Les cephalosporines dans le traitement des infections intra-abdominales: place de la ceririaxone

M d d e c i n e e t M a l a d i e s I n f e c t i e u s e s - 1 9 8 9 - H o r s S d r i e O c t o b r e - 72 ~t 7 7

LES CEPHALOSPORINES DANS LE TRAITEMENT DES INFECTIONS INTRA-ABDOMINALES :

PLACE DE LA CEFTRIAXONE par J. CARLET*, J.P. BLERIOT*, A. CHALFINE**, F.E. DAZZA**

et F.W. GOLDSTEIN***

RI~SUMI~ Le spectre des c6phalosporines dites de 3 ~me g6n6ration n 'est pas a priori p a r f a i t e m e n t bien adapt6 aux infect ions polymicrobiennes

impl iquan t les ent6robact6ries mais 6galement les ent6rocoques et les bact6ries ana6robies. Au cours des infections intra-abdominales nosocomiales, certaines bac- t6ries comme Pseudomonas aeruginosa ou Acinetobacter calcoaceticus peuven t 6galement 6chapper au spectre de ces produits. Cependant la remarquable diffusion biliaire et p6riton6ale de la ceftriaxone est un a tout indiscutable. Les taux obtenus dans la bile, mais 6galement dans la paroi v6siculaire et dans le t issu p6riton6al sont tr6s 61ev6s. Les 6tudes cliniques sont assez rares, mais mention- nen t des r6sultats satisfaisants. Les 6checs sont li6s aux bact6ries ana6robies, aux ent6rocoques, parfois ~ Pseudomonas aeruginosa ou ~ d 'autres bact6ries hospita- li6res. Ainsi une association ~ des produits tels les imidazol6s, et aux aminosides au cours des infections nosocomiales est n6cessaire.

Mots-cl6s : P6r i toni tes - Infect ions bil iaires - Infect ions in t r a -abdomina les - Cephalosporines - Ceftriaxone.

Les infections int ra-abdominales const i tuent une populat ion tr6s h6t6rog6ne, ce qui rend les 6tudes c l in iques c o n c e r n a n t l ' an t ib io th6rap ie souven t difficiles ~ analyser , d ' a u t a n t que la ch i rurg ie repr6sente la par t d6 te rminan te du t ra i tement . Les infections in t ra-abdominales comportent les infections biliaires, les p6ritonites, les appendi- cites, les s igmoidites, les abc6s in t ra-parenchy- m a t e u x , e t e n f i n les p e l v i - p 6 r i t o n i t e s . Ces derni6res posent des probl6mes sp6cifiques et ne seront pas abord6es ici. Toutes ces infections ont en c o m m u n d 'e t re po lymicrobiennes , et impli- quent des ph6nom6nes de synergie bact6r ienne complexes dont les cons6quences cliniques sont difficiles ~ pr6ciser. La ceftriaxone poss6de, dans ce type d'infections polymicrobiennes, des avan- rages ma i s auss i des inconv6nients . Apr6s u n

* Service de R~animation polyvalente, H6pital Saint-Joseph, 7, rue Pierre Larousse, F-75674 Paris cedex 15. ** Service de Chirurgie digestive et visc4rale, t tSpital Saint- Joseph, Paris. *** Service de Bact6riologie m4dicale, H6pital Saint-Joseph, Paris.

rappel de la bact6riologie des diff6rentes infec- t ions in t r a -abdomina les , nous env i sagerons le spectre du produi t , sa diffusion t i ssula i re , les r6sultats des 6tudes cliniques disponibles, avant d 'envisager les ant ibiot iques qu'il convient d'associer ~ la ceftriaxone et la dur6e souhaitable du t ra i tement .

RAPPEL DE LA BACTI~RIOLOGIE DES INFECTIONS

INTRA-ABDOMINALES

Les p6ritonites Elles r6alisent l 'exemple type d'infection polymi- c r o b i e n n e a s s o c i a n t des g e r m e s a n a 6 r o b i e s (bacilles et cocci) des ent6robact6ries et des cocci

Gram positif type ent6rocoques. I1 existe en fair d ' importantes diff6rences su ivan t que la p6ritoni- te est acquise en dehors de l 'h6pital ou dans l'h6-

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dans le t ra i tement . L~ encore, cer ta ines infections sont nosocomiales, et donc li6es ~ des bact6- r i e s r 6 s i s t a n t e s . C ' e s t le cas de c e r t a i n e s angiochol i tes apr6s t r a i t e m e n t de la l i th iase biliaire par vole endoscopique.

Les appendic i tes et les s igmoidi tes Le rSle des germes ana6robies, et tout particuli6- r e m e n t Bactdrordes fragilis est 1~ tout-~-fai t d6terminant . Cer ta ins pa t ien ts font des infec- t ions polymicrobiennes, d 'autres des infections off Bacterordes fragilis est m a n i f e s t e m e n t le germe dominant.

I,E SPECTRE DE I4k. CEFTRIAXONE EST-IL BIEN ADAPTE AUX INFECTIONS

INTRA-ABDOMINALES ?

pital (p6ritonites nosocomiales), en par t icul ier dans les suites d 'une in tervent ion chirurgicale (8) (tableau I).

Dans ce deuxi6me cas les ana6robies sont plus rares alors que les ent6rocoques, les staphylocoques, les bacilles ~ Gram n6gatif hospitaliers souvent mult ir6sistants , ainsi que les Candida albicans sont plus f r6quemment retrouv6s. Ces micro-organismes "hospitaliers" sont rencontr6s avec une d 'autant plus grande fr6quence que les p a t i e n t s ont re~u des an t ib io t iques fi l a rge spectre dans les jours pr6c6dents.

L'ent6rocoque est part iculi6rement fr6quent chez les patients trait6s par c6phalosporines de troi- si6me g6n6ration (24). Les p6ritonites li6es ~ une perforation gastr ique ou il6ale haute sont tr6s diff6rentes. Elles sont amicrobiennes si l'estomac est acide et li6es aux bact6ries de la sph6re oro- pharyng6e si le ma lade 6tait sous anti-H 2 ou anti-acides.

Le produit est particuli6rement actif sur les ent6- robact6ries (~ l'exception de celles qui sont por- t euses d 'une r6s i s tance la rge spec t re aux [3- lactamines). Par contre, l'activit6 sur les bacilles

G r a m n6gat i f ana6robies est m6diocre , de m6me que celle sur les ent6rocoques. Au cours des infections hospitali6res, l'activit6 du produit sur les Serratia, Enterobacter, Acinetobacter et Pseudomonas aeruginosa peut 6tre insuffisante. L 'act ivi t6 in vitro de 8 ~- lac tamines su r les souches de 15 p6ritonites de ville et de 43 p6rito- nites nosocomiales figure sur le tableau II (10).

Les c6pha lospor ines de 3 ~me g6n6ra t ion sont actives sur 81% des souches responsables des p6ritonites de ville, mais sur 61% seulement des souches responsables des p6ri toni tes hospita- li6res. Si l'on ne t ient compte que des bacilles Gram n6gatif a6robies, la ceftriaxone est active sur 89% des souches ( tableau III). I1 apparai t ainsi que ce type de produit peut difficilement, du moins en th6orie, 6tre utilis6 seul dans le trai- t ement de ce type d'infections, particulibrement si elles surviennent ~ l'h6pital.

Infect ions bi l iaires

Le profil bact6riologique des infections biliaires est sens ib lement ident ique ~ celui des p6rito- nites. Cependan t le polymicrobisme est moins marqu6. Les ent6robact6ries sont les germes les plus souvent rencontr6s. Les ana6robies et les ent6rocoques sont rencont r6s plus r a r e m e n t , mais peuvent ~tre responsables d'6checs th6ra- peut iques et doivent ainsi ~tre pris en compte

DIFFUSION DE LA CEFTRIAXONE DANS LES ORGANES INTRA-ABDOMINAUX

D'assez nombreux travaux sont disponibles (2, 3, 4, 5, 11, 14, 17, 21) car la ceftriaxone, du fair de sa longue dur6e d'action a 6t6 beaucoup 6tudi6e en prophylaxie. Les propri6t6s pharmacocin6- tiques du produit repr6sentent un atout indiscu-

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'::,::~,:, : , ~:~: T A B L E A U H ......... : . . . . . . . . . ' ............. ~ i l i ~ d e s ' b a ~ d r i e s r e s p o n s a b l e s d e 49 p d r i t o n i t e s

: :,:!i)(i~eonseeutives ~ 9 ~ - l a c t a m i n e s

::~(:!7 !!i;)i:!:~!ii.:: :: :: ],- AAVlrI:. ::.~: . . . . . . . ~ , AIJG.. ]:::: TiC ' CLAY. PIP CXT CTX/CTO IMIP

G:ii: : "n0socon~i~es" (n = 34)(98 souches

~ P I ~i:Ama p~cffime:-C~AV:~ ~ la~en~in ~(~carcf lhne + Ac~de c lavu lamque) : - P I P = P i p e r a c l l h n e :- C T X = Cefotaxime 'i:ii~iii:~::~i~?~'At ~ ~ : A i i ~ N ~ f i t i n ~ CXT,~ C6foxi:ti'fie~-' ~ T O ~:=: Cef~riaxone ~ TIC~- TiCarcil l ine - I M I P = t m i p e n e m

T A B L E A U HI S e n s i b i l i t d des b a c i l l e s ~ Gram n d g a t i f adrob ies ~ d i f f~rent s a n t i b i o t i q u e s

a u c o u r s de 10 p ~ r i t o n i t e s c o n s d c u t i v e s (9 p d r i t o n i t e s n o s o c o m i a l e s , I p d r i t o n i t e de vi l le)

0 0 0 0

% uO U'~ LO ~ O~ (D'3 0") (D3 0'~ Ob 12° l 1 1 0

1 0 0 / - ' ~ J -

9 0 8O 7O 6O 5O 4O 3O

2O 1 0

0 . t - -

0 . < ~ 0 c~ ~:~ ~ . ~

Z ~ + <

AZTRE = A z t r e o n a m A M P I = Ampic i l l ine CLAV = C l a v e n t i n

(Ticarci l l ine + Acide c l avu lan ique ) P I P = Pipdrac i l l ine CTX Cefotaxime N E T I L = Ne t i lmic ine SULB = S u l b a c t a m

A M I K A = A m i k a c i n e A U G = A u g m e n t i n CXT Cefoxi t ine CTO = Cef t r iaxone TIC = Ticarc i l l ine I M I P = I m i p e n e m G E N T A = G e n t a m i c i n e P E F L O = Pef loxacine

table. La diffusion biliaire est considdrable (2, 4, 5, 14), les concentrat ions dans la voie bil iaire principale al lant de quelques dizaines & quelques milliers de ~g/ml (25.6 ~ 4633 ~tg/ml) dans le travail de Billstein (5). Dans la paroi vdsiculaire, les taux vont de 12,5 ~ 387 ~g/g (5). Les taux dans le l iquide d'ascite sont variables de 70 ~tg/ml en

moyenne aprbs 1 g IVD pour Billstein (5) & envi- ron 20 ~g/ml pour Benon i et al (3) et pour Ducroix et al (11). Les taux dans le t issu pdrito- ndal sont dlevds, de rordre de 20 ~tg/g aprbs 1 g IVD pour Billstein (5) et de 30 ~g/g aprbs 1 g, et 40 ~tg/g aprbs 2 g en cas de pdritonite pour Rio et al (21).

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RI~SULTATS DES ETUDES CLINIQUES

A l ' inverse des 6 tudes pharmacocin6t iques , les 6tudes cliniques publi6es sur l 'ut i l isat ion de la ceftriaxone dans les infections intra-abdominales sont rares, ~ l 'exception des infections biliaires. U n groupe d'infections dites "post-chirurgicales" comporte 335 infections, mais avec seulement 4 infect ions mixtes (12). On note 88,3% de bons r6 su l t a t s . U n e m ~ t a a n a l y s e p o r t a n t su r 264 malades regroupan t 8 6tudes randomis6es com- pa ran t la ceftriaxone avec le cefotaxime, la cefa- zolime, l 'associat ion c l indamycine-gentamycine p6nicilline G + chloramph6nicol, donne 91,3% de bons r6su l ta t s pour la cef tr iaxone contre 80% dans les au t res groupes. Toutes ces 6tudes sont t r~s difficiles ~ in terpr6 ter . Quelques donn6es s o n t d i s p o n i b l e s c o n c e r n a n t les i n f e c t i o n s bi l ia ires p6r i ton6ales , et des infect ions in t ra- parenchymateuses . Les r6sul tats sont pr6sent6s ici sous forme de m6taanalyse.

Infect ions bi l iaires 75 malades ont 6t6 trait6s, 51 chol6cystites et 24 angiocholites. La dose de 2g/24 h e n monoth6ra- pie a 6t6 utilis6e. On note 86% de succ~s. Les 6checs sont li6s ~ Bacterordes fragilis et ent6ro- coque dans r e s p e c t i v e m e n t 1 cas chacun. Une 6tude comparat ive contre cefop6razone donne des r~sultats comparables (4 6checs sur 20 contre 3 6checs sur 20 pour le groupe cefop~razone) (12, 13, 20).

Infect ions intra-abdominales 33 malades ont 6t6 trait6s, en g6n6ral en mono- th6rapie, ~ la dose de 2g/24 h. On note 4 6checs (12%) li6s 2 fois fi Bactdrordes fragilis (6%), 1 lois fi un bacille pyocyanique, une lois ~ Candida albicans. (1, 11, 12, 16, 18, 20).

]~tude sur 40 malades de r~animation 40 pa t ien ts p r6sen ta ien t des p6ri tonites graves g~n~ralis6es ou localis6es, des abc~s du foie, des pancr6at i tes avec abc~s. Les posologies 6taient de 4g/24 h pour 37 malades , de 2g/24 h pour 3 malades res tants . Les r6sul ta ts sont m6diocres (47,5% de succ~s, 17,5% d 'am61iorat ion, 37% d'6checs). Les bact6r ies r esponsab les d'6checs s o n t Pseudomonas aeruginosa (n = 6), Enterobacter cloacae (n = 5) et Staphylococcus aureus (n = 1). I1 f au t no ter que ces ma lades 6taient des malades s6v~res de r6animation. (20).

FAUT-IL ASSOCIER C E R T A I N S A N T I B I O T I Q U E S A LA C E F T R I A X O N E ?

DANS Q U E L S CAS E T L E S Q U E L S ?

Plusieurs questions se posen£ : faut-il associer un antibiotique actif sur les ana6robies ; u n antibio- t ique actif sur les ent6rocoques et/ou sur les staphylocoques ; une bi th6rapie est-elle n6cessaire dans ce r t a ins types d ' infect ions in t ra -abdominales ?

Faut-il associer u n ant ibiot ique act i f sur les germes ana6robies ? La ceftriaxone a une activit6 ~ l '6gard de certains ana6robies. Cependant , les Bactdrordes type fragilis ont des CMI tr~s 61ev6es et inaccessibles en prat ique clinique aux posologies habituelles. Des 6checs li6s ~ Bactdrordes fragilis sont not6s dans la l i t t6rature, au cours de la chirurgie appendicu- laire (15) des p6ri toni tes (18, 22, 23) ou m6me dans de rares cas des infect ions bi l iaires (13). Darts ce dernier cas, le r isque est re la t ivement faible et l 'adjonction d 'un ant i-ana6robie parai t superflue. Par contre, elle est indispensable au cours des p6ritonites, des sigmo~dites, des appen- dicites, des abc~s du foie. Les imidazol6s sont les p rodui t s de choix. C e p e n d a n t l 'adjonct ion d 'un inhibi teur des ~-lactamases aux cephalosporines pourra i t ne t t emen t augmente r leur effet sur les ana6robies.

F a u t - i l a s s o c i e r u n p r o d u i t a c t i f sur les ent6rocoques et/ou les s taphylocoques ? La pathog6nicit6 des ent6rocoques reste tr~s dis- cut6e. Consid6r6e comme tr~s faible dans les anciens protocoles de p6ritonites exp~rimentales, elles est d6montr6e dans un travail r6cent (19). I1 est certain que les c6phalosporines de 3 ~m° g~n6- ra t ion peuven t en t r a ine r l '6mergence d'ent6ro- coques (24) si l ' i nocu lum est i m p o r t a n t et la chirurgie incomplete. L 'adjonction d 'un produi t ac t i f su r les e n t 6 r o c o q u e s es t p r o b a b l e m e n t n~cessaire si le drainage de la suppura t ion est impossible et imparfa i t , ou si l ' infect ion intra- abdominale survient chez un pa t ien t sous c6pha- l o s p o r i n e s . Les p 6 r i t o n i t e s n o s o c o m i a l e s repr6sentent ainsi une bonne indication.

Cependant , dans une 6tude r6cente comparan t l 'association ticarcill ine - acide c lavulanique et l 'association cefotaxime - m6tronidazole (9), il n'a pas 6t6 not6 d'6checs nombreux li6s ~ l 'ent6ro- coque dans le 2 ~m° groupe. Les staphylocoques, de m~me que les Entdrococcus faecium souven t

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r~sis tants ~ l 'ampicilline, ne sont ~ prendre en compte que sur les r~sultats de l ' identification et de l ' an t ib iogramme. La vancomycine est alors g~n~ralement indispensable.

F a u t - i l e x i g e r u n e b i t h ~ r a p i e s u r l e s b a c i l l e s ~ Gram n~gatifs et dans quels cas ?

La na tu re des bact~ries responsables des infec- t ions de ville n 'y invi te a b s o l u m e n t pas, s a u f peut-~tre de fa~on br~ve chez des sujets pr~sen- rant un choc septique, ou un ~tat infectieux avec d~faillances vitales. Pa r contre, une bi th~rapie para~t th~or iquement indispensable au cours des infections nosocomiales.

Les a r g u m e n t s cl iniques qui p e r m e t t r a i e n t de confirmer cette hypoth~se bact~riologique man- quent. Aucune ~tude n'a r~ellement compar~ une monoth~rapie, par exemple avec une c~phalospo- rine, ~ une association de cette m~me c~phalospo- r i n e avec u n a u t r e a n t i b i o t i q u e . De t r~s nombreuses ~tudes ut i l isant des c~phalosporines de 2 'm° ou de 3 'm° g~n~ration ou des [3-1actamines associges ~ des inhibiteurs des [3-1actamases (7), ont montr~ des r~sultats satisfaisants. Au cours des p~ritonites nosocomiales (9) nous n'avons pas not~ de f requen t s 6checs li~s ~ l '~mergence de bact~ries r~sistantes sous t ra i tement . Des ~tudes compl~menta i r e s randomis~es se ra i en t n~ces-

saires pour mieux approcher l'int~rSt ~ventuel de la bith~rapie.

Q U E L L E E S T LA DURI~E S O U H A I T A B L E DU T R A I T E M E N T ?

Bien que la tendance se fasse vers une r~duction des d u t i e s de t ra i tement , aucune ~tude ne per- me t pour l ' ins tant de r~pondre ~ cette question avec precision ni de savoir si la ceftriaxone se si tue diff~remment des au t res antibiotiques sur ce point.

C O N C L U S I O N

Le spect re et la pha rmacoc in~ t ique de la cef- t r iaxone pe rme t t en t son ut i l isat ion en monoth~- rapie au cours des infections biliaires. Par contre lors d'infections p~riton~ales ou in t raparenchy- mateuses , une association est n6cessaire, en rai- son de l e u r p o l y m i c r o b i s m e . L ' a d j o n c t i o n d'antiana~robies para i t indispensable. Par contre l 'u t i l i sa t ion de p rodu i t s act ifs su r les ent~rocoques, ou d 'aminosides lors d'infections nosocomiales, n 'est pas c la i rement ~tablie.

SUMMARY C E P H A L O S P O R I N S I N T H E T R E A T M E N T OF I N T R A - A B D O M I N A L I N F E C T I O N S : P A R T OF C E F T R I A X O N E

Intra-abdominal infections are usually polymicrobial involving Enterobacteriacae, but also Enterococci and Anaerobes, and the spectrum of the new cephalosporins is not a priori large enough to cover all those micro-organisms. In case of nosocomial infections, some hospital bacteria, such as Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter spp may be responsable for clinical failures. However the excellent diffusion of ceftriaxone in bile and intra-abdominal tissues, especially peritoneum is certainly important to take in account. Very few clinical studies are available in the treatment of peritonitis or other abdominal infections with ceftriaxone. The results are usually quite good, with however some failures due to anaerobes, Pseudomonas aeruginosa and Enterococci. So, a combi- nation of drugs active against anaerobes is mandatory. Aminoglycosides may be helpfull during nosocomial intra-abdominal infections.

K e y - w o r d s : P e r i t o n i t i s - Intra-abdominal infections - Bil iary infections -

C e p h a l o s p o r i n s - Ceftriaxone.

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Les cephalosporines dans le traitement des infections intra-abdominales: place de la ceririaxone