LES ANTITUSSIFS

Dr A.KERRADA

Cours destiné aux étudiants en 3ème année pharmacie

2019-2020

Université Constantine 3

Faculté de médecine

Département de pharmacie

PLAN DU COURS

• Introduction

• Physiopathologie de la toux

• Classification des antitussifs

Antitussifs centraux opiacés.

Antitussifs centraux antihistaminiques

Autres antitussifs centraux (non opiacés, non antihistaminiques)

Antitussifs périphériques

• Les mucomodificateurs

• Conclusion

INTRODUCTION

• Les antitussifs sont utilisés pour le traitement symptomatique de

la toux.

• Leur utilisation ne doit pas excéder quelques jours.

• De très nombreuses spécialités antitussives sont

commercialisées principalement sous forme de sirops.

• Les principaux risques de ces traitements sont la dépression

respiratoire et l’encombrement bronchique.

PHYSIOPATHOLOGIE DE LA TOUX

• La toux est un réflexe de défense de l’organisme qu’il convient

généralement de respecter.

• C’est un mécanisme physiologique d’épuration des voies

aériennes, elle permet d’évacuer les sécrétions bronchiques

quand le système d’épuration mucociliaire est altéré ou débordé.

• Nombreuses causes possibles allant du simple rhume au cancer

bronchique.

L’arc réflexe de la toux

• Stimulation de différents types de récepteurs (zones tussigènes):

RARs: rapidly adapting irritant receptors

SARs: slowly adapting lung stretch receptors

Rc des terminaisons muqueuses des fibres sensitives C

• Voies afférentes: fibres vagales vers le centre bulbaire, Nerf

trijumeau, Nerf glosso-pharyngien

• Voies efférentes: Nerf phrénique, Nerfs intercostaux, Nerf

récurrent.

• Organes effecteurs (glotte, muscles respiratoires..)

PHYSIOPATHOLOGIE DE LA TOUX

• Ne jamais négliger une toux persistante. L’interrogatoire du

patient très important : il permet de définir les caractéristiques

de la toux : aigue/chronique et sèche ou productive, ainsi que

sa cause (pathologie ORL, asthme, allergie, tabagisme, RGO,

iatrogène…). C’est un procédé important puisqu’il aura des

conséquences sur l’attitude thérapeutique.

• Trt étiologique doit être mis en route à chaque fois que c’est

possible.

PHYSIOPATHOLOGIE DE LA TOUX

CLASSIFICATION DES ANTITUSSIFS

• Traitement symptomatique à utiliser seulement lorsque la cause de la toux a été préalablement établie.

• Ils seront utilisés pour traiter les toux qualifiées de sèches (non productive) alors que pour une toux dite grasse on utilisera plutôt des expectorants bronchiques et fluidifiants.

• Peuvent être classés comme suit:

1) Antitussifs centraux opiacés.

2) Antitussifs centraux antihistaminiques.

3) Autres antitussifs centraux (non opiacés, non antihistaminiques)

4) Antitussifs périphériques

Codéine, Codéthyline, Pholcodine, Dextrométorphane, Noscapine.

• Mécanisme d’action:

Dérivés de la morphine, ils ont le même mécanisme d’action au niveau central (récepteurs μ centraux) (sauf le Dextrométorphane qui est antagoniste du récepteur NMDA).

• Propriétés pharmacologiques:

Action antitussive. Action analgésique. Effet dépresseur respiratoire. Toxicomanogène.

Codéine; Codéthyline: analgésique mineur, faible effet dépresseur respiratoire, peu toxicomanogènes (aux doses thérapeutiques).

Pholcodine, Dextrométorphane: dépourvus d’effets analgésiques ou dépresseur respiratoire (aux doses thérapeutiques).

LES ANTITUSSIFS CENTRAUX

OPIACÉS

• Indications:

Toux non productives aigues ou chroniques.

• Effets indésirables:

Somnolence; vertiges.

Nausées, vomissements; constipation.

Dépression respiratoire (+ ou – modérée aux doses

thérapeutiques) (codéine++).

Réactions allergiques et bronchospasme (codéine++).

Dépendance et syndrome de sevrage (doses suprathérapeutiques).

LES ANTITUSSIFS CENTRAUX OPIACÉS

• Contre-indications:

Hypersensibilité

Toux productive

Insuffisance respiratoire chronique

Toux de l’asthmatique.

Enfant de moins de 30 mois.

Grossesse et allaitement.

• Interactions:

Alcool et autres dépresseurs du système nerveux central.

Expectorants et fluidifiants.

Dextrométorphane avec IMAO non sélectifs ou sélectifs A.

LES ANTITUSSIFS CENTRAUX

OPIACÉS

LES ANTITUSSIFS CENTRAUX

ANTIHISTAMINIQUES

Alimémazine, Oxomémazine, Prométhazine, Chlorphénamine, Pimétixène

• Mécanisme:

Antagonistes compétitifs réversibles, très sélectifs des récepteurs H1 centraux, mais aussi périphériques

Ils inhibent l'action de l'histamine sur les fibres lisses des bronches ce qui diminue les phénomènes irritatifs et allergiques au niveau des voies respiratoires.

De plus:

Action adrénolytique α → sédation, hypotension orthostatique

Action anticholinergique → effets atropiniques

• Indication:

Traitement symptomatique de la toux sèche non productive

gênante, en particulier, toux à prédominance nocturne ou toux

allergique et irritative.

• Contre-indications et effets indésirables:

Voir le cours des antihistaminiques

• Interactions:

Alcool et autres dépresseurs du SNC.

Atropine et atropiniques

LES ANTITUSSIFS CENTRAUX ANTIHISTAMINIQUES

AUTRES ANTITUSSIFS CENTRAUX

(NON OPIACÉS, NON

ANTIHISTAMINIQUES) • Oxéladine:

Antitussif central, non opiacé, non anti H.

Effets indésirables: réactions allergiques (urticaire, éruption

cutanée…).

Contre-indication: toux productive

• Pentoxyvérine:

Antitussif d’action centrale + propriétés antispasmodiques.

Dépourvu d’effets dépresseurs respiratoires (aux doses

thérapeutiques).

• Anesthésiques locaux: Chlorhydrate d’amyleine/ Benzonatate.

Mécanisme: Sur le pharynx et le larynx: ↓ sensibilité « des

récepteurs de la toux » aux irritations chimiques ou physiques.

Indication: Toux/ fibroscopie bronchique

• Bronchodilatateurs:

β2 sympathomimétiques (Ephédrine, noréphédrine,

phényléphrine)

Parasympatholytiques (éprazizone, éprozinol, pimétixène,

fenspiride)

Mécanisme: ils s’opposent à la bronchoconstriction.

Indication: Toux évoluant en bronchospasme.

ANTITUSSIFS PÉRIPHÉRIQUES

• Hélicidine:

Antitussif périphérique.

Effets indésirables: Risque de surencombrement bronchique

(nourrisson++).

Contre-indications: Nourrisson < 2 ans, toux productive.

ANTITUSSIFS PÉRIPHÉRIQUES

LES MUCOMODIFICATEURS Médicaments actifs sur les liquides bronchiques et classés selon

leur mode d’action sur :

• La phase gel (structurée, mobilisée par l’activité ciliaire) =>

Fluidifiants.

• La phase sol aqueuse (couche très fluide directement en contact

avec l'épithélium qui permet cette activité ciliaire) =>

Expectorants.

I. Les fluidifiants:

A. Les mucolytiques vrais: Agissent par altération de la

structure fibrillaire du mucus.

1) Les agents réducteurs à groupement thiol libre

• N-acétylcystéine (NAC)

• Mercapto-2-éthane sulfonate de sodium (MESNA)

Ils coupent les ponts disulfures intra ou intermoléculaires des

protéines du mucus présent dans la phase gel, ce qui diminue la

viscosité et l'élasticité des sécrétions bronchiques, l'expectoration

devient plus facile.

- Action intense et rapide.

LES MUCOMODIFICATEURS

I. Les fluidifiants:

A. Les mucolytiques vrais: Agissent par altération de la

structure fibrillaire du mucus.

2) Les enzymes protéolytiques

Chymotrypsine, α-amylase, α-dornase, serrapeptase,

ribonucléase.

-Ils Clivent les liaisons peptidiques des glycoprotéines entrainant

une diminution de la viscoélasticité.

- Possèdent une activité anti-inflammatoire puisqu’elles dégradent

les complexes polypeptidiques responsables de l’inflammation, en

particulier la bradykinine.

- Libération de nouveaux polypeptides (nouveaux antigènes) :

Choc anaphylactique, réaction fébriles.

LES MUCOMODIFICATEURS

I. Les fluidifiants:

A. Les mucolytiques vrais:

Effets indésirables:

• Bronchoconstriction => contre-indiqués chez asthmatique.

• Liquéfaction brutale des sécrétions bronchiques.

• Réactions allergiques.

LES MUCOMODIFICATEURS

I. Les fluidifiants:

B. Les mucorégulateurs:

Ils corrigent les désordres de l’activité cellulaire des éléments

glandulaires sécréteurs.

1) Dérivés de la cystéine à groupement thiol : Carbocystéine

• Active la sialyltransférase et favorise la synthèse des

sialomucines (plus fluides) au détriment des mucines neutres.

Le mucus est rendu plus fluide, ce qui diminue sa viscosité et

son élasticité facilitant son élimination.

LES MUCOMODIFICATEURS

I. Les fluidifiants:

B. Les mucorégulateurs:

2) Dérivés alcaloïdes :

• Bromhexine : agit par stimulation de la fragmentation des

mucopolysaccharides acides par les lysosomes des cellules

séreuses des glandes bronchiques, diminuant ainsi les fibres de

glycoprotéines ; responsable de la réduction de la viscosité du

mucus.

• Ambroxol : métabolite dérivé de la bromhexine possédant des

propriétés mucokinétiques et expectorantes. Il stimule, par son

action sur les cellules sécrétrices, la sécrétion bronchique et

favorise la production d'un mucus plus mobilisable. Il augmente

l'activité ciliaire.

LES MUCOMODIFICATEURS

I. Les fluidifiants:

B. Les mucorégulateurs:

3) Dérivés de la pipérazine : Eprazinone

• Propriétés antitussives et broncho spasmolytiques.

• Activité antifibrillaire par modification de l’architecture

fibrillaire du mucus

• mécanisme d’action n’est pas tout à fait élucidé.

LES MUCOMODIFICATEURS

I. Les fluidifiants:

B. Les mucorégulateurs:

4) Indications:

• Traitement des troubles de la sécrétion bronchique, notamment

au cours des affections bronchiques aiguës et des épisodes aigus

des bronchopneumopathies chroniques.

5) Effets indésirables:

• Troubles gastro-intestinaux mineurs (nausées, vomissements,

gastralgies), cédant rapidement à la diminution de la posologie.

• Quelques cas de réactions cutanéomuqueuses : érythème, de

rash, de prurit, d'urticaire.

6) Contre-indications : Ulcères gastroduodénaux (carbocystéine

+++).

LES MUCOMODIFICATEURS

II. Les expectorants:

A. Les agents hydratants:

Modification de l’état d’hydratation des sécrétions.

Par:

• Action sur les cellules sécrétrices: Eucalyptol, Camphre…

• Action indirecte par activation du réflexe vagal: Dérivés terpéniques, dérivés du Gaïacol.

• Effet osmotique (solutions hypertoniques): Mannitol, sérum salé hypertonique.

B. Les agents tensioactifs:

Diminuent l’adhésivité du mucus, facilitant son élimination: Bicarbonate de sodium (aérosol).

LES MUCOMODIFICATEURS

CONCLUSION

• Toux sèche →Antitussifs (sans que le trt ne doit pas dépasser les qq jrs).

Dans cet ordre: antitussif non opiacé non antihistaminique puis antitussif antihistaminique puis antitussif opiacé.

• Toux productive → Mucomodificateurs

Toujours respecter les toux productives.

• Si la toux est compliquée d’une dyspnée (bronchospasme) → Bronchodilatateurs.

• Ne jamais associer un antitussif avec expectorant (association irrationnelle).