Les cancers thyroïdiens et leurs marqueurs sériques

Michèle d’Herbomez

Colloque des Biologistes des HôpitauxStrasbourg 2013

ACNBH

ODPC N°1495

DECLARATION D’INTERETDANS LE CADRE DE MISSIONS DE FORMATION 

REALISEES POUR L’ACNBH

42ème Colloque National des Biologistes des HôpitauxStrasbourg, 1‐4 octobre 2013

Mme  d’HERBOMEZ Michèle       Exerçant au  CHRU de LILLE déclare sur l’honneur 

ne pas avoir d'intérêt, direct ou indirect (financier) avec les entreprises pharmaceutiques, du diagnostic ou d’édition de logiciels susceptible de modifier mon jugement ou mes propos, concernant le DMDIV et/ou le sujet présenté.

Deux types de cellules / deux types de cancers

Follicule thyroïdien = cancers différenciés de la thyroïde K papillaire K folliculaire

Cellules C = cancer médullaire de la thyroïde Calcitonine

Thyroglobuline

Les cancers différenciés de la thyroïde:

Les cancers papillaires (78%)

Les cancers folliculaires (14%)

Les cancers anaplasiques (3%)

Tumeurs rares

(1) Les cancers différenciés de la thyroïde CDT

Epidémiologie des CDT:

En France, en 2012: 8210 cas de cancers thyroïdiens /355 000 cancers Femmes :5911 Hommes:2299

0

2

4

6

8

10

12

14

16

1980 1985 1990 1995 2000 2005 2008

incidenceHommeFemme

mortalitéHommeFemme

Données d’incidence et de mortalitéen France standardisés monde pour 100 000 personnes

M.Colonna et al/Annales d’endocrinologie (2010) 95-101Augmentation des cancers de petite taille

Quelle prévalence pour les nodules

thyroïdiens?

0%10%

20%30%

40%

50%

60%70%

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

in Mazzaferri et al. NEJM 1993

Diagnostic de CDT: prise en charge d’un nodule thyroïdien

Majorité des nodules sont bénins : 5% de CDT

Outils pour discerner les nodules à opérer: Echographie (scintigraphie) Biologie Cytologie

Cancers différenciés de la thyroïde(CDT): Evolution des prises en charge

Depuis 1990:

Clinique,

Taille tumeur,

N1 au diagnostic.

A ce jour:

Découverte fortuite, asymptomatique,

Tumeur localisée,

N0

Incidende en augmentation depuis 1970

Cancers différenciés de la thyroïde: outils

Classiques Chirurgie: lobectomie

versus thyroïdectomie totale,

I131: doses moins élevées (100mCi versus 30) ou aucune irathérapie,

Profils isotopiques abandonnés au profit échographies

Récents

rTSH,

TEP-FDG,

Dosages de Tg: pTg,

Dosages de 2ème

génèration.

Notion ++ de management

du risque,

Prise en charge personnalisée

Cancers différenciés de la thyroïde:Consensus & recommandations

Consensus ETA : Pacini EJE 2006, Consensus ATA : Coopers 2009,

Recommandations françaises: F. Borson-Chazot Annal d’Endocrinol 2008, JL Wemeau Presse médicale 2011. L. Lennhardt Annal Endocrinol 2011 HS n°1

Mise au point : C. Durante ERC 2013

Evaluation biologique pré-opératoire

TSH,

+/- CT,

Tg sérique inutile

Ref : F. Borson-Chazot Ann endocrinol 2008, JL. Wémeau Presse Med 2011

Thyroïdectomie totale + I131

3 mois sous LT4: TSH, Tg, T3

6-12 mois sous LT4: écho cervicale, rTSH-Tg

Tg indétectable,

pas autre anomalie

Réduction posologie LT4

Suivi annuel TSH, Tg

D’après le consensus français Ann Endocrinol 2007

Tg détectable

+/- autre anomalie

I131 ou chirurgie

Suivi post-thérapeutique Tg

Suivi…

Dosage de Tg: paramètre pierre angulaire du suivi des CDT

Reflet de la masse de tissu thyroïdien résiduel,

Marqueur sensible et spécifique, Utilisation pour:

Pour diagnostiquer une pathologie résiduelle ou récidivante,

Pour juger de l’efficacité thérapeutique, Comme facteur pronostique : notion de temps de

doublement (Miyauchi Thyroid 2011).

Taux de Tg et masse de tissu thyroïdien

Recommandations actuelles:

ATG

Evaluation systématique avant tout dosage de Tg,

Libre choix de la méthode

Tg

Dosage IMA calibré sur CRM 457,

Se fonctionnelle < 1 ng/mL,

Toujours suivre un patient donné avec la même technique de dosage.

Consensus américain, européen, français.

Ne pas changer de laboratoire pendant le suivi ++

Tg et ATg:

Tg: molécule de haut poids moléculaire très hétérogène (iodation, glycosylation, ac sialique)

très immunogène : 40 sites antigéniques potentiels, 12 épitopes regroupès en six domaines I, VI.

I II III IV V VI TH ++++ M de B +++ + KDT ++ + ++ +

Ac de spectre large et d’affinités faibles,Interférence en relation avec le nombre d’épitopes reconnus

(Ref : Piechaczyk 1987, Okosieme Clin Chem 2005)

Dosages d’ATg

Dosages par compétition

Les plus anciens, Seuils de + > 30 UI/l, Zone grise de faible

sensibilité et spécificité,

Dosages immunométriques

Les plus récents,, Seuil bas (<10 UI/L)

correspondant bien à des taux indétectables,

Prévalence ATG pop générale : 11.2% ( Ref Rubello 1990)Prévalence ATG DTC : 20-29% (Ref Gorges R 2005), 24% C. Spencer JCEM 2011, CDT +TL : IMA: 57-63%,RIA : 30-43% Latrofa JCEM 2012.

Problèmes méthodologiques rencontrés avec les dosages d’ATG

Variabilité importante entre les dosages (+ faible/type de dosages),

D Compétitifspréférés (faux neg des IMA, C. Spencer),

CV < 15%,

Pb sur les seuils diagnostiques souvent trop élevés = risque d’interférence méconnue.

Ref C. Spencer JCEM 2005 et 2011, Baloch Thyroid 2003,A. Algericas-Schimnich Thyroid 2011,

Latrofa JCEM 2012

ATG + et interférence dans le dosage de Tg

Tous les Ac anti Tg mis en évidence n’interférent pas systématiquement dans les dosages de Tg (rapport Tg IMA/Tg Ria),

Quand il y a interférence c’est une minoration,

L’amplitude de la minoration est méthode de dosage de Tg dépendante.

Ref: C Spencer JCEM 2005, 2011, AC Persoon Clin Chem 2006,

Taux d’ATG: marqueur à part entière de suivi

Spencer JCEM 2011, Kim WG JCEM 2008,Chung Clin Endocrinol 2002

En résumé si ATG+:

et un taux de Tg indétectable: on ne peut certifier l’absence de tissu thyroïdien,

Et un taux de Tg détectable indique la présence de tissu thyroïdien mais concentration sous-estimée.

Suivre l’évolution dans le temps des ATg avec le même réactif.

Fabricant Réactif Se analytng/mL(notice)

SeFonctng/mL(notice)

Sef ThyrDiagng/mL

ADALTIS Tg IRMA 0.3 0.1 ?? ND

Beckman-Coulter

Access-DXi Tg 0.1 NP 0.11

BRAHMS Tg + Ria 0.16 0.40 ND

BRAHMS hTg Kryptor 0.34 <1 0.9

BRAHMS Tg S Ria 0.1 0.6 0.9

BRAHMS Tg + LIA 0.4 <0.3 ??

Cis Bio int Tg IRMA 0.2 0.7 0.9

DIASORIN Liaison Tg 0.2 1 ND

MEDIPAN Selco Tg <0.3 0.5-1

ROCHE Tg <0.1 <1 ND

SIEMENS Tg Immulite 0.2 0.9 0.9

WALLAC Oy Delfia Tg 0.2 NP ND

Dosages de Tg : dossier AFSSAPS 2009Tous calibrés sur CRM. (Brahms facteur 2, Delfia ND)

Tous les dosages de Tg avec les caractéristiques citées dans les consensus sont-ils équivalents?

NON

La majorité des SeF des dosages sont voisines de 0.9-1 ng/ml mais certains dosages avec marqueur luminescent ont des SeF + basses (0.1–0.3 ng/mL)

Apport de ces nouvelles méthodes dites de 2ème génération….

1 - Corrélation linéaire bTg et Tg-rTSH:

C Spencer Thyroid 2010

Facteur x = 9R = 0.85, p< 0.001

2 – Détecter + précocément les récurrences

Iervasi et al Clin Endocrinol 2007: n=124, 2 dosages (SeF 0.9 et 0.1 ng/mL), sous T4 Tg mesurable chez 1% (2) versus 14% (23),

ThyrDiag (Schlumberger et al JCEM 2007, Brassard JCEM 2011): seuil 0.27 ng/ml (32/715),

Malandrino et al JCEM 2011, n=351, Roc seuil= 0.15 ng/mL: Se=87%, Spe=91%

3 - Eviter des tests de stimulationpar la rTSH

N=47

Ref Smallridge RC JCEM 2007

Par l’excellente VPN d’une Tg 2eG sous LT4.

Auteur Année n VPN (%)Iervasi 2007 160 90

Tala, Pacini 2009 141 98.2

Malandrino 2011 351 98.6

Spencer 2010 655 99.7

Relation linéaire entre bTg et s rTSH –Tg:Ref C. Spencer Thyroid 2010. N=1029 rTSH

tests

bTg Tg-rTSH

<0.1 0.3%0.1< <0.5

29

>0.5 97

Répétition des tests de stimulation dans le suivi?

Smolarz G ITC 2010, Spencer Thyroid 2010: 33 patients avec plusieurs tests (3 ou +) entre 2 et 5 ans de suivi: index d’individualité=0.38

Chindris AM, Smallridge JCEM 2012 (n=163, recul médian 3.6 ans)

Répétition des tests de stimulation inutile si bTg mesurée par technique 2èmeG reste indétectable

Avantages et inconvénients dosages de Tg + sensibles

(2éme génération):

Avantages Meilleure précision Meilleure se de détection

(MS JCEM) Relation bTg et sTg qui

permet éviter certaines stimulations par rTSH pour patients de bon pronostic,

Excellente VPN Tg <0.1 Adaptable pour Tg

ponction (seuil 1ng/ml, Snozek C JCEM 2007)

Inconvenients Dosage lié à un

automate.

Dosages de Tg de 2ème génération(Se fonctionnelle= 0.1 ng/mL)

Beckman-Coulter (DXi) « Gold standard »,Roche (Cobas) (ETA Leiden 2013)

Thermo-Fisher (Kryptor) (ETA Leiden 2013)……

Thyroïdectomie totale + I131

3 mois sous LT4: TSH, Tg, T3

6-12 mois sous LT4: écho cervicale, rTSH-Tg

Tg indétectable,

pas autre anomalie

Réduction posologie LT4

Suivi annuel TSH, Tg

Tg détectable

+/- autre anomalie

I131 ou chirurgie

Suivi post-thérapeutique Tg

Tg 2e G

Alternative

potentielle pour

CDT faible risque

Dans quelles circonstances le dosage de sTg peut-il être mis en défaut?

Sous LT4 Arrêt LT4

RC 2 12

M gg isolées 80 95

M à distance 98 100

% de Tg >1ng/mlRef M. Schlumberger, F Pacini (10%)

Dosage de Tg dans liquide de rinçage des aiguilles de ponction:

Comment faire?

Ponction du nodule suspect sous échographie (aiguille 25 à 27G): FNA : Etalement sur lames et envoi en

Pathologie, Tgp : rinçage aiguille avec 1ml salé

isotonique ou pool Tg free (donné par le laboratoire) puis envoi au laboratoire pour dosage de Tgp.

Consensus français Leenhardt Ann Endocrinol 2011 HS n°1

Expression des résultats de Tgp:

Tg/mL,

Tg/ponction

Comparaison de différents seuils : Ref Kim MJ et al, Clin Endocrinol 2008 in press

Etude réalisée avec dosage IRMA (SeF = 0.7 ng/mL)

Se (%) Spe (%)1 ng/mL: 95.8 73.510 ng/mL: 90.8 89.8M +/- 2SD*: 88.2 91.8Tg in serum: 89.4 84.2100 ng/mL: 74.8 100

*mean +/- standard deviation des contrôles négatifs

(32 ng/mL)

Résultats des principales études publiées:

Autors years N punctions Se FNAC (%)

Se FNA-Tg (%)

Pacini F 1992 35 85 100

Lee MJ 1993 36 91 91

Frasoldati A 1999 89+94 76 100

Cignarelli M 2003 79 95 100

Baskin HJ 2004 74 71 100

Uruno T 2005 111 78 81.4

Boi F 2006 73 - 100

Sigstad E 2007 145 75 100

Cunha N 2007 83 87.5 100

Snozek CL 2007 122 83 98

Borel AL 2008 53 81 94

Kim 2008 168 77.3 90.8

Distribution des taux de Tg:Ref Uruno T World J of Surgery 2005; 29:

483-5

Discrimination aisée car souvent

résultats ++ ou -

Idem Giovanella l Curr Opin Oncol 2013

Interferences potentielles:

Contamination potentielle par du sang ? Non : pas d’interférence de la sTg dans les F NA-Tg

(Ref Boi ,Borel, Cignarelli, Frasoldini, Pacini et al)

TgAb? FNA-Tg est influencée à un d°mineur. Les TgAb doivent être mesurée en parallèle du dosage de sTg.

(Ref Baskin, Boi, Borel, Cunha, Sigstad)

Pb diagnostiques:

Pour des lésions cystiques du cou de KP : cytologie prise en défaut – FNA-Tg positive

(Ref Cignarelli )

Faux négatifs FNA-Tg en cas de cancers anaplasiques ou peu différenciés (incapable synthètiser Tg)

(Ref Frasoldati, Boi)

Snozek CL, JCEM 2007; 92 (11):4278-81

N = 122 ponctions chez 88 patients Buts : seuil (Tg 2ème génération SeF = 0.1ng/ml),

performances, sTg Résultats :

50/52 (96.2%) des p négatifs ont pTg<1ng/ml 70 p positifs ont tous pTg > 1ng/ml 5 discordances avec la cyto dont 4 en faveur de la pTg 18/19 (94.7%) cas d’absence de diagnostic cyto ont été

classés correctement par la pTg. Deux cas de faux négatifs de la sTg par ATg ont été repérés

par l’échographie

pTg et cytologie complémentaires et substitution cyto par pTg envisagée.

Etude récente: validation seuil pTg

Etude rétrospective 528 ponctions chez 419 CP,

FNA + pTg (Ria Tg Brahms),

190 gg malins versus 338 bénins

J Hoon Moon JCEM 2012

% Se Spe VPP VPN

FNA 86 97 99 66pTg 94 89 97 80Les 2 100 89 97 100

Seuil de 1.1 ng/mL pour pTG

Conclusion sur pTg :

Méthode de choix pour diagnostic de métastases ganglionnaires de CDT

+ Se que cytologie, combinaison souhaitable, substitution?

Procédures presque standardisées, Seuil d’interprétation dépend SeF du dosage

mais de + en + seuil retenu 1ng/mL.

En conclusion:Pas de couple ATG – Tg parfait !!!

Tous les dosages d’ATG comme ceux de Tg ne sont pas équivalents,ATG+: marqueur à part entière de suivi (ATG + pré-op),Suivre un patient donné avec les mêmes dosages.

Tg 2ème génération améliore l’évaluation post-thérapeutique:Meilleure détection des récurrences,

Excellente VPNSimplification du suivi des patients à faible risque de récidive (80%

des patients Malandrino, Nascimento ERC 2011).

Indiquer en toute lettre sur les résultats trousse utilisée ……..

(2) Les cancers médullaires de la thyroïde (CMT)

Cancer Médullaire de la Thyroïde

0.4% en Pathologie Nod.Thyr.

3-5% des Cancers de la Thyroide

Cancer Rareréseaux RENATEN et TUTHYREF 

Cancer Médullaire de la Thyroïde

Sex Ratio : 1.0/1.1

Age moyen : 40-50 ans

Forme Sporadique 65%

Forme Familiale 35%

Diagnostic du CMT: Clinique 

Nodule Thyroïdien « Suspect »

DiarrhéeADP Cervicales

Flush (5%)

Traduit déjà un Stade Evolué

ADP Prévalentes : 20%Métastases Prévalentes

La calcitonine

Peptide de 32 AA a action Hypocalcémiante Hypophosphatémiante

Produite majoritairement par les cellules C de la thyroïde mais aussi de l’intestin grêle, du thymus, des poumons et du foie.

Localisation des cellules C dans la thyroïde

Contingent de cellules C chez

les Hommes pourrait être le double de celui

des femmes

Ref Guyetant

Taux de bCT proportionnel à la masse tumorale

ref R. Cohen JCEM 2000

Consensus de prise en charge du nodule thyroïdien: Bilan biologique

TSH

+/- Calcitonine

Wémeau JL et al Presse médicale 2011

Données:

La calcitonine est le marqueur de choix des CMT sporadiques ou familiaux: marqueur diagnostique et de suivi,

Dosage aisé, fiable qui se généralise,

CMT est une pathologie rare dont la prévalence est de l’ordre de 0.4% (dépistage ne peut être un pb de santé publique),

La prévalence des µCMT occultes est de 0.14% (Ref Valle LA JCEM 2011),

Ref Annèe n HRCT% CMT % HRCT non dues CMT

Pacini 1994 1385 0.57 0.57

Henry 1996 2975 1.6 0.47 1.1

Niccoli 1997 1167 3 1.4 1.6

Vierhapper 1997 1062 3.2 0.56 2.5

Hahm 2001 1448 3.9 0.69 3.2

Jacobone 2202 7276 0.9 0.6 0.3

Papi 2006 1425 1.6 0.7 0.9

Vierhapper 2005 25669 4.9 0.3 4.5

Costante 2007 5817 4.84 0.26 4.58

Rink et al 2009 21928 4.27 0.18 4.09

Hanselgren 2009 959 4.67 0.6 4.07

Chambon 2010 2733 1.57 0.4 1.17

Donc prévalence HRCT non dues CMT

>>>

prévalence du CMT

Dosage de CT:Pré-analytique: stabilité

Sérum,

Conservation: congélation -20°C, quelques heures à 4°C, à t° ambiante dégradation de 5%/heure

Refus si hémolyse ou lipémie majeures.

Dosages:

Dosage de la CT monomérique mature

D. immunométrique Traceur : radioactif,

enzymatique,luminescent,

De + en + automatisés. Ces dosages offrent une meilleure précision dans les faibles concentrations.

Hypercalcitoninémie:

= Taux supérieur aux normes du laboratoire.

Quelles normes adultes?

Une seule limite? 10 pg/ml (Normes GTE), 15 pg/mL (ref Rink Thyroid 2009), 20 pg/mL (ref Pacini, Elisei JCEM 2004)

Dissocier les normes H et F? pour augmenter la VPP du dosage de CT

(ref: d’Herbomez EJE 2007, Verga Horm Res Paed2008, Machens ERC 2009)

Distribution des CT sériques:ref d’Herbomez EJE 2007

A : Cis Bio

B : Nichols

C: DPC

D: Biosource

E:Biomedica

D istributions o f the C T in m enand w om en

Kits

CT

(pg/

mL)

A B C D E0

10

20

30

215 164 244 164 167

G rey zone

Distribution des CT en fonction du sexe : les femmes.

D is tr ib u tio n s o f th e C T inw o m e n o n ly .

K its

CT

(pg/

mL)

A B C D E0

1 0

2 0

3 0

130 121 139 97 104

G r ey z o n e

Distribution des CT en fonction du sexe : les hommes……

D is t r ib u t io n s o f t h e C T in m e no n ly .

k it s

CT

(pg/

mL)

A B C D E0

1 0

2 0

3 0

8 5 4 3 1 0 5 6 7 6 3

G r e y z o n e

Valeurs maximales de CT par sexe et en tenant compte du tabagisme

0

5

10

15

20

25

30

A B C D E

Kits

CT (p

g/m

L) No smoker FemalesSmoker FemalesNo smoker MalesSmoker Males

Différences significatives médianes F versus non F par tous les dosages

Schéma de régulation de la calcitonine

Facteurs pouvant influencer [CT] et créer HRCT non dues CMT:

F. liés au patient: sexe, âge, poids, F. liés à une TE extra-thyroïdienne : TC

bronchique et digestive, autre TNE, F. d’origine fonctionnelle:

Hypercalcémie chronique Hypergastrinémie, Insuffisance rénale (dialyse),

Par HCC réactionnelle: CDT, tabac, MTAI, F. liés aux dosages. Grani G ERC 2012, Rosario Thyroid 2013, Conte-Devolx Horm Res Paediat 2010)

Interférences:

Anticorps hétérophiles:(ref: Uwaifa JEI 2001, Tommasi JEI 2001, Bieglmayer JEI 2002, Kim Head Neck 2010)

Effet crochet :(ref: Leboeuf JCEM 2006, Tommasi Clin Lab Clin Chem 2007)

RC avec PCT (?)

bCT i (pg/mL) bCT f (pg/mL)

48 662

40 729

99 1904

En pratique: interprétation

95% des résultats normaux donc rassurants,

0.4% de CMT soit 1 nodule sur 300 explorés. Si bCT > 100 pg/mL VPP=100%

Si élévation modérée de CT VPP CMT faible

10 < bCT< 50 pg/ml

CMTHCCIRTNEAITHrgastInterf

Costante G : CT en pathologie nodulaire (JCEM 2006, N= 5817 )

Seuil de CT = 10 pg/mL 95.2 % résultats CT normaux, 15 CMT authentifiés = 0.26% et 7 HCC =

0.12%, 3.7% 10< bCT < 20 pg/mL, 1.1% > 20

pg/mL, VPP = 8.7% pour 20<bCT<50 pg/mL VPP = 25% pour 50< bCT<100pg/mL, VPP = 100% pour bCT > 100 pg/mL.

CT pg/mL

100

50

20

CMT +++

µCMT ou HCC

Faux + >> µCMT

Contrôles F & H

Conduite à tenir devant une élévation modérée de CT:

bCT modérément augmentée : < 50 pg/mL

Contrôle du taux de bCT

3 à 12 mois + tard

Si baisse Du taux de bCT:

Arrêt de la surveillance

Si taux StableRé-évaluation une 3ème fois à

distance

Si élévation et/ou taux > 50 pg/mL:

Envisager la chirurgie

Faible apport diagnostic des tests Pg:

Ref: Chambon G JCEM 2011, 96.

N = 2733 patients avec NT devant être opérés,

Ref: Rohmer V JCEM 2011

Gluconate de calcium? Accessible, mieux supporté, Mais non standardisé (dose à

administrer?), Interprétation de la réponse

(?)

bCT sCTC

T (p

g/m

L)CMT HCC CMT HCC

1

100

10000

Données personnelles lilloises

Suivi des CMT : notion de temps de doublement

(Ref Barbet J JCEM 2005;90:6077-84,

Suivi des CMT : Temps de doublement

(Giraudet L EJE 2008; 158 (2): 239-46 )

Suivi des CMT : Temps de doublement

(Giraudet L EJE 2008; 158 (2): 239-46 )

En conclusion:

Des dosages fiables de CT existent (un artéfact est cependant toujours possible),

Dissociation des normes H et F souhaitée pour meilleure interprétation des HRCT modérées,

Profil à risque HRCT modérée,

Tests de stimulation de – en – prônés

d’Herbomez Presse Médicale 2011