du traitement par L-dopa doit être progressif pour

atteindre les doses efficaces les plus faibles (300 à 1 500 mg/j).

Un phénomène d’échappement apparaît fréquemment après plusieurs

années de traitement, de même qu’un effet on-off où se succèdent

des moments d’efficacité avec de brutales périodes de troubles.

• Les agonistes dopaminergiquesLes agonistes dopaminergiques sont préférés chez un patient

jeune, supportant plus aisément leurs effets latéraux, afin de

retarder aussi longtemps que possible le recours à la straté-

gie substitutive (dopathérapie). Ils sont prescrits à posologie

progressive sur trois mois ; leur efficacité est moindre et lente à

s’instaurer.

Les dérivés non ergotés sont privilégiés car ils n’exposent ni au

risque de fibrose ni à celui de réactions psychotiques.

Les artifices galéniques et la prescription de combinaisons de princi-

pes actifs permettent de mieux stabiliser les taux sériques centraux

de dopamine dès la survenue des premiers signes d’échappement.

La prescription d’agonistes dopaminergiques ou de combinaisons

d’inhibiteurs enzymatiques (IMAO-B ou ICOMT) permet de diminuer

les apports en L-dopa en cas de survenue de dyskinésies.

L’injection d’apomorphine SC permet d’interrompre rapidement

une période off chez les patients très fluctuants.

Retenir l’essentiel pour la pratiqueRetenir l’essentiel pour la pratique

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• Les neuroleptiques et les antiémétiques antagonis-tes de la dopamine bloquent l’effet de la L-dopa (qui est inefficace sur le syndrome extrapyramidal provoqué par les neuroleptiques).• La vitamine B6 (pyridoxine) étant un cofacteur de la dopa-décaboxylase, elle diminue les effets de la L-dopa seule. L’interaction n’est pas retrouvée en cas d’associa-tion avec les inhibiteurs de dopa-décarboxylase.• En cas d’association avec des médicaments sus-ceptibles d’entraîner une hypotension orthostatique (antihypertenseurs, imipraminiques...), il existe un ris-que de potentialisation.• L’association avec des médicaments potentiellement confusionnants doit être réalisée avec prudence.• Le fer diminue la résorption de la L-dopa.• Les dérivés ergotés sont contre-indiqués avec d’autres alcaloïdes vasoconstricteurs de l’ergot de seigle, les vasoconstricteurs alpha-agonistes et les macrolides.

AssociationsAfin d’optimiser la dopathérapie pour tendre vers une stimulation dopaminergique régulière, il est possible d’adjoindre d’autres traitements à la L-dopa :– agonistes dopaminergiques (bromocriptine, lisuride, ropinirole, piribédil), l’association de L-dopa à un ago-

niste administré à doses efficaces permet de raccourcir la durée des phases off ;– apomorphine sous-cutanée (stylo injecteur ou pompe), qui permet d’interrompre rapidement une période off chez les patients très fluctuants ;– entacapone, qui a l’intérêt d’augmenter significative-ment la durée des épisodes on et peut souvent permettre de réduire les doses de L-dopa ;– amantadine, parfois efficace dans les dyskinésies de milieu de dose.

Modalités de prescriptionPosologieLa posologie initiale de L-dopa est de 100 à 250 mg par jour, à augmenter chaque semaine selon les besoins, jusqu’à une dose quotidienne d’environ 500 mg en 2 ou 3 prises.

Choix thérapeutiqueL’âge de début de la maladie et le degré de la gêne fonc-tionnelle sont les deux facteurs qui guident les choix thérapeutiques.• En l’absence de retentissement moteur, les traite-ments médicamenteux ne sont pas indispensables. Les raisons de l’abstention thérapeutique doivent être expli-quées au patient.

Principaux dopaminomimétiquesClasses DCI Spécialités Présentation Posologie Demi-vie

Dopa

thérap

ie

L-dopa/carbidopa Modopar® Cp séc. pour susp. buv.

100 mg/25 mg (125 dispersible)

Gél. 50 mg/12,5 mg (62,5),

100 mg/25 mg (125), 200 mg/50 mg (250)

Gél. LP 100 mg/25 mg (125 LP)

Débuter par 50 mg/12,5 mg, 3 à 4 fois par jour, puis

augmenter progressivement pour atteindre la dose

minimale efficace

1,5 h

L-dopa/bensérazide Sinemet® +G Cp LP 100/25 mg, LP 200/50 mg Débuter par 50 mg, puis augmenter progressivement

jusqu’à la posologie optimale

1 à 3 h

Agon

istes

dopa

mine

rgiqu

es

Ergotés Bromocriptine Parlodel®,

Bromo-Kin®

Cp séc. 2,5 mg

Gél. 5 mg et 10 mg

Débuter par 1,25 mg, puis 2,5, et augmenter de 2,5 mg

tous les 2 jours pour atteindre 10 à 40 mg/j en monothé-

rapie ou 10 à 25 mg/j en association à la L-dopa

15 h

Lisuride Dopergine® Cp séc. 0,2 mg et 0,5 mg Débuter par 0,1 mg, puis atteindre progressivement 1 à

2 mg/j respectivement en cas d’association précoce ou

tardive avec la L-dopa

2 à 3 h

Pergolide Célance® Cp séc. 0,05 mg, 0,25 mg et 1 mg Débuter par 0,05 mg, puis atteindre progressivement

1 à 3 mg/j

7 à 16 h

Non

ergotés

Piribédil Trivastal® Cp enr. 20 mg, LP 50 mg

Sol. Inj. 3 mg/mL

Augmenter progressivement de 1 cp tous les 3 jours

pour atteindre 150 à 250 mg/j en monothérapie ou 80 à

140 mg en complément de la dopathérapie

7 h

Ropinirole Réquip® Cp pell. 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg

et 5 mg

Débuter par 0,25 mg 3 fois/jour, puis augmenter

progressivement jusqu’à 3 à 9 mg/j

6 h

Pramipexole Sifrol® Cp 0,7 mg et 0,18 mg Débuter par 0,088 mg 3 fois/jour, puis augmenter

chaque semaine pour atteindre 3,3 mg maximum

8 à 12 h

Apomorphine Apokinon® Amp. pour sol. inj. SC 10 mg/mL

Stylo pour sol. inj. SC 30 mg/3 mL

Voie SC, en perfusion continue : débit initial de 1 mg/h,

adaptable en fonction des résultats cliniques

Ou en administration discontinue : débuter par 20 μg/kg,

puis augmenter par paliers de 1 mg en cas d’inefficacité

jusqu’à obtention d’un effet de déblocage

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• Lorsque la gêne est minime, agonistes dopami-nergiques ou anticholinergiques peuvent être utili-sés en fonction du symptôme prédominant et de l’âge. Ainsi, en cas de forme tremblante prédomi-nante débutante, le piribédil, à posologie lentement progressive, peut suffire. Devant une forme akinéto-hypertonique prédominante, l’amantadine peut per-mettre de reporter transitoirement la mise en route de la dopathérapie.• Lorsqu’il existe un retentissement fonctionnel, l’âge du patient conditionne le traitement :– chez le sujet jeune, il convient de privilégier les agonistes dopaminergiques (comme la bromocrip-tine) d’emblée et seuls, le plus longtemps possible (le recours à la dopathérapie se justifie en cas d’intolé-rance ou de réponse thérapeutique insuffisante, la dose de L-dopa devant rester la plus faible possible). Puis, au bout de deux à trois ans en général, la maladie ayant progressé, une dopathérapie est ajoutée au traitement par la bromocriptine. Ultérieurement, la bromocriptine sera arrêtée (par exemple lorsqu’apparaissent des trou-bles cognitifs) pour laisser place à une dopathérapie exclusive ;– chez le sujet âgé, la L-dopa est la thérapeutique classi-que des formes akinéto-hypertoniques. Si elle est utilisée seule et dès le début, une posologie graduelle et aussi faible que possible sera recherchée : dans la majorité des cas, une dose modérée (300 à 600 mg/j) permet d’obtenir un net bénéfice fonctionnel, tout en retardant vraisemblablement l’apparition d’un déclin cognitif, des dyskinésies et des effets on-off.• Pour répondre à l’apparition du syndrome on-off, il convient :– de fractionner les doses et/ou utiliser des formes à libération prolongée dans le but de diminuer les fluctua-tions cinétiques ;– d’associer la L-dopa avec des agonistes dopaminergi-ques.

• Les dyskinésies de début et fin de dose nécessitent également le fractionnement des doses.• Les dystonies, souvent douloureuses, témoignent d’un surdosage (souvent associées à des dyskinésies de milieu de dose) et peuvent nécessiter une diminution de posologie de L-dopa avec association à un agoniste dopaminergique.

Quelques particularitésLa dopamine, administrée par voie intraveineuse, a des effets seulement périphériques car elle ne pénètre pas dans le cerveau. La stimulation du centre du vomisse-ment au niveau de l’Area postrema s’explique parce que cette zone est accessible à la dopamine sans franchir la barrière hémato-encéphalique. Les effets obtenus dépendent de la dose administrée.La dopamine IV est ainsi utilisée dans le traitement des troubles hémodynamiques de l’état de choc de diverses origines avec vasoconstriction, et dans le traitement du syndrome de bas débit cardiaque. Elle s’administre en perfusion intraveineuse, sous surveillance de la pression artérielle, du rythme cardiaque... �

Sébastien Faure

Maître de conférences des Universités,

Faculté de pharmacie, Angers (49)

[email protected]

Le passage de la L-dopa à la bromocriptine doit toujours

s’effectuer progressivement, avec réduction des doses de L-dopa.

À noterÀ noter

Le passage de la L-dopa à la bromocriptine doit toujours

s’effectuer progressivement, avec réduction des doses de L-dopa.

À noterÀ noter

© B

SIP

/L.L

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n

L-dopa.•

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Les antiparkinsoniens dopaminergiques