Décembre 20121

LES BONNES PRATIQUES CLINIQUES

pour les Recherches Biomédicales portant sur des médicaments à usage humain

Décision du 24 Novembre 2006

Valérie FAUROUX

Séverine AIT EL GHAZ-POIGNANT

Chefs de Projet / URC-CIC Cochin-Necker

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Sommaire� Introduction (Valérie Fauroux)

� Glossaire (Valérie Fauroux)

� Quiz CPP� CPP (Séverine Aït el Ghaz-Poignant)

� Quiz investigateur� Responsabilités de l’investigateur (Séverine Aït el Ghaz-Poignant)

� Quiz promoteur� Responsabilités du promoteur (Séverine Aït el Ghaz-Poignant)

� Protocole (Valérie Fauroux)� Exercice pratique sur le protocole

� Brochure investigateur (Valérie Fauroux)

� Exercice de synthèse sur les documents essentiels� Documents essentiels (Séverine Aït el Ghaz-Poignant et Valérie Fauroux)

� Conclusion (Séverine Aït el Ghaz-Poignant et Valérie Fauroux)

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INTRODUCTION

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Définition

� « Les BPC constituent un ensemble d’exigences de qua lité dans les domaines éthique et scientifique, reconnues au plan international, devant être respectées lors de la planification, la mise en œuvre, la conduite, le suivi, le contrôle de qualité, l’audit, le recueil des données, l’analyse et l’expression des résultats des recherches biomédicales ».

� Les BPC s’appliquent à l’ensemble des recherches biomédicales portant sur des médicaments à usage humain conformément aux articles L.1121-1 et R. 1121-1 du code de la santé publique, réalisées en France

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Objectifs

� Protection des droits, à la sécurité et à la protection des personnes se prêtant à ces recherches

� Crédibilité et la confidentialité des données à caractère personnel et des résultats de ces recherches

� BPC destinées aux promoteurs, investigateurs, collaborateurs des recherches biomédicales

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Historique� 1964 : Déclaration d’Helsinki (principes essentiels fondant l’éthique

international de la recherche médicale)� 1978 : Loi 78-17 relative à l’Informatique aux fichiers et aux libertés� 1987 : Avis aux promoteur et aux investigateurs sur les BPC (BO n°87-

32 bis)� 1988 : Loi Huriet-Sérusclat (n°88-1138) : Transposition en Europe de

la déclaration d’Helsinki (protection des personnes)� 2001 : Directive européenne 2001/20/CE : Réglementation

européenne pour les essais de médicaments � 2004 :

� Loi n°2004-801 du 06 août 2004 relative à la protection de personnes physiques à l’égard des traitements de données à caractère personnel (modification de la loi 78-17)

� Loi n°2004-806 du 09 août 2004 relative à la politique de santé publique : Transposition en droit français de la directive 2001/20/CE. Révision globale du dispositif législatif français

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� 2006 : Décret du 26 avril 2006 relatif aux recherches biomédicales : modalités réglementaires applicable depuis le 27 août 2006

� 2006 : Décision du 24 novembre 2006 : règles des BPC pour les RBM portant sur des médicaments à usage humain

Historique

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Contenu des BPC

� Chapitre 1 : Glossaire

� Chapitre 2 : Principes de BPC pour les RBM� Chapitre 3 : Comité de Protection des Personnes

� Chapitre 4 : Investigateur� Chapitre 5 : Promoteur

� Chapitre 6 : Protocole � Chapitre 7 : Brochure pour l’investigateur

� Chapitre 8 : Documents essentiels relatifs à la RBM

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GLOSSAIRE

Chapitre 1 des BPC

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� Recherche et Méthodologie� Documents de l’étude� Acteurs de la recherche � Patient� Réglementaire / Assurance qualité� Pharmacovigilance

� Définitions des termes utilisés dans les BPC (48)

6 groupes

Glossaire :

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Glossaire : Recherche et Méthodologie

� Essai clinique (1.22)� Essai non clinique (1.24)� Essai multicentrique (1.23)� Médicament expérimental (1.34)� Médicament de référence (1.35)� Mise en insu (1.29)� Randomisation (1.43)

Essai portant sur un ou plusieurs médicaments, visant à déterminer

ou à confirmer leurs effets cliniques , pharmacologiques et

les autres effets pharmacodynamiques ou àmettre en évidence tout effet indésirable, ou à en étudier

l’absorption , la distribution , le métabolisme et l’élimination dans le but de s’assurer de leur innocuité

ou de leur efficacité

Tout principe actif ou placebo expérimenté ou utilisé comme référence dans un RBM, y compris les médicaments bénéficiant déjà d’une AMM mais utilisés, présentés ou conditionnés différemment de la spécia lité autorisée , ou utilisés pour une indication non autorisée ou en vue d’obtenir de plus

amples informations sur la forme de la spécialité au torisée

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Glossaire : Documents de l’étude

� Protocole (1.42)� Consentement (1.12)� Brochure pour l’investigateur (1.5)� Cahier d’observation (1.6)� Contrat ou convention (1.13)� Documents essentiels (1.16)� Rapport de monitoring (1.47)� Rapport d’analyse intermédiaire (1.45)� Rapport final (1.46)

Manifestation libre , éclairéeet écrite de la volonté d’une personne…après que lui a

été délivrée l’information …

Accord écrit, daté et signédéfinissant des dispositions

relatives à la délégation et àla répartition des fonctions

et des obligations et concerne le cas échéant les

aspects financiers

Rapport écrit établi à l’attention du promoteur par la moniteur après chaque visite ou toute autre correspondance ou communication, conformément aux

POS du promoteur

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Glossaire : Acteurs de la recherche

� Promoteur (1.41)� Investigateur(s) (1.30)� Investigateur coordonnateur (1.32)� Investigateur principal (1.31)� Collaborateur de l’investigateur (1.9)� ARC (1.37)� Organisme prestataire de services (1.38)

La ou les personnes qui dirigent et surveillent la

réalisation de la recherche sur un lieu

Personne désignée par écrit dans un lieu de

recherches pour exercer, sous sa surveillance, des fonctions…, prendre des

décisions…Personne mandatée par le promoteur chargée

d’assurer pour ce dernier le suivi de la recherche et le contrôle de sa qualité

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Glossaire : Patient

� Accès direct (1.1)� Code d’identification (1.8)� Confidentialité (1.11)� Documentation (1.15) � Dossier médical (1.19)� Documents sources (1.17)� Données sources ( 1.18)� Lieu de recherches (1.33)

Autorisation d’examiner, d’analyser, de vérifier et de prendre copie de tous les

documents d’enregistrement et des rapports strictement

nécessaires au contrôle d’une recherche biomédicale

Documents originaux, données et enregistrements présentant

un intérêt pour la recherche : dossiers médicaux, CR, radios,

carnets d’évaluation….

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Glossaire : Réglementaire / Assurance qualité

� POS (1.40)� Monitoring (1.48)� Amendement au Protocole (1.2)� Modification substantielle (1.36)� Assurance de la qualité (1.3)� Contrôle de la qualité (1.14)� Audit d’une recherche biomédicale (1.4)� Tracé d’audit (1.39)� Rapport d’audit (1.44)� Inspection (1.28)

Modification survenant après le commencement de la

recherche, ayant un impact significatif sur tout aspect de la recherche : protection des

personnes, sécurité…

Activités…mises en œuvre pour s’assurer que la recherche est réalisée et que les données

sont générées, recueillies par écrit, documentées, enregistrées et rapportées

conformément aux BPC et aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur

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Glossaire : Pharmacovigilance

� Effet indésirable (1.20)� Effet indésirable inattendu (1.21)� Événement indésirable (1.25)� Événement ou effet indésirable

grave (1.26)� Fait nouveau (1.27)� Comité de surveillance

indépendant (1.10)

Toute réaction nocive et non désirée à un médicament

expérimental quelle que soit la dose administrée

Toute manifestation nocivesurvenant chez une personne qui

se prête à une recherche biomédicale que cette

manifestation soit liée ou non àla recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche

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Comité de Protection des Personnes (CPP)

Chapitre 3 des BPC

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3.1-Composition, organisation, fonctionnement

� Les exigences législatives et réglementaires relatives aux CPP sont prévues dans le Code de la Santé Publique : � aux articles L.1123-1 à L.1123-14� et aux articles R.1123-1 à R.1123-28

� Ces articles :� concernent la composition, l’organisation et le fonctionnement

des CPP� fixent les conditions d’agrément des CPP� précisent les règles de composition et de nomination des

membres� Prévoit notamment l’adoption d’un règlement intérieur.

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3.2-Procédure d’avis

� Avis initial- Demande d’avis adressée par le promoteur à l’un des CPP compétents

pour le lieu où l’inv. coordonnateur exerce son activité (CSP)- Avis du CPP rendu selon les conditions de validité de la recherche,

notamment au regard de la protection des personnes - Avis favorable du CPP nécessaire pour débuter une RBM- Contenu de l’avis décrit à l’article R. 1123-25 du CSP� Portée de l’avis- Essai multicentrique : avis rendu par un CPP ne vaut que pour les lieux

de recherche situés en France- Avis d’un comité d’éthique étranger ou international ne vaut pas pour la

partie de la recherche réalisée en France� Modifications substantielles- Toute modification apportée après le début de la recherche doit obtenir

un avis favorable du CPP avant sa mise en œuvre

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3.2-Procédure d’avis

� Fin de la recherche- CPP informé par le promoteur que la recherche est terminée et des

raisons qui motive son arrêt anticipé le cas échéant, conformément- aux articles L. 1123-11 et R. 1123-59 du CSP - et à l’arrêté du 19/05/06 modifié par l’arrêté du 22/09/2011 : contenu et

modalités de présentation des informations relatives à la fin de la recherche, au rapport final et au résumé du rapport final d’une RBM

� Vigilance et sécurité : le CPP reçoit du Promoteur- les suspicions d’EIG inattendus , la ou les déclaration(s)

semestrielle(s) et le(s) rapport(s) de sécurité- tout fait nouveau susceptible de porter atteinte à la sécurité des

personnes qui se prêtent à la recherche ou à la conduite de cette recherche et toute mesure de sécurité urgente

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3.3-Règles de fonctionnement

� Le CPP met en place, rédige par écrit et suit des procéduresgarantissant qu’il est organisé et qu’il fonctionne selon les dispositions de la présente annexe et aux exigences législatives et réglementaires en vigueur.

� L’article L.1123-14 du CSP prévoit un décret déterminant les modalités d’évaluation des CPP, sur la base d’un référentiel élaboré par la Haute Autorité de Santé.

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3.4-Documentation et archivage

� Conformément au CSP, le CPP conserve les dossiers, rapports, délibérations et avis,

� Dans des conditions assurant la confidentialité ,� Pendant une période de 10 ans après la fin de la recherche ou son arrêt

anticipé.

� Le CPP peut présenter aux investigateurs et aux promoteurs la liste de ses membres et sur demande motivée, son règlement intérieur et ses procédures.

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Réponses aux questions� Combien de CPP en France ?

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� En Ile de France ?10 depuis le 05/11/2012 (CPP Ile de France IX dissou t)

� Jusqu’où s’étend, géographiquement, la compétence d’un CPP ?La compétence de chaque CPP s'étend sur le territoire de l'inter-région de recherche clinique dans laquelle il a son siège (compétence régionale).

� De combien de membres est constitué un CPP ?14 membres titulaires et 14 membres suppléants, répart is sur 2 collèges

� Pour combien de temps sont désignés les membres d’un CPP ?Pour une période de 3 ans, renouvelable une fois

� Qui informe le CPP du début et de la fin d’une recherche ?Le promoteur

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� Chapitre 2 des BPC : principes de BPC pour les RBM portant sur des médicaments à usage humain

� L’investigateur et le promoteur s’assurent que ces principes sont respectés dans le cadre de leurs obligations respectives.

� Responsabilités de l’investigateur en 14 points� Responsabilités du promoteur en 23 points

Les responsabilités de l’investigateur et du promoteur

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Les responsabilités

de l’investigateur(Glossaire 1.30)

Chapitre 4 des BPC

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1 - Compétences et obligations (4.1)

� L’inv. principal fournit un CV à jour, daté et signé permettant d’évaluer son aptitude à diriger et surveiller la recherche. CV dans le dossier de demande d’avis au CPP.

� Connaît et respecte les dispositions législatives et réglementaires en vigueur relatives au RBM et les BPC. Connaît et respecte le protocole .

� L’investigateur respecte les dispositions législatives en vigueur concernant l’information de la personne qui se prête à une recherche biomédicale et le recueil de son consentement .

� Permet au promoteur de réaliser le suivi de la recherche, le contrôle de sa qualité et son audit.

� Connaît les médicaments expérimentaux, tels que définis dans le protocole, Brochure Investigateur, RCP …

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2 - Adéquation des ressources allouées à la recherche (4.1 et 4.2)� Établit par écrit et tient à jour la liste fixant les fonctions respectives

des différents membres de l’équipe à qui, il les délègue dans le cadre de la recherche

� Chaque collaborateur établit un CV daté, signé et à jour.

� Veille à ce que les collaborateurs aient la compétence appropriée pour ces fonctions

� Montre la possibilité de recruter dans les délais prévus le nombre de personnes pour lequel il s’engage : potentiel patient

� Dispose de suffisamment de temps

� Dispose de personnel compétent en nombre suffisant et de conditions matérielles et techniques adaptées à la recherche

� S’assure que les personnes se prêtant à la recherche ne participent pas déjà à une autre recherche

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3 - RéglementaireS’assure que la recherche a obtenu, préalablement à sa mise en œuvre,l’avis favorable du CPP et l’autorisation de l’ANSM ( 4.4)

Respect du Protocole (4.5)� Connaissance du contenu du protocole, s’engage à respecter les dispositions

prévues, permet les contrôles de qualité et les audits

Arrêt anticipé, temporaire ou suspension par l’ANSM de la recherchebiomédicale (4.12) � Informe, dans les meilleurs délai, les personnes qui se prêtent à la recherche, veille

à ce que la meilleure prise en charge médicale leur soit offerte comme le prévoit, le cas échéant, le protocole

Rapport final de la recherche (4.13)� Établit et signé dans un délai d’un an après la fin de la recherche, par le promoteur et

l’inv. et en cas d’essai multicentrique, par tous les inv. ou seulement par l’inv. coordonnateur.

� Tous les inv. sont informés des résultats de l'étude par l’inv. coordonnateur ou le promoteur

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4 - Les patients

Soins pour les personnes qui se prêtent à la recherche e t continuité des soins (4.3)� Soins médicaux et suivi appropriés, en cas d’EI lié à la recherche� Information du médecin traitant, par l’inv., sauf si la personne s’y oppose� En cas de retrait de consentement, l’inv. s’efforce d’en déterminer les

raisons dans le respect du choix de la personne� Examen médical préalable adapté à la recherche et résultats

communiqués à la personne� Affiliation à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime

Procédure de tirage au sort et de levée d’insu (4.7)� Suit les procédures de tirage au sort et s’assure que la levée d’insu n’a lieu

que dans les conditions décrites dans le protocole� Documente et fournit au promoteur les explications sur toute levée

prématurée d’insu (par ex, accidentelle ou suite à un d’EIG)

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4 - Les patientsInformation et consentement des personnes qui se prête nt à la Recherche biomédicale (4.8)� L’inv. respecte les dispositions législatives en vigueur concernant

l’information de la personne et le recueil de son consentement (CE); ou le CE ou l’autorisation de toute autre personne dans les cas prévus dans les articles L.1122-1-1 à L.1122-2 du CSP

� Note d’information remise à la personne préalablement à la recherche� Formulaire de consentement daté et signé par le patient et par

l’investigateur ayant délivré l'information, avant la participation à la recherche

� En cas d’impossibilité pour la personne sollicitée de consentir par écrit, le consentement est attesté par un tiers, totalement indépendant de l’investigateur et du promoteur

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4 - Les patients

Information et consentement des personnes qui se prête nt à la recherche biomédicale (4.8)� Un exemplaire de la Note d’Information et du Formulaire de

Consentement (NIFC) daté et signé est remis à la personne qui se prête à la recherche

� L’exemplaire original de la NIFC daté et signé est conservé par l’investigateur. Il est précisé dans le dossier médical : la participation àla recherche et les modalités de recueil du CE

� La NIFC sont révisés notamment en cas de modifications substantielles de la recherche ou de la survenue d’effets indésirables

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5 -Recueil des donnéesRecueil des données et expression des résultats (4.9 )� Recueil les données au fur et à mesure dans un Cahier d’Observation ,

de manière exacte, complète et lisible, cohérentes par rapport au dossier source. Justifie et documente les différences

� Modification ou correction du Cahier d’Observation datée et paraphée� Conserve les documents et données relatifs à la recherche (chap.8 des BPC)

� Mise à disposition des documents et des données nécessaires au suivi au contrôle qualité et à l'audit de la recherche

Confidentialité des données (4.14)� Soumis au secret professionnel (article R. 5121-13 du CSP)� Pendant la recherche, données recueillies transmises au promoteur

doivent être rendues non identifiantes (aucune info ne permettant une identification directe)

� Conservation d’un exemplaire de la NIFC par l’Investigateur et par le Promoteur dans une enveloppe scellée

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6 - Médicaments expérimentaux (4.6)

� Inv responsable avec la PUI de la gestion des ME, du stockage, de l’utilisation conformément au protocole en vigueur

� Inv. et PUI expliquent aux patients les modalités d’utilisation des ME et vérifient que les instructions données sont suivies correctement

� PUI : assure gestion, approvisionnement, détention et dispensation� Inv, PUI et promoteur : système permettant de s’assurer de :

� L’enregistrement des réceptions des ME dans le lieu de recherches� L’inventaire des ME stockés, dispensés, utilisés et retournés� L’observance des TTT pour chaque patient� La gestion des retours

Documentation comportant : date, quantités, n°de lots, dates de péremption,n°de code unique attribué aux TTT et code d’identif ication patient Tout écart constaté entre les quantités reçues, dispensées, utilisées, retournées et détruites est documenté et un bilan comparatif est établi.

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7 - Pharmacovigilance

Informations disponibles au cours de la recherche (4.1 0)� Notifie sans délai au promoteur tout fait nouveau intéressant la recherche ou le médicament expérimental susceptible de porter atteinte àla sécurité des personnes, ainsi que toutes modifications prises dans cecadre

Informations concernant la sécurité (4.11)� Notifie les EIG ainsi que les résultats d’analyses anormaux (Art. L.

1123.10 et R. 1123-54 du CSP)

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Les responsabilités

du promoteur(Glossaire 1.41)

Chapitre 5 des BPC

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1 - Répartition des fonctionsOrganisme prestataire de services (5.2)� Peut déléguer une partie ou la totalité des ses fonctions relatives à une

recherche MAIS le Promoteur demeure responsable de la conformité de la recherche, de la qualité ET de l’intégrité des données

� L’organisme prestataire doit mettre en place un Système qualité(assurance et contrôle de la qualité)

Référent technique du promoteur pour la recherche (5.3)� Désigne une personne justifiant d’une compétence technique

appropriée et qui est facilement joignable pour prodiguer des conseils sur des questions ou des problèmes d’ordre technique relatifs à la recherche

Conception de la recherche (5.4)� Fait appel à des personnes présentant les compétences appropriées

(biostat., personnes compétentes en pharmacologie clinique, médecins) à toutes les étapes de la recherche; de la conception du Protocole et des CRF à la planification de l’analyse des résultats, jusqu’à l’analyse et à la rédaction du Rapport final de la recherche

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1 - Répartition des fonctions

Sélection des investigateurs et information des partie s concernées (5.6) � Responsable de la sélection du ou des inv. : s’assure qu’ils possèdent

la compétence appropriée , qu’ils disposent des moyens humains, matériels, et techniques adaptés à la recherche et compatibles avec la sécurité des personnes

� Communique aux inv. les renseignements relatifs à la recherche avant de conclure un accord (information au directeur et à la PUI)

� Engagement de la part des inv. : cf responsabilités de l’investigateur

Répartition des fonctions (5.7)� Avant de commencer une RBM, le promoteur définit, établit et répartit

les fonctions relatives à cette recherche

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2 - RéglementaireObtient l’autorisation de l’ANSM pour la recherche et sesmodifications substantielles (5.10)Obtient l’avis favorable du CPP pour la recherche e t ses modifications substantielles (5.11)Arrêt anticipé, temporaire ou suspension par l’ANSM de la RBM(5.21)� Informe le CPP, l’ANSM de la fin de la recherche ou de son arrêt anticipé� Informe les inv. en indiquant le motif et cet arrêt ou suspension Rapport final de la recherche (5.22)� Établit et signe le Rapport final dans l’année qui suit la fin de la recherche� Le coordonnateur ou le Promoteur informe tous les inv. des résultats de la

rechercheEssais multicentriques (5.23)� S’assure que tous les inv. conduisent l’essai en respectant le Protocole� Décrit par écrit les obligations de l’inv. coordonnateur et des autres inv.� Donnent les mêmes instructions à tous les centres� Facilite la communication entre les inv.

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3 - Qualité et Audit

Assurance de la qualité et contrôle de la qualité (5.1)� Mise en place et suivi d’un Système qualité (assurance et contrôle) :

POS, BPC et dispositions législatives et réglementaires en vigueur� Accord des intervenants afin de garantir l’accès direct aux données

sources, documents sources et accord écrit des personnes se prêtant à la recherche

� Contrôle qualité à toutes les étapes du traitement des données� Engagement écrit de l’investigateur

Audit (5.19)� Réalisé par le Promoteur ou pour son compte� Objectif : évaluer les conditions de la réalisation de la recherche, la

pertinence et l’efficacité des systèmes utilisés, ainsi que le respect du Protocole, des POS, des BPC et des dispositions législatives et réglementaires en vigueur

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3 - Qualité et Audit

Non-conformité (5.20)� En cas de non respect du Protocole, des POS, des BPC ou des

dispositions législatives et réglementaires en vigueur, � par un investigateur� un membre du personnel du promoteur� ou toute autre personne impliquée dans la conduite de la recherche

� Met en œuvre rapidement des mesures appropriées

� Peut mettre un terme à la participation d’une personne (inv. ou autre personne impliquée dans la recherche) en cas de déviation grave ou délibérément répétée, décelée lors du suivi de la recherche, du contrôle qualité ou d’un audit et en informe l’ANSM

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4 - Financement

Indemnité versés aux personnes qui se prêtent à la reche rche (5.8)� Souscription d’un contrat d’assurance , garantissant la responsabilité

civile du Promoteur et celle de tout intervenant en cas de conséquences dommageables de la recherche pour la personne qui s’y prête

� Aucune contrepartie financière versée aux personnes se prêtant à la recherche, hormis le remboursement des frais exposés, et le cas échéant, l’indemnité en compensation des contraintes subies

Financement de la recherche (5.9)� Aspect financier précisé par accord écrit entre le promoteur et l’inv.� Fourniture gratuite des Méd. Expérimentaux (ME), et le cas échéant, des

dispositifs utilisés pour les administrer� Établissement de conventions pour les surcoûts : frais

supplémentaires liés à d’éventuels fournitures ou examens spécifiquement requis par le Protocole, pris en charge par le Promoteur

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5 - Les données

Gestion de la recherche, traitement des données et arch ivage (5.5)� Fait appel à des personnes ayant les compétences pour superviser le

déroulement général de la recherche, traiter et vérifier les données , effectuer l’analyse statistique et rédiger le(s) rapport(s)

� Décide de constituer ou non un Comité de Surveillance Indépendant (CSI)� S’assure du traitement des données� Le système utilisé par le Promoteur pour identifier les personnes ne doit

pas présenter d’ambiguïté� Conserve les documents et les données relatifs à la RBM qui lui sont

spécifiques (arrêté du 08/11/2006 fixant la durée de conservation par l’inv. et le promoteur)

� Pour les ME : s’assure que les doc. relatifs à chaque lot sont conservés par l’établissement pharmaceutique qui en assure la fabrication ou l’importation

� Informe les inv. de conserver les doc. et données relatifs à la RBM

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5 - Les données

Accès aux données (5.15)� Mise à disposition par les Inv. des documents et données individuelles

nécessaires au suivi, contrôle de qualité et à l’audit d’une RBM � Consultation directe des données individuelles pour vérifier la

cohérence des données recueillies avec les données sources après vérification que l’accord écrit des personnes a été obtenu

� Confidentialité : secret professionnel pour les personnes chargées de cette vérification au même titre que les inv.

� Les enveloppes scellées contenant les consentements ne doivent en aucun cas être ouverte par le Promoteur. Sur demande, elles peuvent être remises au Directeur général et aux inspecteurs de l’ANSM, àl’inv. concerné et à des représentants de l’autorité judiciaire

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6 - Monitoring

Suivi de la recherche (monitoring) (5.18)� 3 objectifs pour le monitoring : vérifier

� Les droits, la sécurité et la protection des personnes� Que les données rapportées sont exactes, complètes et cohérentes

avec les documents sources� Que la recherche est conduite conformément au Protocole, aux BPC

et aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur� Le Moniteur

� est mandaté par le Promoteur� a la compétence nécessaire pour assurer le suivi de la recherche� a la connaissance des ME, du Protocole, des doc. de la recherche,

des POS du promoteur, des BPC et des dispositions législatives et réglementaires en vigueur

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6 - Monitoring

� Fonctions du moniteur � s’assure que la recherche est conduite correctement et fait

l’objet d’une documentation appropriée� 17 fonctions détaillées dans les BPC

� Le moniteur suit les POS du promoteur� Établit des Rapports de suivi de la recherche :

� Après chaque visite de lieu de recherches ou chaque communication pertinente

� Les Rapports mentionnent la date, le lieu, le nom du moniteur etle nom de l’inv. ou des personnes rencontrées ou contactées

� Comporte un résumé des éléments de recherche que le moniteur a contrôlé, les observations et faits significatifs, les déviations, insuffisances, conclusions, mesures prises ou àprendre et les actions recommandées à des fins de conformité

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7 - Médicaments expérimentaux

Informations concernant les ME (5.12)� S’assure que les connaissances scientifiques disponibles (résultats

essais non cliniques) sont disponibles et justifient d’administrer le médicament à l’être humain dans les conditions prévues (voie d’ad., posologie, durée de TTT et population étudiée)

� Valide et actualise la Brochure pour l’Investigateur� Informe l’investigateur et la PUI selon les articles R. 5121-15, R.

1123-63 et R. 1123-64 (documents fournis)

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7 - Médicaments ExpérimentauxFabrication (conditionnement, étiquetage, mise en in su), importation et distribution des ME (5.13)� Veille à ce que la fabrication, la préparation, l’importation, la distribution, la

gestion, la détention et la dispensation des ME soient effectués dans le respect des exigences législatives et réglementaires

� Détermine (avec le fabricant) la température, les conditions, la durée de stockage et informe les parties concernées : inv., pharmaciens, moniteurs…

� A l’occasion de la mise en insu, garantit que cette procédure est assurée et maintenue

Mise à disposition et gestion des ME (5.14)� Met à disposition des inv. les ME, après avis favorable du CPP et

autorisation de l’ANSM� S’assure que des POS écrites comportent les instructions à suivre lors de la

gestion et du stockage des ME

48

8 - Pharmacovigilance

Informations relatives à la sécurité et aux faits nouvea ux (5.16)� Évalue de façon continue la sécurité des ME� Transmet aux Inv., au CPP et à l’ANSM toute suspicion d’EIG, tout

fait nouveau et toute information susceptible d’affecter la sécuritédes personnes qui se prêtent à la recherche

� Tient un registre détaillé de tous les EIGs notifiés par les Inv.

Déclaration des EI et des faits nouveaux (5.17)� Déclare à l’ANSM et au CPP, les suspicion d’EIG inattendus et les

faits nouveaux� Transmet à l’ANSM et au CPP concerné un Rapport Annuel de

Sécurité (RAS), tenant compte de toutes les informations de sécurité disponibles

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PROTOCOLE

Chapitre 6 des BPC

50

� Arrêté du 24 mai 2006 est abrogé et remplacé par

� Arrêté du 22 septembre 2011 relatif au contenu et aux modalités de présentation d’un Protocole de recherche biomédica le portant sur un médicament à usage humain. (JORF 05/10/2011)

Sur proposition du Directeur général de l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (désormais ANSM)

Protocole :

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Protocole : Contenu de l’arrêté

� Article 1 : Contenu et modalités de présentation d’un Protocole de recherche biomédicale portant sur un Médicament à usage humain sont conformes à la section 2.5 des indications détaillées de la Commission Européenne (« CT-1 ») (demande d’autorisation, amendements et déclaration de fin d’essai)

� Article 2 : Arrêté du 24 mai 2006 est abrogé� Article 3 : Directeur Général de l’ANSM et le Directeur Général de la

Santé sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l’exécution du présent arrêté, qui sera publié au Journal officiel de la République française.

52

Section 2.5 du « CT-1 »

53

54

Protocole : Arrêté du 22/09/2011 (publication au JORF n°0231 du 05/10/2011)

Informations devant être systématiquement ajoutées

- - la définition de la fin de la recherche et une justification s'il ne

s'agit pas de la dernière visite du dernier patient

- - les modalités de prise en charge prévues en fin de recherche

- - l'identification des sous-études et si elles sont conduites sur tous

les sites ou seulement certains sites spécifiques

- - une description détaillée de la procédure des modalités de

recrutement des personnes se prêtant à la recherche

- - une description détaillée de la procédure des modalités de recueil

du consentement des personnes se prêtant à la recherche

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BROCHURE INVESTIGATEUR

Chapitre 7 des BPC

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Sur proposition du Directeur Général de l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (désormais ANSM)

� Arrêté du 29 mai 2006 abrogé et remplacé par

� Arrêté du 22 septembre 2011 relatif au contenu et aux modalités de présentation d’une brochure pour l’investigateur d’une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain.

Brochure investigateur :

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Brochure investigateur : Contenu de l’arrêté

� Article 1 : Le contenu et les modalités de présentation sont conformes à la section 2.6 des indications détaillées de la Commission européenne : demande d’autorisation, modifications substantielles et sur la déclaration de fin de l’essai clinique (« CT-1 »).� Si les informations de référence sur la sécurité permettant de déterminer la

prévisibilité d’un effet indésirable sont incluses dans la Brochure pour l’investigateur, celle-ci contient une section clairement définie à cet effet. Cette section inclut des informations sur la fréquence et la nature des effets indésirables.

� Article 2 : Arrêté du 24 mai 2006 est abrogé� Article 3 : Directeur Général de l’ANSM et le Directeur Général de la

Santé sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l’exécution du présent arrêté, qui sera publié au Journal officiel de la République française.

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DOCUMENTS ESSENTIELS

Chapitre 8 des BPC

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Documents essentiels : introduction

� « documents mentionnés à l’article R.11-23.61 du CSP permettant de façon individuelle et par leur ensemble d’évaluer la conduite d’une recherche » (BPC, 1.16)

Ces documents :� évaluent la conduite d’une recherche et la qualité des données

produites� démontrent que l’Investigateur, le Promoteur ainsi que tout intervenant

dans la recherche respectent les BPC, les textes législatifs et réglementaires en vigueur

� constituent la base documentaire lors d’un audit ou d’une inspection� Le dossier permanent de la recherche doit être établi dès le début de

la recherche : chez le promoteur (TMF/ Classeur Coordination) et dans les centres (Dossiers centres/ Dossiers Investigateurs)

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Documents essentiels : introduction

� Sont vérifiés avant la Clôture de l’essai� L’Investigateur, le Promoteur et les responsables des lieux prennent

toute mesure nécessaire pour empêcher la destruction accidentelle ou prématurée des documents ou données

� Conservés de manière à pouvoir être rapidement mis à disposition� Toute modification des enregistrements doit pouvoir être tracée

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CONCLUSION

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Récapitulatif des chapitres

� Introduction� Glossaire� CPP� Responsabilités de l’investigateur� Responsabilités du promoteur� Protocole� Brochure investigateur� Documents essentiels� Conclusion

63

Quelques modalités pratiques

Sur Internet

� BPC françaiseshttp://www.legifrance.gouv.fr/affichTexte.do?cidTexte=JORFTEXT000000819256&dateTexte

� BPC européennesICH Topic E6

http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/013595en.pdfDirective 2005/28/CE

eur-lex.europa.eu/LexUriServ/site/fr/oj/2005/l_091/l_09120050409fr00130019.pdf