Les antirétrovirauxLes antirétroviraux

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VIROLOGIEVIROLOGIE

CHU saint Louis – CHU saint Louis – Paris 10Paris 10

Mars 2008Mars 2008

CHU Saint Louis Paris

5 cibles virales

&

6 classes d’antirétroviraux

INTIsINNTIs

Classesd’antiretroviraux

Inhibiteur de fusion

Inhibiteur de corécepteur

Inhibiteurs de TIINTIINNTI

Inhibiteurs d’intégrase

Inhibiteurs de protéase

- I -

RÉPLICATION VIRALE

Inhibiteurs nucléosidiques

Inhibiteurs non-nucléosidiques

INTIsINNTIs

Classesd’antiretroviraux

Inhibiteurs de la transcriptase inverse

• Nucléosidiques et nucléotidique (NRTI)– Zidovudine, AZT (Retrovir®, 1987)– Didanosine, ddI (Videx®, 1991)– Zalcitabine, ddC (Hivid®, 1992)– Stavudine, d4T (Zerit®, 1994)– Lamivudine, 3TC (Epivir®, 1995)– AZT+3TC, CBV (Combivir®, 1997)– Abacavir, ABC (Ziagen®, 1998)– AZT+3TC+ABC (Trizivir®, 2000)– Tenofovir, TDF (Viread®, 2001)– Emtricitabine, FTC (Emtriva®, 2004)– ABC + 3TC (Kivexa®, 2005)– TDF + FTC (Truvada®, 2006)

• Non-Nucléosidiques (NNRTI)– Nevirapine, NVP (Viramune®, 1996)– Delavirdine, DLV (Rescriptor®, 1997)– Efavirenz, EFV (Sustiva®, 1998)– Etravirine (TMC 125, ETV, 2008)

Structure et mode d’action des INTIs

• Les INTIs sont des pro-médicaments, à la différence des INNTIs et IPs• Les INTIs agissent après avoir été transformés dans la cellule en

composés triphosphorylés par des kinases cellulaires• Les INTIs ressemblent aux dNTPs naturels

– Compétition pour liaison avec la RT et incorporation dans l’ADN viral

– Absence de groupement 3′-hydroxyl nécessaire à la polymérisation• Terminaison de l’élongation du brin d’ADN viral

ddCddIAZT dTTP dATP dCTP

Mécanismes d’inhibition de la synthèse de l’ADN viral : compétition et terminaison

Schéma de l’addition d’un nucléotide sur un brin d’ADN en cours de synthèse

OH

Mécanisme d’action des INTIs

• Incorporation d’un ddNTP monophosphate dans la chaîne d’ADN en cours de formation

• Absence de groupement 3’OH empêche l’addition du dNTP suivant

P PP P

PPP

Acid

OH

A T

AUAC

Site actifRT

P

PBase

Zidovudine(mime dTTP)

Incorporation INTI Terminaison de l’élongation du DNA

DNA

P PP P

PPA T

AUAC

POHAZT

P

P

P

HAZT

HAZT

RNA

Efficacité d’un nucléoside

• Dépendra – de son aptitude à être facilement phosphorylé dans la

cellule• Étape limitante de la 1° phosphorylation

Ténofovir (PMPA) analogue de nucléotide (adénosine)

– De l’affinité du nucléoside triphosphorylé vis à vis de la transcriptase inverse (affinité 100 fois plus grande pour la TI) qui devra être plus grande que pour les polymérases cellulaires

Risque de toxicité si incorporation par des

polymérases cellulaires (toxicité mitochondriale)

Inhibiteurs non-nucléosidiques : blocage non-compétitif du site actif de l’enzyme

Résistance croisée quasi constante entre EFV et NVP

100% 98%

0%10%20%30%40%50%60%

70%80%90%

100%

C. DELAUGERRE et al, Journal of Medical Virology, 2001; 65: 445-448

EFV NVP

Rés

ista

nce

cro

isée

(%)

Etravirine : INNTI de seconde génération

• 13 mutations issues de DUET

V90I A98GL100I K101E/P V106I V179D/FY181C/I/V G190A/S

• Présence de ≥ 3 ETR mutations associée à une RV similaire au bras placebo + OBR

– 14 % des patients : >= 3 ETR RAMs à J0

• Algorithme ANRS 2007

– Résistance >= 4 – Résistance possible: 3

0 1 2 3P

ati

en

ts W

ith

HIV

-1

RN

A <

50 c

op

ies/m

L (

%)

0

102030405060708090

100

4 5

No. of BL ETR Mutations

Patients (%) 40 30 16 8 5 1

Katlama C, et al. IAS 2007. Abstract WESS204.2.

14 %

III Inhibiteurs de protéase

IPs

Classesd’antiretroviraux

Inhibition action de la protease

Inhibiteurs de protéase

– Saquinavir-HGC, SQV-HGC (Invirase®, 1995)

– Ritonavir, RTV (Norvir®, 1996)– Indinavir, IDV (Crixivan®, 1996)– Nelfinavir, NFV (Viracept®, 1997)– Saquinavir-SGC, SQV-SGC

(Fortovase®, 1997) – Amprenavir, APV (Agenerase®, 1999)– Lopinavir/r, LPV/r (Kaletra®, 2000)– Atazanavir, ATV (Reyataz®, 2004)– Fosamprénavir, fosAPV (Telzir®,

2004)– Tipranavir, TPV (Haptivus®, 2005)– Darunavir, DRV (Prezista®, 2007)

4-7

site actif

volet

Les inhibiteurs miment le substrat naturel de l ’enzymeLiaison compétitive sur le site actif de l’enzyme

(5) De Meyer S, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49: 2314-21.(6) De Meyer S, et al. 15th IHDRW, Sitgès 2006, Poster 19

Temps (jours)

Au

gm

enta

tio

n d

e l a

c o

nce

nt r

a tio

n d

e l’ I

P

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

0 100 300 500 700 900 1100

DRV (R41T, K70E)

RTV (G16E, M46I, V82F, I84V)SQV (G48V, A71V, G73S, I84V, L90M)NFV (L10F, D30N, R41K, K45I, M46I, V77I,

I84V, N88D)

APV (L10F, V32I, L33F, M46I, I47V, I50V)LPV (L10F, L23I, M46I, I50V, I54V, L63P, V82A)TPV (L33V, M46L, V82T)ATV (L10F, V32I, M46I, I62V, A71V, I84V, N88S)

Le Darunavir (TMC114, Prezista)

Efficacité antivirale+++, peu de résistance

- -

ATTACHEMENT

Inhibiteur de fusion

Anti-CCR5

Inhibiteurs d’entrée

Ac Monoclonaux antiCD4

Inhibiteurs CoR Inhibiteur de fusion

T20-Fuzeon (2003) Composé peptidique de 36 acides aminés qui inhibe le processus de fusion en bloquant l’interaction de la gp 41 avec la membrane des cellules cibles

AA36-43

Co-récepteurs et VIH

CXCR4 CCR5CD4

Lignées T Lymphocytes primaires Monocyte/macrophages

R5(NSI)

X4(SI)

Maraviroc (Celsentri, 2008) Vicriviroc

Maraviroc : mode d’action• Le maraviroc est un inhibiteur allostérique du récepteur CCR5• Puissante activité antivirale in vitro et in vivo sur les virus CCR5 tropiques,

y compris ceux multi-résistants aux autres classes d’ARV, mais pas sur les virus CXCR4 ou de tropisme dual/mixte

Site de liaison dugp120 sur le CCR5Récepteur

libre

gp120

Haute affinité

MVC (•)

lié au CCR5

Très faible affinité

Site de liaisonbloqué par MVC

Dorr P, Antimicrob Agents Chemother 2005;49 :4721-32; Mosley M, CROI 2006, Abst. 598

Blocageentrée du virus

77

Antagonistes du CCR5 : site d’action

Fixation de l’antagoniste dans la région transmembranaire

Modification conformationnelle de la partie N-terminale et des boucles extracellulaires du CCR5 gênant la fixation de la gp120

Surface cellule

gp120Poche de fixationRégion transmembranaire

Boucles extra-cellulaires (ECL)

Antagoniste

Partie N-terminale

Westby M, Antiviral Therapy, 2004,9,S10 ; CROI 2005, Abs. 96

78

Inhibiteurs de CCR5

• Détermination du tropisme virale (R5/X4) par phénotype (Monogram)

• Mise en place de test génotypique– Séquence C2V3

(gp120)– Algorithme de

prédiction du tropisme

G/AS

HI

P A

FY

A

IE

R

G I

I GD

I

RQ

AH

C

CT

RP

NN

NT

RK

I I

GG

Extrémité

Tige

Base

Extrémité

Tige

Base

**

**

**

IV Inhibiteurs d’intégrase

Classesd’antiretroviraux

Anti-intégrase

Synthèse ADN viral

Etape 1:Assemblage du

PIC

Etape 2:Transformation

desextrémités 3’ par

le PIC

Membrane nucléaireEntrée nucléaire

Réparation

Provirusmature

Etape 3a:

Liaison ADN

Etape 3b:Clivage ADN et

intégration

ADN hôte

Transfertde brin

Intégration dans l’ADN cellulaire : ôle de l’intégrase virale (gène pol)

A. 3’ processing

B. Blocage du Transfert de brin

C. Réparation

Inhibiteurs de l’intégrationmode d’action

INBI

INSTIMK-0518GS-9137

Anti-Intégrases en Développement

• Raltegravir (MK 0518, Isentress)– Essai de Phase II– Essais de Phase III chez les patients naïfs et prétraités

• Essai chez naïfs versus EFV (très efficace, pas de data de resistance)

• BENCHMRK-1 and -2: patients prétraités (bonne efficacité, faible barrière génétique chez les pts qui échappent)

– AMM jan 2008

• Elvitegravir (GS 9137)– Essai de Phase II chez les patients prétraités

Modélisation de la cinétique de décroissance de la charge virale plasmatique chez un patient qui débute

un traitement antirétroviral efficace

Durée du traitement antirétroviral efficace (jours)

Seuil de détection

Charge virale en ARN plasmatique

1ère phase (T1/2 : 1 jour)

2ème phase (T1/2 : 14 jours)

Réplication virale résiduelle

Virus issus du « réservoir » lymphocytaire

Eradication ?

4-9

% de patients ayant un ARN VIH indétectable < 50 copies/ml, résultats à 48 semaines (ITT)

D ’après Bartlett et al. Overview of the effectiveness of triple combination therapy in antiretroviral-naive HIV-1 infected adults, AIDS 2001, 15:1369-1377

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

d4T + 3TC + LPV/RTV (M98-863)

Ess

ais

d4T + 3TC + EFV (GS-903)TDF + 3TC + EFV (GS-903)

AZT + 3TC + EFV (AI424-034)

AZT + 3TC + IDV (DMP-006)

AZT + 3TC + ABC (CNA3005)d4T + ddI + IDV (START II)

AZT + 3TC + IDV (AVANTI 2)AZT + ddI + NVP (INCAS)

AZT + 3TC + NFV (AVANTI 3)AZT + 3TC + IDV (CNA3005)

AZT + 3TC + IDV (START I)d4T + ddI + 3TC (Atlantic)

d4T + 3TC + IDV (START I)d4T + ddI + NVP (Atlantic)

2 NRTIs + SQV-SGC (NV-15355)

AZT + 3TC + ABC (CNAB3003)d4T + ddI + IDV (Atlantic)

AZT + 3TC + EFV (DMP-006)

TDF + 3TC + EFV (GS-903)

d4T + 3TC + NFV (M98-863)

AZT + 3TC + ATV (AI424-034)

d4T + 3TC + EFV (GS-903)

AZT + 3TC + EFV (EPV20001)

AZT + 3TC + IDV (START II)

d4T + 3TC + EFV (DMP-043)96 semaines

Revue d’efficacité d’études de trithérapieschez le patient naïf de traitement

Associations à utiliser de préférence

Indications du traitement antirétroviralRapport d’expert, Yeni 2006

• Infection symptomatique Traitement indiqué ou CD4<200/mm3

• Infection asymptomatique Traitement recommandé et CD4<350/mm3

• Infection asymptomatique Pas de traitement et CD4>350/mm3 (sauf si cv>100000 c/ml)