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Les biomarqueurs du cancer broncho-pulmonaire: actuels et émergents
Gérard ZALCMAN
Service d’OncologieThoracique & CIC 1425-CLIP2 Paris-Nord, Hôpital Bichat-Claude Bernard,
Université Paris-Diderot
CIC1425
Déclara-ond’intérêts• Inves'gateur d’essais cliniques de phases I, II & III des laboratoires Lilly, GSK, Roche, MSD, Merck-
Serrono, Pfizer, Astra-Zeneca, Sanofi-Aven's, Pierre Fabre, Borhinger, BMS, Novar's, mais aucunerémunéra'onà'trepersonnel,l’ensembledeshonorairesétantperçuparsonIns'tu'on(CHUdeCaen,CentredeRechercheCliniquepuisGHBichat,CIC),oujusqu’enjuin2015l’Associa'onA.D.P,domiciliéeauCHUdeCaen,conformémentàsesstatuts.
• Invita'onsauxcongrèsASCO,ESMO,WCLC,CPLFdelapartdeslaboratoires:Borhinger,Astra-Zeneca,Merck-Serrono,Lilly,Roche,Pfizer
• Honorairespourdesprésenta'onsoutravauxéditoriauxlorsdecolloquesorganisésparleslaboratoires:Roche,Lilly,Astra-Zeneca,Lilly,Merck-Serrono(montant:cf.plushaut)
• L’associa'on loi1901“A.D.P” présidéeparG.Zalcman,aperçudessubven'onsdepar'cipa'onde laplupartdeslaboratoiressus-cités,afindefinancerl’organisa'onduCoursannuel2010deCancérologieduGrouped’OncologiethoraciquedeLangueFrançaise(G.O.L.F),conformémentàsesstatutsdéposésenPréfectureduCalvados;
• L’IFCTprésidéparG.Zalcmanaperçudesubven'onsderecherchedeslaboratoiresRoche,Lilly,Astra-Zeneca,GSK,Pfizer,Borhinger,del’INCAetdelaLiguecontreleCancer.
SUBVENTION ET AVANTAGES À TITRE COLLECTIF
RÉMUNÉRATION ET AVANTAGES À TITRE PERSONNEL
Lilly,Roche,Pfizer,Astra-Zeneca,Sanofi-Aven's,GSK,BMS,Amgen,Chugaï,PierreFabre,Borhinger-Ingelheim,Merck-Serono,Chugai,Novar's,Janssen-Cilag(Subven-onsIntergroupeFrancophonedeCancérologieThoracique-IFCT,dontGZaétéprésidentde2011à2015)Lilly, Roche, Astra-Zeneca, Clovis Oncology, Pfizer,Gsk-bio, Merck, Pierre Fabre: Honoraires pouradvisory boards ou présenta'ons versés àl’Associa-on pour le Développement de laPneumologie(ADP,CHUCaen)
Lilly,Roche,Astra-Zeneca,Pfizer,Merck,PierreFabre,Borhinger,BMS(invita-onscongrèsASCO,ESMO,ERS,CPLF,WCLC)Honoraires pour par'cipa'on à des conseilsscien'fiques/stratégiques (Boards), organisés parlesLaboratoiresRoche,Lilly,BMS,GSK-Bio,Aven's,ClovisOncology, Pfizer, Borhinger-Ingelheim,Astra-Zeneca:le montant des sommes perçues ne dépasse pas10.000Eurossurles10dernièresannées;
MAIS l’auteur conformément à sa déontologie personnelle et celle de la SPLF, n’a jamais eu et n’aura jamais le moindre partenariat avec l’industrie du Tabac
• Incidence en 2011 (39 500) : 27 500 cas diagnostiqués chez l’homme (23 500 en 2000) 12 000 cas diagnostiqués chez la femme (3500 en 2000)
• 2ème à 3ème localisation de cancer la plus fréquente : - Pour la femme : 3ème après le sein, le colon rectum - Pour l’homme : 2ème après la prostate DEVANT le colon-rectum • Prévalence en 2012, projection (46 000) :
Homme : 37 000 cas Femme : 9 000 cas
29 100 décès annuels en France
Epidémiologie du cancer bronchique en France
0
5
10
15
20
25
30
1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
Tauxpou
r100
000
,stand
ardeu
ropé
en
2015
c/olafemme
épidermoïde
AdénoK bronchique
Carcinome à grandes cellules +/-neuro-endocrine
Carcinome à petites cellules
Carcinome Bronchiolo-alvéolaire (BAC)Adénocarcinome mixte
Lespremiersmarqueurssonthistologiques:
Affirmerlecarcinomebronchiqueprimi-fnonàpe-tescellules,nonépidermoïde
⇒ C’estcegecatégoriepourlesquelsdesanomaliesmoléculairessont décrites, ciblables par des traitements spécifiques,inhibiteursdelasignalisa'oncellulaire
⇒ Cesontceuxlàquidoiventêtreanalysésauplanmoléculaireparlaplate-formedegéné'quemoléculaire
Carcinomebronchiqueàpe-tescellules
Antigènes % de marquage Type de marquage
Chromogranine A 60-80 granuleux et
cytoplasmique spécifique
Synaptophysine 60 diffus et
cytoplasmique non spécifique
CD56 (NCAM) 90 membranaire
sensible non spécifique
TTF-1 80-90 nucléaire
Pe'tescellules:taillemaximumde3lymphocytes,peudecytoplasme,chroma'nedense,artéfactd’écrasement
Dr.Mar)neAntoine,HôpitalTenon
Carcinomeépidermoïde
• Kéra'nisa'on• IHC
– CKbasales:CK5/6– P63/p40– CK7-/+TTF1-
CK5/6-p63
Dr.Mar)neAntoine,HôpitalTenon
Adénocarcinomeprimi'fbroncho-pulmonaire
• Architecture:alvéoles,glandes,papilles• Cytologie:
– Aspectnucléaire,groupementdescellules– Vacuolesintracytoplasmiques,mucus(Mucine)
• ProfilIHC:CK7+100%/TTF1+70-80%– ExpressiondeTTF1variablefonc'on
• delalocalisa'on• dutypehistologique• deladifférencia'on• delamucosécré'on
Dr.Mar)neAntoine,HôpitalTenon
Lesdifférentssous-typesparfréquencerela'vedécroissante
• Mixte80%– Associa'ondedeuxouplusdessous-typessuivants
• Acineux– Différencia'onvariable
• Papillaire:regroupéauparavantavecBCA– Pardéfini'onbiendifférencié– Pronos'cpéjora'fmicropapillaire
• Bronchioloalvéolaire/lépidique:évolu'ondesconcepts– Pardéfini'onbiendifférencié– Carcinomeinsitu?
• Solideavecmucosécré'on(PAS/diastase)– Pardéfini'onpeudifférencié
Dr.Mar)neAntoine,HôpitalTenon
Mucinous BAC Non-mucinous BAC
CK7 CK7 CK20 CK20 TTF1 TTF1
EGFR KRAS
Dr.Mar)neAntoine,HôpitalTenon
Hépatocarcinomes ADC prostatiques
ADC rénal C épidermoïdes
CBPC
CK7
ADC poumon mésothéliome C thyroïde CK20
ADC Côlon rectum et ovaire mucineux
C urothélial estomac pancréas ovaire mucineux C Merkel
Sarcome synovial
Chordome Cholangiocarcinome ADC endomètre ADC sein ADC ovaire séreux et endométrioïde
L’IHC,cen’est#jamais100%...
Dr.Mar)neAntoine,HôpitalTenon
Carcinomeàgrandescellules:«lesni-ni»:niépi,niadénoK
• Diagnos'cd’élimina'on• Lediagnos'cdeCGCetdesesvariantesestdifficilementfaitsurunebiopsie
– CarcinomeneuroendocrineàgrandescellulesCNEGC3%– Carcinomebasaloïde– Carcinomelymphoepithelioma-like– Carcinomeàcellulesclaires– Carcinomeàgrandescellulesavecphénotyperhabdoïde
Dr.Mar)neAntoine,HôpitalTenon
Carcinomeneuroendocrineàgrandescellules
• Morphologique– Architecture– Cytologie– Indexmito'que
• IHC– Aumoins2marqueursNE+– TTF1+/34ßE12-
Dr.Mar)neAntoine,HôpitalTenon
Chromogranine Synaptophysine
NCAM
TTF1
Bonté divine !...
The molecular dissection of human cancers...the good new of the 21st century
Biologie cellulaire en 2016
Hanahan D,Weinberg RA, Cell,2000 AdaptédeJ.Mazières
On/Off
Jeff Settleman
SharmaSV,NatRevCancer2007
EGFRmutALK
On/off
«Choc Oncogénique»
1. Effet anti-tumoral rapide
2. Altérations exclusives
3. Résistance secondaire acquise afin
d’achapper au choc oncogénique
(altération des signaux de survie)
4. Progression
explosive si arrêt Tt: FLARE-UP
“L’hypothèse de l’addiction oncogénique” … vs. redondance des voies de signalisation
Stratégiesd’inhibi-ondesR-TK:laparadigme=EGFR
N
ONH
N
O
ClF
NO
Gefitinib IRESSA ®
Erlotinib TARCEVA®
Afatinib GIOTRIF®
Inhibiteurscompé--fsdel’ATP
Classechimiquequinazoline
Biodisponiblesparvoieorale
Inhibiteurssélec-fsdel’ac-vitétyrosinekinasedel’EGF-R
Caractéristiques Cliniques des répondeurs:10 à 15%: 1998-2004
AdénoK
Papillaire (vs. mucineux)
Mixte avec extension bronchiolo-alvéolaire (pneumonique)
Femme
Non Fumeur (ou ex-fumeur et/ou « petit fumeur » < 10PA)
Asiatique (> 40% de Réponse !!)
Mais ces caractéristiques cliniques sont insuffisantes pour poser l’indication des ITK de
l’EGFR: le séquençage des tumeurs des répondeurs a mis en évidence en 2004 des mutations de l’EGFR dont la présence est corrélée à la
réponse et à la survie
L’addiction oncogénique: efficacité thérapeutique
J1: 15l/mn O2 au masque à réserveDyspnée classe IV
J28 erlotinib: sevrée en O2
Femme Non fumeuse Délétion Ex19 EGFR Diagnostic moléculaire sur LBA
G. Zalcman , CHU de Caen
10 mois : réponse complète.
Il s’agit d’une addiction oncogénique: l’effet anti-tumoral est rapide: 3 à 6 semaines
(« syndrome de Lazare »)
Give TKIs to the mutant, and chemo to wild-type !
Le«sauvage»(fumeur,homme,non-muté) La«mutante»:femmenon-
fumeuse(ellerame!!)adénoK
CourtesyofPr.JLPujol
Les«jamais-fumeursnereprésententque10-12%delapopula'ongénéraledecancersbroncho-pulmonaires
Sionnetestaitquelesfemmesn’ayantjamaisfumé….
n= 2142 adénocarcinomes Memorial Sloan Kettering 2002-2009
D’Angelo S et al. JCO 2011
…on raterait 57% des mutations EGFR
Mutations EGFR
Enfait:ex-fumeurs(sevrés>10ans),ou«pe'ts»fumeurs
Give TKIs to the mutated, and chemo to wild-type !
Courtesy Pr. JL Pujol
WomenNeversmokerAdenoK
27months
12months
Les ITK de l’EGFR TKIs: une révolution pour12% des patients
8 mois
Lepremierbiomarqueurderou-nerou-nepourlesCBNPCmétasta-quesNSCLC:lamuta-ondel’EGFR
NEJ002
HR=0,36
WJTOG3405
HR=0,49
PFS
Prob
abili
ty
Erlo (n = 86)
HR = 0.37 p < 0.0001
9,7 5,2
CT (n = 87)
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Months 0 6 12 18 3024
EURTAC
PFS
Prob
abili
ty
00 5 10 15 20 25 30
Months
Erlo (n = 82)
Gem + carbo (n = 72)
HR = 0,16 p < 0.0001
4,6 13,7
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0 OPTIMAL
1èregénéra'ond’ITKdel’EGFR
MédianeSSP=9,7moisMédianeSSP=13,1mois
MédianeSSP=10,8mois
MédianeSSP=9,2mois
LUX-LUNG3 LUX-LUNG6
2èmegénéra'ond’ITKdel’EGFR
HR=0,47HR=0,28
MédianeSSP=13,6mois MédianeSSP=11,0mois
Une demie-douzaine de mutations addictives à rechercher dans le CBP: le système Français des plates-formes régionales de biologie moléculaire
Biomarqueurs-France
global adénoK
femmes Never-smokers
Barlési F & Zalcman G Lancet 2016
18 679 analyses sur 1 an
Près de 70% patients avec une cible accessible à un tt spécifique (K-Ras exclus)
20% EGFR ALK B-raf, HER2
15 %
30%
EGFRm > 25 mois ALK 20,7 HER2m > 25 mois B-Raf= 13,8 mois PI3K mut= 13,7 mois Full wt= 11,8 mois
Biomarqueurs-France
18 679 analyses sur 1 an
Barlési, Zalcman et al., Lancet 2016
li
ì CapacitédeséquençageîCoûtpargénome(3000Mb)
Courtesy Pierre Laurent-Puig Mardis et al. Nature 2011;470:198-203
GénomecompletExome100X300000Mb
Génomecomplet1000X3000000Mb
0.1Mb
10Mb
1Gb
100Gb
10Tb
1Pb
100Pb
Un génome complet 1X = 3 000 Mb
Couraud S, Zalcman G et coll. Eur J Cancer 2012
NSCLC,amosaicofrarediseases
Disease Protein Muta'on Drug
CML BCR-ABL T315I Ima'nib
CML BCR-ABL T315I Dasa'nib
HES PDGFRa T674I Ima'nib
GIST KIT T670I Ima'nib
NSCLC EGFR T790M Ge}inib/Erlo'nib
NSCLC ALK L1196M Crizo'nib Pao,NatRevCancer2010
Résistances secondaires (acquises)
Muta'ons"gatekeeper"surlesRTKassociéesàunerésistanceauxinhibiteursdekinase
Avec persistance d’une dépendance à la voie de l’addiction oncogénique (oncogène-dépendante)
Mutation de Sensibilité
La mutation T790M n’empêche pas la fixation des TKI mais augmente l’affinité du R à l’ATP
Mutation de Résistance
Muta'ons"gatekeeper"surlesRTKassociéesàunerésistanceauxinhibiteursdekinase
LesbiomarqueursdelarésistancesecondaireauxTKIEGFR
Takezawa, Cancer Discov.2012;2:922-33
« »
Risque de FLARE si arrêt TKI sans Tt actif derrière
re-prélever à progression++++ Progressions très lentes
Où et comment re-prélever ?
Ganglions, foie, peau…..autre loc pulmonaire… Mais pas os, +/-cerveau, +/- LCR
Ponction (cyto), biopsie chir (AL, AG…) ? Exérèse chirurgicale (cerveau) ?
Ethique ? : conséquence thérapeutique pratique
Re-prélever à progression ?
la « biopsie liquide »: analyse de l’ADN tumoral libre circulant
⇒ Détec-on des muta-ons
ac-vatrices de l’EGFR et de lamuta-onderésistance(T790M)pardigitalPCR
B
T790M
SacherAGetal.JAMAOncol2016;2:1014-22
• A. Paradigme conventionnel
RésistanceacquiseauxITKEGFR
Biopsiescheztouslespa'ents('ssuFFPE)etrechercheT790M
T790Mposi'f
T790Mnéga'f
ITKEGFRde3egénéra'on
CT
RésistanceacquiseauxITKEGFR
Testplasma'quepourrecherchedelamuta'onderésistanceT790M+muta'onsd’intérêt
T790Mposi'f
T790Mnéga'f
Pasdebiopsie,instaura'onITKEGFRde3egénéra'on
BiopsiepourrecherchedelaT790M
T790Mposi'f
T790Mnéga'f
ITKde3egénéra'on
CT
B. Diagnostic/plasma : paradigme proposé
OxnardGRetal.JCO2016;34:4(28):3375-82
la « biopsie liquide » change la démarche diagnostique en cas de résistance IIaire
…etl’urine!ReckampKLetal.JTO2016;11:1690-1700
Géfitinib Afatinib AZD 9291
EGFRm EGFRm EGFRm
Sauvage
Sauvage
Sauvage
T790M
T790M
100x
10x
1x
Mutation activatrice de l’EGFR
Récepteurs EGFR sauvages
Récepteur avec mutation T790M de résistance
T790M
IC50
TKIsdel’EGFRde«3èmegénéra'on»:non-quinazolinemaispyramidineAZD9291osimer-nib(Tagrisso®)
NakagawaK,ASCO2013;Abstr.8033
TKIs de nouvelle génération : le paradigme change
AZD 9291 : résultats de l’étude de phase I chez des patients progressant sous ITK de l’EGFR
0,001
0,01
0,1
1
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240
Jours après début du traitement
Véhicule
AZD 9291 1 mg/kg/j AZD 9291 5 mg/kg/j AZD 9291 25 mg/kg/j
AZD 9291 25 mg/kg/j Arrêt
de dose
Xénogreffes murines de cellules de la lignée H1975, avec double mutation
L58R/T790M, traitées par AZD 9291 : réponses macroscopiques
complètes jusqu’au sacrifice des animaux
Log
de c
rois
sanc
e tu
mor
ale
(cm
3 )
WCLC® 2013 - D’après Ranson M et al., abstr. LBA MO21 ESMO 2014 – D'après Yang J et al., abstract 449PD
RésistanceT790Mdépendante
20mg 40mg 80mg 160mg
240mg
N(127) 10 32 43 28 14
ORR(%) 50 59 70 61 50
20mg 40mg 80mg 160mg
240mg
N(61) 3 17 23 18 -
ORR(%) 67 6 17 33 -
Tagrisso®
LaLePreduCancérologue ESMO2017-D’aprèsRamalingamSetal.,abstr.LBA2PR,actualisé
Osimertinib 80 mg/j N=279
Gefitinib 250 mg/j ou erlotinib 150 mg/j
N=277
R R
EtudeFLAURAcomparaisonenpremièreligneosimer-nibcontreITKdepremièregénéra-onenpremièreligne
thérapeu-quechezlesEGFRmutés
• Objec'fprincipal– SSPRECIST1.1
• Objec'fsecondaire• RO%,duréederéponse,Tauxdecontrôle,importancedelaréponse,survieglobale,échellessymptoma'quesetqualitédevie,tolérance
1:1
Age > 18 ans PS OMS 0/1 Délétion exon 19 ou L858R Non prétraité Métastases cérébrales stables autorisées
Evaluation RECIST / 6 sem jusqu’à progression
Cross over possible dans le groupe contrôle si T790 M+ à progression
LaLePreduCancérologue ESMO2017-D’aprèsRamalingamSetal.,abstr.LBA2PR,actualisé
EtudeFLAURAcomparaisonenpremièreligneosimer-nibcontreITKdepremièregénéra-onenpremièrelignethérapeu-quechez
lesEGFRmutés
279277
262239
233197
210152
178107
13978
7137
2610
42
00
279277
276263
269252
253237
243218
232200
154126
8764
2924
41
00
SSPmédiane,mois(IC95)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Prob
abilitédeSSP
Tempsdepuislarandomisa-on
Osimer'nibITK1G
18,9(15,2-21,4)
10,2(9,6-11,1)
HR=0,46IC95:0,37-0,57p<0,0001
SSP
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Prob
abilitész
surviegloba
le
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Tempsdepuislarandomisa-on
HR=0,63IC95:0,45-0,88p=0,0068
SG
Pa-entsàrisque(n) Pa-entsàrisque(n)
Contrôle prolongé ?
EGFRinh
HAATT
Cellule sensible B
Cellule sensible B
Cellule sensible B
Cellule sensible C
amplification kinase #1
EGFRi
EGFRi + Meti mutation de R
T790MspécifEGFRi+Me- amplification
kinase #2
EGFRi amplification kinase #3
C o n t r ô l e d e l a maladie plus court du à la sélection de variants génétiques
Cellule sensible A
EGFRi mutation de R
…plutôt que penser pouvoir cartographier de façon exhaustive la diversité tumorale de chaque tumeur
Pao W & Chmielecki J Clin Cancer Res. 2010; 16: 5371-3
Highly Active Anti-Tumor Therapy (HAATT)
ALK EML4
ALKp23.2-p23.1
EML4p21
# 5% des CBNPC
• RespectdudomaineTKALK• Inframe(pasdedécalageducadrede
lecture)• Partenaireavec«coiledcoildomain»=
domainesuperenroulé→homodimérisa'onetac'va'oncons'tu'vedudomaineTK
Mutuellementexclusif(pan-nega-fpourEGFR,KRAS,BRAF,HER2…)→driveroncogénique
FusionEML4-ALK:inversion2p
Dans les cancers bronchiques…il y a aussi des « translocations » chromosomiques (2007)
phase I crizotinib study: How a predictive biomarker (EML4-ALK) could validate a targeted therapy
ShawATetal.JClinOncol2009:27:4247-4253.
Kwak E.L. et al. NEJM, 2010;363: 1693-1703
l Patients selection : 2 or more among following features: l Female gender l Asian
l Light or never smoker l Adénocarcinoma
l EML4-ALK identified by “fluorescent in situ hybridization” FISH l Confirmation by ALK IHC. l EGFR and KRAS mutations systematically looked for
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
40
60
-30 %
Progression (other lésion than target lésion)
Confirmed Stability
Confirmed Partial Response
Confirmed complete Response
Varia
-onmaxim
alede
lata
illetumorale(%
)
82 NSCLC with ALK/EML4 fusion within 1500 screened (5.4%)
EML4-ALKisapowerfulpredic'vebiomarker:the“water-fallevidence”
ORR = 57% DCR at 8 sweeks : 87 % PFS at 6 months : 72 % (median OS not reached at time of publication)
Pretreatment After 2 cycles PF-02341066
Never-smoker 48 years-old woman with NSCLC and EML4-ALK translocation
250mgx2/d(T1/2life=53h)
Kwak E.L. et al. NEJM, 2010;363: 1693-1703
TumeursavecréarrangementdeALK:étudedephaseIII(PROFILE1014)comparantenpremièrelignecrizo-nibcontre
pémétrexedetcispla-ne/carbopla-ne
Crizotinib (n = 172) Chimiothérapie (n = 171) p
RO % 74 (128) 45 (77) < 0,0001
ESMO® 2014 - D’après Solomon B et al., abstr. 1225O
0
20
40
60
80
100
0 5 10 15 20 25 30 35
Mois
Prob
abili
té d
e SS
P
Crizotinib (n = 172)
Chimiothérapie (n = 172)
100 (58) 137 (80) Événements
10,9 7,0 Médiane, mois
0,45 (0,35-0,60) HR (IC95)
< 0,0001 p
Crizo-nib(n=172)
Chimiothérapie(n=171)
Décés,n(%) 71(41,3) 81(47,4)
SGmédiane(IC95),mois NR(45,8-NR) 47,5(32,2-NR)
0 10 20 30 40 50 60 70
172171
144131
111100
8982
6563
3631
811
00
Mois
0
20
40
60
80
100 Suivimédian46mois
HR=0,760(IC95:0,548-1,053);p=0,978
Surviegloba
le
Crizo'nibChimiothérapie
Pa-entsàrisque
PROFILE1014Analysefinaledelasurvieglobale83%decross-overdanslegroupechimio
MokT.etal.ESMO2017
0 10 20 30 40 50 60 70
57371433
57301232
5019971
4213791
335601
253431
30101
0000
Mois
0
20
40
60
80
100
Surviegloba
le
Pa-entsàrisque
Crizo'nibsuiviparunITKan'ALKCrizo'nibsuiviparunautretraitementnonITKChimiothérapiesuivieparunITKan'ALKChimiothérapiesuivieparunautretraitementnonITK
InfluencesurlasurvieglobaledeslignesultérieuresdansPROFILE1014
MokT.etal.ESMO2017
77%desurvivantsà50mois(>4ans)
Résistances IIaires au crizotinib
Camidge,D.R.&Doebele,R.C.Nat.Rev.Clin.Oncol.advanceonlinepublica'on3April2012;
Risque de FLARE
Risque de FLARE
ALK-dépendant
ALK-partiellement dépendant ALK-indépendant
60%
Plus grande complexité des mutations de résistance de ALK (vs. EGFR)
Ceritinib-R
Ceritinib-S
Mutderésistanceàl’
Friboulet L. et al. Cancer Discov. 2014; 4:662-73
Différentesmuta'onsdeALKetdifférentsprofilsdesensibilitéouderésistancedesinhibiteursdekinasede1ère,2èmeet3èmegénéra'on
Mutations de résistance secondaires de ALK et inhibiteurs de ALK
1re
généra-on
2egénéra-on3egénéra-on
Crizo-nib(AMM)
Alec-nib Céri-nib(AMM)
Briga-nib(ATU) Lorla-nib(ATU)
G1123S Résistant Sensible Résistant ND ND1151Tins Résistant Résistant Résistant Sensible SensibleL1152P/R Résistant Sensible Résistant Sensible SensibleC1156Y/T Résistant Sensible Résistant Sensible SensibleI1171T/N Résistant Résistant Sensible Sensible NDF1174C/L/V Résistant Sensible Résistant Sensible SensibleV1180L Résistant Résistant Sensible Sensible NDL1196M Résistant Sensible Sensible Sensible SensibleL1198F Sensible Résistant Résistant Sensible RésistantG1202R Résistant Résistant Résistant Sensible SensibleS1206C/Y Résistant Sensible Sensible Résistant SensibleF1245C Résistant ND Sensible ND NDG1269A/S Résistant Sensible Sensible Sensible Sensible
ASCO 2016 - D’après Gadgeel SM et al., abstracts 9007 et 9008,
Efficacité thérapeutique des molécules de dernière génération
Plus de « sanctuaire » anatomique ?
NCI-H2228 (CBNPC avec réarrangement EML4-ALK greffés dans le cerveau de souris nudes)
Jours après implantation
Alectinib 60 mg/kg (n = 4) Crizo'nib100mg/kg(n=5)Solvant (n = 5)
0
20
40
60
80
100
0 20 40 60 80 100 120
Taux
de
surv
ie (%
)
TraitementJ20-J45
Phase I Alectinib Efficacité sur localisation cérébrales
WCLC® 2013 - D’après Ou SH et al., abstr. O16.07
Ceri-nib(n=189)
CT(n=187)
Evénements,n(%) 89(47,1) 113(60,4)
Médiane(IC95%),mois 16,6(12,6-27,2) 8,1(5,8-11,1)
Hazardra'o(IC95%) 0,55(0,42-0,73)
plog-rank <0,001
0
20
40
60
0
Prob
abilitédeSSP(%
)
100
80
10Temps(mois)
2 4 6 8 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
155 139189 125 116 105 98 76 59 43 32 23 16 11 1 1 1 0
136 114187 82 71 60 53 35 24 16 11 5 3 1 1 0 0 0
Réduc-ondurisquedeprogressionde45%avecleceri-nibversusCT
Ceri'nib
CT
ASCEND4:Ceri-nibversusChemotherapyin1stlinesetng
LaLePreduCancérologue
EtudeALUR:3èmelignepostchimio,post-crizo
• Objec'fprincipal– Surviesansprogression(SSP)revueparl’inves'gateurdanslapopula'oneninten'ondetraiter
• Objec'fSecondaire– Tauxderéponseauniveaucérébralpourlespa'entsayantunemaladiemesurableaudiagnos'cini'alrevueparcomité
indépendant;SSPrevueparcomitéindépendant;letauxderéponseglobal(ORR),letauxderéponseetlaSSPauniveaucérébral,letauxdecontrôledelamaladie(DCR),laduréederéponse,lasurvieglobaleetlatolérance
Schémadel’étude
ESMO2017-D’aprèsNovelloSetal.,12990_PR,actualisé
Critèresd’elligibilité• ALK+CBNPCavancésou
métasta'ques• Uneligneantérieurede
chimiothérapieàbasedeselsdepla'ne
• EchecdeCrizo'nib• ECOGPS0-2
R*
2:1
Alec'nib600mg2foisparjour
Pemetrexed500mg/m²oudocetaxel75mg/m²tous
les21jours
Poursuitepossibledel’alec'nibencasdebénéficeclinique
Crossoverpouralec'nibautorisé
PDprogression
*Larandomisa)onétaitstra)fiéeselonECOGPS(0/1vs2);laprésenceounondemétastasescérébralesàl’inclusion;antécédentsounonderadiothérapiecérébrale
LaLePreduCancérologue
EtudeALURSSP,seloninves-gateur
ESMO2017-D’aprèsNovelloSetal.,12990_PR,actualisé
0 3 6 9 12 15
7235
457
253
122
30
00
Mois
Alec'nibMédiane:9,6mois(IC95:6,9-12,2)
Chimiothérapie(Docetaxel,Pemetrexed)Médiane:1,4mois(IC95:1,3-1,6)
1,4 9,60
0,5
0,50
0,75
1,00
Prob
abilitéSSP
Pa-ents
HR=0,15(IC95:0,08-0,29);p<0,001
LaLePreduCancérologue
ÉtudeALEX:phaseIIIalec'nibversuscrizo'niben1èreligne
• Facteursdestra'fica'on– Performancestatus(0/1versus2)– Asia'quecontreautres– Métastasescérébrales
• Etudeposi'vesursonobjec'fprincipal(ASCO2017)• Présenta'ondesobjec'fssecondairesd’efficacitécérébrale
Schémadel’étude
Critèresd’inclusion• StadeIIIB/IV• CBNPCIHCALKposi-f• ECOGPS0-2• Métastasescérébrales
asymptoma-ques/traitées• Nontraités
Alec-nib600mgx2/j(n=152)
Crizo-nib250mgx2/j(n=151)
Critèresdejugement• Principal*
- Surviesansprogression
• Secondaire
- Survie sans progression (par revue indépendante)- Tempsjusqu’àprogressioncérébrale- ROcérébrale- Duréederéponsecérébrale- Survieglobale- Réponse- QdV- Tolérance
R
1:1
ESMO 2017 - D’après Gadgeel S et al., abstr. 12980 PR, actualisé
LaLePreduCancérologue
ÉtudeALEX:phaseIIIalec'nibvscrizo'nib
SSPselonl’extensioncérébraleini-ale
ESMO 2017 - D’après Gadgeel S et al., abstr. 12980 PR, actualisé
*Stra'fica'onfactors
1 3 6 9
DuréedeSSP(mois)
15 18 21 24 27 300
20
40
60
80
100Crizo'nib(n=58)
Alec'nib(n=64)
9388
8481
7172
6270
4881
3750
2943
1325
411
2
HR=0,51(IC95:0,33-0,80)p=0,0024
12
Pa-entsàrisque
SSP
14,8mois(10,8-20,3)
NR
Pa-entssansmétastasesduSNCàl’inclusion
1 3 6 9
DuréedeSSP(mois)
15 18 21 24 27
7,4mois(6,6-9,6)
0
20
40
60
80
100 Crizo'nib(n=58)
Alec'nib(n=64)
5864
4854
6641
2239
1736
931
824
310
14
1
HR=0,40(IC95:0,25-0,64)p<0,0001
12
Pa-entsàrisque
SSP
Pa-entsavecdesmétastasesduSNCàl’inclusion
NR(9,2-NR)
LaLePreduCancérologue
ÉtudeALEX:phaseIIIalec'nibvscrizo'nibIncidencecumuléedelaprogressioncérébrale
➜ Alec'nibretardelaprogressioncérébralequelespa'entsaientoupasdemétastasescérébralesàl’inclusion
ESMO 2017 - D’après Gadgeel S et al., abstr. 12980 PR, actualisé
*Stra'fica'onfactors
Crizo'nib12mois:58,3%(IC95:43,4-70,5)
Alec'nib12mois:16,0%(IC95:8,2-26,2)
Pa-entsavecdesmétastasesduSNCàl’inclusion
00
20
40
60
80
100
Incide
ncecumulée(%
)
6 12 18
Mois
24
HR=0,18(IC95:0,09-0,36);p<0,0001
Crizo'nib12mois:31,5%(IC95:22,1-41,3)
Alec'nib12mois:4,6%(IC95:1,5-10,8)
Pa-entssansmétastasesduSNCàl’inclusion
00
20
40
60
80
100
Incide
ncecumulée(%
)
6 12 18
Mois
24
HR=0,14(IC95:0,06-0,33);p<0,0001
LaLePreduCancérologue
Etudedephase2(BRF113928):cohorteCDabrafénib+tramé'niben1èreligne
Modifica-onsmaximalesdeslésionscibles(meilleureréponse;évalua-onparl’inves-gateur)
Pa-ent
Diminu-
onm
axiamledep
uis
l’évalua-
onini-ale(%
)
Meilleureréponseconfirmée
RCRPStabilisa'onProgressionNonévaluable
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-100
-70
-80
-90
Meilleurtauxderéponse:64%(IC95:46-79)
Lalignegrise(-30)représenteleseuilderéponsepar)elle,selonlescritèresRECISTv1.1
ESMO 2017 - D'après Planchard D et al., abstr. LBA51
LaLePreduCancérologue
Etudedephase2(BRF113928):cohorteCDabrafénib+tramé'nib
SurvieglobaleSurviegloba
le(%
)
0 5 10 20 25 15 30 35 40
Délaidepuislapremièredose,moisPa-entsàrisque
36 32 26 19 12 3 1 1 0
20
40
60
80
100
0 IC95
n=36
Evènements,n(%) 17(47)
Médiane(IC95),mois 24,6(12,3-NE)
Survieà2ans(IC95),% 51(33-67)
ESMO 2017 - D'après Planchard D et al., abstr. LBA51
Muta-onsd’épissagedurécepteurc-met:3-5%CBNPCnon-épi
LiuXetal.JCO2015;VanderSteenNetal.JTO2016;ShrockABetal.JTO2016
>formessarcomatoïdes
Conclusion:25%deCBNPCnon-épiavecmuta-onaddic-veciblable
Cible Biologie % Traitement(1L) Traitement(2L)
EGFR Muta'on/del 11-12% Gefi'nib,erlo'nib,Afa'nib,Osimer'nib
osimer'nib
ALK Réarrangement 4-5% Crizo'nib,Alec'nib,Ceri'nib
Ceri'nib,Alec'nib,Birga'nib,Lorla'nib
B-Raf Muta'on 2% Dabrafenib+trame'nib
ROS1 transloca'on 1% Crizo'nib Ceri'nibLorla'nibBriga'nibEntrec'nib
HER2 Muta'onex20 1% Trastuzumab+/-Taxane Lapa'nibAfa'nibNera'nibTDM-1
C-Metex14 Muta'onsplice 3-5% crizo'nib Tepo'nib
RET transloca'on 2% cabozan'nib Alec'nibSorafenibVandetanib,Pona'nib
K-Ras muta'on 25-30% ?? ??
La2èmegranderévolu'onthérapeu'quedanslescancersbroncho-pulmonaires:
L’immunothérapie
L’excellence suprême consiste à casser la résistance de l’ennemi…sans combattre
Sun Tzu (544-496 av JC)
« L’Art de la Guerre »
Le cycle de la réponse immunitaire aux cancers
Libération des antigènes tumorauxMort cellulaire immunogèneMort cellulaire silencieuse
1
Présenta'ondel’an'gènetumoral
TNF-αIL-1IFN-αCD40/CD40LCDNATPHMGB1TLRIL-10IL-4IL-13
2
Amorçageetac'va'on
CD28/B7.1CD137/CD137LOX40/OX40LCD27/CD70HVEMGITRIL-2IL-12(CTLA-4)/B7.1PD-L1-PD-1PD-L1/B7.1Prostaglandine
3
Migra'ondescellulesTauxtumeursCX3CL1CXCL9CXCL10CCL5
4
Infiltration des cellules T dans les tumeursLFA1/ICAM1SélectinesVEGFRécepteur de l’endothéline B
5
Reconnaissance des cellules tumorales par les cellules T Récepteurs de lympocytes TRépression de l’expression classe I HLA par les cellules cancéreuse
6
Destruction des cellules tumoralesIFNγContenu des granules des cellules TPD-L1/PD-1 LAG-3IDO ArginaseTGF-b MICA/MICBBTLA B7/H4VISTA TIM3/P-lipides
7
Facteurs activateursFacteurs inhibiteurs
Chen D.S. & Hellmann I. Immunity 2013
Le ciblage des points de contrôle immunitaires
Phase d’amorçage Phase effectrice
Cellule dendritique Lympho T Lympho T Cellule Cancéreuse
ganglion Tissu tumoral
HLA TCR
B7 CD28
B7 CTLA4
Signal activateur
Inhibitor Signal
HLA TCR
PD-L1 PD-1 Signal inhibiteur
An'corpsAn'-PD-1ciblentlescellulesTinfiltrantlatumeur(TILs)An'corpsAn'-PD-L1ciblentlescellulestumorales
An'corpsAn'-CTLA-4ciblentleslymphocytesTpériphériquesdesganglions
S i g n a l i n h i b i t e u r
PD-1
CTLA-4
Régulel’ac'vitédescellulesTeffectricesdansles'ssusetla
tumeur
Régulelesétapesprécocesde
l’ac'va'ondeslymphoT
Exprimépartouteslescellulessanguines
Expriméexclusivementparles
lymphoT
Expressioninduitec/olesautreslymphocytes:BetcellulesNK…
Brahmer J. et al. NEJM June 2015 ASCO 2015, Spigel DR et al., abstr. 8009
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Nivolumab espérance de vie à 1 an = 42 % Médiane 9.2 mois Docétaxel espérance de vie à 1 an = 24 % Médiane 6.0 mois
(%)
HR=0,59p=0,00025
Inhibiteur de PD1 : Nivolumab (Phase 3, 2ème ligne, carcinomes bronchiques épidermoïdes)
Plateau à 18 mois = 30% des patients
Checkmate 017
LaLePreduCancérologue
n= 582
Phase3trialCheckmate057comparingin2ndlinese�ngnivolumabtodocetaxelinnon-squamousNSCLC
Borghaei H et al. NEJM 2015 Paz-Ares et al, ASCO 2015
≥10%PD-L1expressionlevel
HR(95%CI)=0.40(0.26,0.59)
24211815129630 27
100
90
80
70
60
50
40
30
10
0
20
mOS(mo)
Nivo 19.4Doc 8.0
LaLePreduCancérologue
Checkmate-012:phaseINIVOLUMAB+IPILIMUMABen1èreligne
WCLC2016-D’aprèsGehngerSetal.,abstr.OA03.01,actualisé
SSPparexpressiontumoralePD-L1
0 8 12 18 24 30 36 42 480
20
40
60
80
100
Nivo3Q2W
+
IpiQ
6/12w
Médiane:8,0mois(IC95:4,1-13,2)
Touslespa-entstraités(n=77)
0 8 12 18 24 30 36 42 480
20
40
60
80
100
Médiane:12,7mois(IC95:7,8-23,0)
>1%PD-L1(n=77)
0 8 12 18 24 30 36 42 480
20
40
60
80
100
Médiane:NR:>20mois(IC95:4,1-13,2)
>50%PD-L1(n=13)
0 8 12 18 24 30 36 42 480
20
40
60
80
100
Nivo3Q2W
Médiane:3,6mois(IC95:2,3-6,6)
Touslespa-entstraités(n=52)
0 8 12 18 24 30 36 42 480
20
40
60
80
100
Médiane:3,5mois(IC95:2,2-6,6)
>1%PD-L1(n=32)
0 8 12 18 24 30 36 42 480
20
40
60
80
100
Médiane:8,3mois(IC95:2,2-NR)
>50%PD-L1(n=12)
Mois Mois Mois
HellmannMDetal.LancetOncolDec.5online
%ROparexpressiontumoralePD-L1
Clinicaluseofthetarget:PD-L1expressionasabiomarkerofresponsetoan--PD-1/an--PD-L1willneedthestandardiza-onofmanytechnicalparameters!
%ofpa'ents 56or49% 25% 11% 48%
Atezolizumab
IHCscore>25%
ESMO 2016 Sunday 9 oct
+Maintenance
15% des patients
sont éligibles
80,2% en vie à 6 mois72% en vie à 12 mois
..en première ligne, c/o patients avec > 50% de cellules PDL1+
Médiane SSP = 10,3 vs. 6 mois 48% de contrôle à 1 an vs. 15% 45% de RO vs. 28%
… le plateau pourra-t-il être obtenu dans les CBNPC ?
Seuls les essais cliniques contrôlés le diront
