Les biomarqueurs sériques et LCR dans la maladie d'Alzheimerpub.expertise-sante.com/CQMA2018/Jeudi 8 novembre... · 2018. 11. 8. · Les biomarqueurs sériques et LCR dans la maladie

Les biomarqueurssériques et LCR dans la maladied'Alzheimer

Session parallèle 3.2 (Laval 1-2-3) MISE À JOUR SUR LES BIOMARQUEURS EN MALADIE D’ALZHEIMER

Pedro Rosa-Neto MD PhD

Le centre de recherche pour les études sur le vieillissement de l'Université McGill

1. Rapporter les recommandations canadiennes sur l'utilisation de biomarqueurs de fluids (liquide céphalo-rachidien [LCR] et serum)

2. Illustrer l'utilisation pratique de ces biomarqueurs

3. Exposer les limites du diagnostic basé sur ces techniques

Objectifs pédagogiques

4e Congrès québécois sur la maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées | 8 novembre 2018

1. Perspective historique

2. Brève Interprétation des biomarqueurs de fluids

3. les recommandations sur l'utilisation de ces biomarqueurs

4. Exemple d'utilisation pratique de biomarqueurs de LCR

5. Les limites du diagnostic basé sur ces techniques

Plan


2017

Introduction d'uneméthodologie de haute sensibilité consacrée aux biomarqueurs sériques

Brève perspective historique

1891

Heinrich Quinckea développé ponctionlombaire

1898

Karl August Bier

découverte du mal de tête lié à la ponctionlombaire

1909

Franz Nissl

vulgarisation de la ponction lombairepunctator maximus

2011

Standardisation de l'analyse du liquidecéphalo-rachidienAlzmers Dement. 2011 Jul;7(4):386-395.e6.

Biomarqueus ont été incorporésdans le

“Critères de diagnostic NIA-AA pour la démence AD, MCI pour AD et AD préclinique”

2011

NIA-AA: Critères d'utilisation appropriéspour le test de la ponction lombaire et du liquide céphalorachidien dans le diagnostic de la maladie d'Alzheimer

2018

1995

Blennow & Seubert

Découverte de l’AB1-42 et tau dans le LCR1995 Dec;26(3):231-45.

2018

NIA-AA: Définitionbiologique de la maladie d'Alzheimer


BIOMARQUEURS Stade cognitif

A T N Cognitivement intacte Trouble cognitif légère Démence

Pro

fild

es

bio

mar

qu

eu

rs

- - - Biomarqueurs MA normaux Biomarqueurs MA normaux Biomarqueurs MA normaux

+ - -Changement pathologique préclinique

d’AlzheimerChangement pathologique préclinique

d’Alzheimer avec TCLChangement pathologique préclinique d’Alzheimer avec

démence

+ + -Maladie d'Alzheimer préclinique Maladie d'Alzheimer avec TCL (Prodromal AD) Maladie d’Alzheimer avec démence

+ + +

+ - +

Maladie d’Alzheimer accompagnée de changements pathologiques non-

Alzheimer

Maladie d’Alzheimer accompagnée de changements pathologiques non-Alzheimer Maladie d’Alzheimer accompagnée de changements

pathologiques non-Alzheimer

- + -Changements pathologiques non-

AlzheimerChangements pathologiques non-Alzheimer

TCL

Maladie d’Alzheimer accompagnée de changementspathologiques non-Alzheimer- - +

- + +

NIA-AA: Définition biologique de la maladie d'Alzheimer


Neuron

Liquide Céphalorachidien

Serum

Cortex

Plaque amyloïdique

Plaque amyloïdique

AB1-42

AB1-40

(APP)669–711/amyloid-β (Aβ)1–42ou

Aβ1–40/Aβ1–42

p-tau 181

Microglia

YKL-40

TNF-α, IL-6, IL-1β

YKL-40

TNF-α, IL-6, IL-1β

T-tau

T-tau

Mort neuronale (Neurodégénérescence)

Neurofilaments (NFL)

NFL

astrocite

Interprétation des biomarqueurs de fluides

Dégénérescence neurofibrillaire inflammation

La concentration dans le sérum de biomarqueurs est une petite fraction du LCR

Les recommandations sur l'utilisation de ces biomarqueurs

1. Canada: Quatrième conférence consensuelle sur le diagnostic et le traitement de la démence (4e CCDTD; Montréal, 2011)

2. NIA-AA: Critères d'utilisation appropriés pour le test de la ponction lombaire et du liquide céphalorachidien dans le diagnostic de la maladie d'Alzheimer

Alzheimer's & Dementia Available online 10 October 2018

Gauthier et al .Can Geriatr J. 2012 Dec; 15(4): 120–126.

Les recommandations canadiennes sur l'utilisation de ces biomarqueurs

• Quatrième conférence consensuelle sur le diagnostic et le traitement de la démence

• Au 4e CCDTD (2011), les biomarqueurs du LCR et du sérum étaient jugés prématurés pour la pratique clinique au Canada!

• Inexistence d'une méthodologie clinique valide en place• Inexistence d’un laboratoire certifié au Canada capable d’effectuer des analyses de LCR au niveau Clinique• Inexistence de traitements modificateurs de la pathophysiologie pour les démences• Inexistence de preuves cliniques de diagnostic provenant de laboratoires commerciaux

• Bonne nouvelle: ce scénario a changé depuis 2011• les recommandations pourraient changer pour l'année prochaine (Au 5eCCDTD )

• la méthodologie clinique de quantification des biomarqueurs dans le LCR a considérablement évolué• la méthodologie clinique sera disponible localement à Montréal (CUSM; Glen site)• Directives internationales pour faire la ponction lombaire ont été récemment publiées (NIA-AA; 2018)


• Changements importants

• Introduction de nouveaux concepts tels que l'apparition précoce de TCL

• Patients présentant un déclin cognitif subjectif (non altéré sur le plan cognitif d'après des tests objectifs) et présentant un risque élevé de développer une MA

• Démence ou TCL précoce

TCL ou démence débutant avant 65 ans

• Démence atypique ou TCL

• TCL persistant, en progression et inexpliqué

• Patients présentant des symptômes suggérant une possibilité de MA

• Patients dont le symptôme dominant est un changement de comportement (par exemple, délires inexpliqués, symptômes combatifs et dépression) et pour lesquels un diagnostic de MA est envisage

Nouveaux critères NIA-AA pour l'utilisation appropriés pour le test de la ponction lombaire et du liquide céphalorachidien dans le diagnostic de la maladie d'Alzheimer

Alzheimer's & Dementia Available online 10 October 2018


TCL=trouble cognitif léger

Exemple d'utilisation pratique de LCR biomarqueurs



1. Un prêtre de 55 ans est venu à la consultation accompagné de son épouse qui a fourni l'essentiel de l'histoire.

2. Elle a décrit son mari comme un prêtre eloquent et très apprécié par sa communauté religieuse.

3. Cependant, au cours des trois dernières années, la capacité du patient à prêcher a nettement diminué. Il acommencé à perdre le fil de ces récits et à se perdre en citant la Bible.

4. Sa capacité d’être multitâche dans l'église était altérée. Un an plus tard, il a clairement éprouvé des difficultés àretenir de nouvelles informations ainsi qu’ à organiser sa journée et réaliser ses tâches quotidiennes.

Cas Clinique (I)


• Du point de vue neuropsychiatrique, il n’existait aucun antécédent de désinhibition, de maîtrise de l’impulsion, detroubles liés à la substance, de symptômes stéréotypés ou ritualistes, d’hallucinations ou de délires.

• Il avait déjà été évalué par un neurologue qui l’avait diagnostiqué avec la maladie d’Alzheimer en se basant sur sesantécédents cliniques et de son IRM (normal). Il prenait 10 mg de donépézil tous les matins.

• Ses antécédents médicaux étaient négatifs pour les maladies cardiovasculaires, l'hypertension artérielle, l'hyperlipidémie,les accidents cérébrovasculaires ou le diabète. Il n’existait aucun antécédent de troubles du sommeil, ni de troublescardiovasculaires, respiratoires, urinaires, sensoriels ou moteurs.

• Ses antécédents familiaux étaient négatifs pour la MA familiale d'apparition précoce (EOFAD), mais positifs pour la MAfamiliale d'apparition tardive (LOFAD) (grand-mère) et la SLA (père).

• Il a accepté de prendre part au protocole de recherche

Cas Clinique (II)


• L'examen physique était sans particularité.

• Il a obtenu 12/30 au MoCa (visuospatial: -4, série 7: -3, fluidité: -1, abstraction-: 2, rappel de retard: -5 et orientation: -3)et 17/30 au MMSE ( orientation: -3, série 7: -5, rappel de retard: -3, copie de conception: -1).

• L'évaluation avec des biomarqueurs a été recommandée pour exclure la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer, surla base de:• Patient avec une démence de début précoce• FH + pour une maladie liée à la démence frontotemporale• Présentation atypique: présentations initiales non amnésiques

Cas Clinique (III)

Cas Clinique (IV)


Les limites du diagnostic basé sur ces techniques


Le liquide céphalo-rachidien - limites

• Confirmer la présence de pathophysiologie de la maladie d'Alzheimer.

• Il n'exclut pas la comorbidité d'autres pathologies cérébrales (corps de Lewy,corps de tauopathies 4R Pick, TDP-43, progranuline).

• les résultats peuvent être gravement affectés par une manipulationinappropriée.


Un protocole de bonnes pratiques cliniques est essentielpour la précision des résultats


in diagnost ic LP,. . .with recommendat ions [needlesize, direct ion of bevel, replacement of stylet beforewithdrawing the needle] (and) to per form. . .doubleblinded, prospect ive, studies of the same-gauge cut-t ing vs noncut t ing needles. . .”.7 According to thesesuggest ions, we evaluated the effects of the two dif-ferent types of needles on the incidence of PLPH.

M ethods and patients. Pat ients who had a neurologic

indicat ion for an LP (e.g., MS, neuroborreliosis, or other

CNS-infect ions) and also fulfi l led the fol lowing cr i ter ia

were included in the final analysis of this prospect ive, ran-

domized, double-blind study: 1) age between 18 and 59

years; 2) no recent headache, i.e., at least up to 1 week

before LP; 3) no evidence for increased intracranial pres-

sure; 4) no LP in the last 4 weeks; 5) abil i ty to be mobi-

l ized; and 6) no previous headache or other pain

medicat ion. Pat ients were allocated randomly to one or the

other group according to Efron. LP was performed with

either an “atraumat ic” Sprot te needle5 (22 Gauge, 0.80

mm, 90 mm; Pajunk, Geisingen, Germany) or a “traumatic”

Quincke needle4 (22 Gauge, 0.80 mm, 90 mm; Braun, Mel-

sungen, Germany) (see figure 1) while the pat ient was in a

sit t ing posit ion. In all cases, an int roducer was used. All

LP were per formed by exper ienced neurologists who were

unaware of the type of needle. Ten mil l i l i ters of CSF were

removed from each pat ient and all pat ients were mobil ized

immediately after LP. Subjects were informed about the

possibi l i ty of PLPH, gave their informed consent to ran-

domizat ion, and received a standardized quest ionnaire to

record their sex, age, body weight , height , previous head-

ache and type (especial ly migraine), daily consumpt ion of

coffee before and after LP, t reatment of PLPH if i t was

Figure 1. Two types of spinal needle

tips: “Atraumatic Sprotte needle”

(upper) and “traumatic Quincke nee-

dle” (lower) of the same diameter

(left). As shown on the r ight, the

atraumatic needle causes a smal ler

dural defect (upper) than the trau-

matic needle (lower). The smal ler

defect should theoretical ly resul t in a

lower incidence of post-lumbar punc-

ture headache.

Table Basel ine character istics and symptoms of patients

undergoing lumbar puncture wi th atraumatic or standard

needles

Character ist ic

Needle type

“atraumat ic,”

n 115

“t raumat ic,”

n 115

Age, y 39.8 (12.8) 40.7 (11.5)

Females, % 64 63

Males, % 36 37

Body mass index, kg/m2 23.3 (3.8) 23.3 (3.6)

Coffee consumpt ion, cups/day

Usually 1.6 (1.5) 1.8 (1.9)

Day of lumbar puncture 1.0 (1.2) 1.3 (1.8)

Days after lumbar puncture 1.4 (2.1) 1.6 (2.2)

Relat ive prevalence of migraine, % 21.3 24.6

Relat ive prevalence of tension

headache, %

34.4 31.4

Sever ity and prevalence of PLPH

Mean 7.5 (2.2) 6.4 (2.3)

None, % 87.8 75.6

Mild, % 0.0 4.1

Moderate, % 4.9 12.2

Severe, % 7.3 8.1

Values are means ( SD) unless stated otherwise.

PLPH Post-lumar puncture headache.

Figure 2. Intensi ty of the post-lumbar puncture head-

aches (PLPH). The complaints of the patients (mainly

headache) were graded from 0 (no complaints) to 10 (ma-

jor complaints). The mean value of the intensi ty of com-

plaints ( SD) of the patients with the “traumatic needle”

was 6.4 2.3 (n 28); i t was 7.5 2.2 for the patients

with the “atraumatic needle” (n 14), i .e., not signi fi -

cantly di fferent. “traumatic needle”; o ; “atraumatic

needle.”

December (2 of 2) 2001 NEUROLOGY 57 2311

at McGill University on September 16, 2011www.neurology.orgDownloaded from

in diagnost ic LP,. . .with recommendat ions [needlesize, direct ion of bevel, replacement of stylet beforewithdrawing the needle] (and) to per form. . .doubleblinded, prospect ive, studies of the same-gauge cut-t ing vs noncut t ing needles. . .”.7 According to thesesuggest ions, we evaluated the effects of the two dif-ferent types of needles on the incidence of PLPH.

M ethods and patients. Pat ients who had a neurologic

indicat ion for an LP (e.g., MS, neuroborreliosis, or other

CNS-infect ions) and also fulfi l led the fol lowing cr i ter ia

were included in the final analysis of this prospect ive, ran-

domized, double-blind study: 1) age between 18 and 59

years; 2) no recent headache, i.e., at least up to 1 week

before LP; 3) no evidence for increased intracranial pres-

sure; 4) no LP in the last 4 weeks; 5) abil i ty to be mobi-

l ized; and 6) no previous headache or other pain

medicat ion. Pat ients were allocated randomly to one or the

other group according to Efron . LP was performed with

either an “atraumat ic” Sprot te needle5 (22 Gauge, 0.80

mm, 90 mm; Pajunk, Geisingen, Germany) or a “traumatic”

Quincke needle4 (22 Gauge, 0.80 mm, 90 mm; Braun, Mel-

sungen, Germany) (see figure 1) while the pat ient was in a

sit t ing posit ion. In all cases, an int roducer was used. All

LP were per formed by exper ienced neurologists who were

unaware of the type of needle. Ten mil l i l i ters of CSF were

removed from each pat ient and all pat ients were mobil ized

immediately after LP. Subjects were informed about the

possibi l i ty of PLPH, gave their informed consent to ran-

domizat ion, and received a standardized quest ionnaire to

record their sex, age, body weight , height , previous head-

ache and type (especial ly migraine), daily consumpt ion of

coffee before and after LP, t reatment of PLPH if i t was

Figure 1. Two types of spinal needle

tips: “Atraumatic Sprotte needle”

(upper) and “traumatic Quincke nee-

dle” (lower) of the same diameter

(left). As shown on the r ight, the

atraumatic needle causes a smal ler

dural defect (upper) than the trau-

matic needle (lower). The smal ler

defect should theoretical ly resul t in a

lower incidence of post-lumbar punc-

ture headache.

Table Basel ine character istics and symptoms of patients

undergoing lumbar puncture wi th atraumatic or standard

needles

Character ist ic

Needle type

“atraumat ic,”

n 115

“t raumat ic,”

n 115

Age, y 39.8 (12.8) 40.7 (11.5)

Females, % 64 63

Males, % 36 37

Body mass index, kg/m2 23.3 (3.8) 23.3 (3.6)

Coffee consumpt ion, cups/day

Usually 1.6 (1.5) 1.8 (1.9)

Day of lumbar puncture 1.0 (1.2) 1.3 (1.8)

Days after lumbar puncture 1.4 (2.1) 1.6 (2.2)

Relat ive prevalence of migraine, % 21.3 24.6

Relat ive prevalence of tension

headache, %

34.4 31.4

Sever ity and prevalence of PLPH

Mean 7.5 (2.2) 6.4 (2.3)

None, % 87.8 75.6

Mild, % 0.0 4.1

Moderate, % 4.9 12.2

Severe, % 7.3 8.1

Values are means ( SD) unless stated otherwise.

PLPH Post-lumar puncture headache.

Figure 2. Intensi ty of the post-lumbar puncture head-

aches (PLPH). The complaints of the patients (mainly

headache) were graded from 0 (no complaints) to 10 (ma-

jor complaints). The mean value of the intensi ty of com-

plaints ( SD) of the patients with the “traumatic needle”

was 6.4 2.3 (n 28); i t was 7.5 2.2 for the patients

with the “atraumatic needle” (n 14), i .e., not signi fi -

cantly di fferent. “traumatic needle”; o ; “atraumatic

needle.”

December (2 of 2) 2001 NEUROLOGY 57 2311

at McGill University on September 16, 2011www.neurology.orgDownloaded from

Utilisation d'une aiguille atraumatique (Sprotte 24G) pour éviter les céphalées post-ponctionlombaire

La manipulation et l'utilisation de tubes appropriés sontessentielles pour éviter les résultats faussement positifs

1. Nous fournissons des vidéos de formation en anglais et en français2. Nous offrons un programme de formation (collège royal) aux médecins et aux infirmières

Équipe bien formée et motivéeTubes appropriés

Les biomarqueurs plasmatiques permettront la médecine personnalisée à grande échelle


(APP)669–711/amyloid-β (Aβ)1–42 et Aβ1–40/Aβ1–42:

Précision clinique de 90% lors de l'utilisation du PIB-PET comme standard de véritéCorrélation avec la charge de l'amyloïde-β-PET et les niveaux de Aβ1–42 dans le LCRNakamura et al, Nature volume 554, pages 249–254 (08 February 2018)

Neurofilaments seriques:Bonne association de la chaîne légère du neurofilament plasmatique avec la charge β-amyloïde du néocortex et les performances cognitives chez des participants âgésnormalement sur le plan cognitif. (J Alzheimers Dis. 2018;63(2):479-487. )

Les biomarqueurs plasmatiques sont sensibles à de nombreux facteurs de confusion telsque la génétique, le régime alimentaire, les médicaments, etc.

1. Hampel H et al. Blood-based biomarkers for Alzheimer disease: mapping the road to the clinic. Nat Rev Neurol. 2018 Nov;14(11):639-652.PMID: 30297701;

2. Khalil M et al Neurofilaments as biomarkers in neurological disorders. Nat Rev Neurol. 2018 Oct;14(10):577-589. PMID: 30171200.

Résumé


1. Dans le cadre de cliniques spécialisées, il existe suffisamment de preuves que les biomarqueurs de liquide céphalo-rachidien sont utiles pour la détection de la physiopathologie de la MA dans des cas atypiques ou à un stade précoce

2. Les biomarqueurs sériques ne sont toujours pas prêts pour la pratique clinique. Dans un futur proche Il fourniront une solution abordable pour identifier la physiopathologie de la MA.

Merci!Funding

Documents

Les biomarqueurs sériques et LCR dans la maladie d'Alzheimerpub.expertise-sante.com/CQMA2018/Jeudi 8 novembre... · 2018. 11. 8. · Les biomarqueurs sériques et LCR dans la maladie