Les fréquences dites “harmoniques” sont des multiples de la

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Imagerie non-linéaire et produits de contraste US

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Les fréquences dites “harmoniques” sont des multiples de la fréquence fondamentale. Sur un instrument à cordes (par exemple sur une guitare), on peut obtenir l’harmonique supérieure en calant le doigt contre la corde en son milieu, produisant un son particulier tel que celui que l’on peut entendre ici.

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La plupart des tissus biologiques présente un comportement non linéaire vis-à-vis des ultrasons: les pics positifs de pression de propagent à plus grande vitesse que les pics négatifs. En effet, sous l’effet de la pression acoustique, les tissus présentent des variations locales transitoires de densité, donc de célérité des ultrasons. Ce phénomène est à l’origine du comportement « non linéaire » des tissus.



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Ce comportement non linéaire a pour conséquence une distorsion progressive de la forme de l’impulsion ultrasonore, qui, de sinusoïdale, devient peu à peu en dents de scie. Son spectre s’enrichit alors en fréquences multiples et sous-multiples de la fréquence fondamentale : les « harmoniques ». Bien évidemment, ce comportement est variable selon les tissus et leur module d’élasticité.



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La non-linéarité des tissus ou milieux traversés par les ultrasons se traduit par le fait que, sous l’effet des variations de pressions cycliques produites par l’onde ultrasonore, leur compression (lors de l’augmentation de pression) et leur dilatation (lorsque la pression acoustique décroît) ne sont pas équivalentes.

Le spectre de fréquences de l’impulsion s’enrichit de fréquences harmoniques.



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La distorsion du spectre de fréquences de l’impulsion acoustique étant produite par la traversée de tissus présentant un comportement non linéaire, on comprend que la production d’harmonique augmente avec l’épaisseur de tissus traversés, donc avec la profondeur d’exploration. L’atténuation des ultrasons augmente aussi avec la distance, et les fréquences harmoniques supérieures sont, naturellement, plus rapidement atténuées que la fréquence fondamentale, ce qui limite modérément la profondeur d’exploration possible en mode harmonique.



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Si, par exemple, les ultrasons sont émis à la fréquence de 3 MHz, la fréquence harmonique prépondérante sera 6 MHz. Il suffit alors de filtrer, en réception, la fréquences inférieures pour ne retenir que l’harmonique pour construire une imagerie dite « harmonique ».

NB: Le mode d’imagerie harmonique nécessite des sondes à large bande passante.



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Ce filtrage “passe-haut” ne retient, en réception, que les signaux centrés sur la fréquence harmonique, donc proches du double de la fréquence d’émission (dite « fondamentale »).



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En imagerie échographique conventionnelle (« fondamentale »), les lobes latéraux du faisceau ultrasonore ont pour conséquence de dégrader la qualité de l’image échographique, notamment en incluant les échos de structures se trouvant hors de l’axe du faisceau (mais sur le trajet des lobes latéraux). Le résultat est la présence d’échos plus ou moins diffus donnant une apparence de bruit sur l’image.



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L’imagerie harmonique a pour principal bénéfice d’éliminer en grande partie ce « bruit ». En effet, la production d’harmoniquedépend étroitement de la puissance acoustique. Elle est donc maximale dans l’axe du faisceau d’ultrasons et décroît rapidement quand on s’en éloigne. Ceci a pour effet d’accroître considérablement la résolution latérale (et en épaisseur) effective, et donc d’améliorer le contraste utile.



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La réduction de la pollution de l’image échographique par les conséquences des lobes latéraux et imperfections du faisceau ultrasonore constitue ainsi le principal bénéfice de l’imagerie harmonique. Le contraste « utile » de l’image s’en trouve renforcé (car le « bruit » ainsi supprimé concerne surtout les intensités modestes ou faibles).

L’apport de l’imagerie harmonique à la qualité de l’image échographique est tel que ce mode est désormais le plus souvent mis en œuvre par défaut.



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Le mode harmonique est donc sélectionné d’emblée pour la plupart des applications cliniques de l’échographie. L’utilisateur peut être amené à revenir en mode d’imagerie fondamentale dans quelques cas, lorsque la profondeur d’exploration est grande (car le mode harmonique fait perdre un peu de pénétration tissulaire).





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La vidéo ci-dessus montre le changement drastique de qualité d’image lorsque l’on passe d’imagerie “fondamentale” en imagerie “harmonique”.



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Cependant, l’imagerie harmonique n’est pas la panacée universelle. Elle fait perdre un peu de pénétration tissulaire et peut donc être en échec aux grandes profondeurs d’exploration, mais la séparation harmonique / fondamentale ne peut être parfaite, en raison du chevauchement partiel des spectres de fréquence. Des modalités complémentaires d’émission ultrasonore et de traitement des signaux ont donc été développées.



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La principale modalité répondant à cette question est l’inversion de phase de l’impulsion (pulse inversion). L’émission ultrasonore est réalisée par paires d’impulsions, la seconde étant de forme identique à la première mais en opposition de phase. Si la réponse tissulaire aux variations de pression acoustique est linéaire, les deux échos produits par la réflexion de la première et de la seconde impulsion acoustique sont parfaitement symétriques, et leur soustraction algébrique produit un résultat nul ou presque.



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Si, par contre, la réponse tissulaire est non linéaire (donc s’accompagnant d’une modification du spectre de fréquences), la distorsion de l’impulsion n’est pas symétrique en compression et décompression, et les échos sont donc de forme différente, de sorte que leur soustraction algébrique donne un résultat différent de zéro. Ce mode d’imagerie par double impulsion en inversion de phase permet de distinguer parfaitement les milieux de comportement non linéaire. Il est donc parfaitement adapté à l’utilisation des produits de contraste ultrasonore (voir plus loin).



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En voici un exemple sur un petit rein avec kyste cortical, en imagerie fondamentale à gauche, en imagerie harmonique avec inversion de phase à droite.



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Parmi les techniques complémentaires, on peut noter l’utilisation d’un double formateur de faisceau ultrasonore pour permettre la construction simultanée de 2 lignes d’exploration échographique et compenser ainsi la relative perte de temps occasionnée par l’inversion de phase (qui nécessite deux impulsions et diminue donc de moitié la cadence d’imagerie).



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L’histoire des produits de contraste en ultrasonographie est plus ancienne que celle de l’imagerie harmonique, mais l’histoire de l’imagerie harmonique est indissociable de cette des produits de contraste, puisque l’imagerie harmonique a été imaginée précisément pour l’exploitation des produits de contraste. Il s’est avéré ensuite que l’imagerie harmonique était exploitable aussi sans utilisation de produits de contraste.

Des les débuts de l’échocardiographie clinique, les cardiologues avaient noté que l’injection intraveineuse de sérum physiologique agité avec une petite quantité d’air produisait de petites bulles d’air dont le passage dans les cavités cardiaques était visible et enregistrable. Cette méthode a donc été utilisée en premier lieu pour la mise en évidence des communications droite-gauche.

De nombreux laboratoires pharmaceutiques ont ensuite entrepris de développer des produits injectables susceptibles de renforcer le signal ultrasonore. Le premier disponible en France (Echovist®) comportait des microbulles d’air dont la taille était telle qu’elles ne pouvaient franchir la circulation capillaire pulmonaire, de sorte que les indications restaient la mise en évidence des communications intracardiaques droite – gauche. D’autres agents de contraste ultrasonore ont été ensuite développés, avec l’objectif de franchir la circulation capillaire pulmonaire (donc avec des microbulles ou microsphères de



moins de 7 µm de diamètre) et de rester présents et exploitables dans la circulation systémique durant plusieurs minutes.


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D’une façon générale, les agents de contraste ultrasonore sont constitués de microbulles de gaz ou de microsphère dont l’impédance acoustique est très différente de celle du plasma.

Le second agent de contraste à avoir été disponible sur le marché français est le Levovist®, formé de microbulles de gaz d’environ 3 µm de diamètre moyen, entourées d’une couche d’agent tensioactif, l’acide palmitique. Le Levovist est fourni sous la forme d’une poudre faite de cristaux de galactose (sucre banal, dont l’administration n’est contre-indiquée que dans les cas d’intolérance du galactose et de galactosémie). Lorsqu’ils sont mis en solution dans du sérum, ces cristaux, formant de petites spicules, emprisonnent des microbulles d’air qui sont libérées lorsque le galactose passe en solution. L’acide palmitique permet de stabiliser ces microbulles pour prolonger leur présence dans le sang circulant.

D’autres agents de contraste ultrasonore ont été développés, y compris à partir d’albumine (abandonnée en raison des risques de transmission), de lipides, ou de polymères.

Le second (et principal) produit actuellement disponible sur le marché français est le Sonovue®.

Dans tous le cas, le principe est celui de microbulles ou microsphères d’impédance acoustique très différente de celle du plasma, de sorte que leur pouvoir diffusant pour les ultrasons



s’en trouve considérablement renforcé en comparaison de celui des globules rouges.


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La durée de présence des agents de contraste ultrasonore dans le sang est généralement de quelques minutes. Le pouvoir de diffusion des microbulles est très supérieur à celui des globules rouges.



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De nombreuses formulations ont été imaginées et développées, mais les produits ayant pu être mis sur le marché sont très peu nombreux, certains développements n’ayant pas abouti, d’autres ayant été stoppés en raison des risques de transmission (ex: albumine), d’autres offrant des performances inférieures à celles des produits déjà disponibles. Les recherches et développement se poursuivent néanmoins.



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Le temps de persistance des microbulles dans la circulation sanguine est un élément déterminant de leur efficacité. Cette durée d’utilisation dépend de la densité et du coefficient de diffusion du gaz utilisé, du rayon des microbulles, et de la concentration du gaz dissous à saturation dans le plasma.



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Le produit de contraste ultrasonore actuellement utilisé en France est le Sonovue®, composé d’un gaz (hexafluorure de souffre) et d’une enveloppe de phospholipides, ainsi que d’un surfactant (l’acide palmitique).

Son utilisation est à éviter en présence d’un syndrome coronarien aigu récent, cardiopathie ischémique sévère instable ou autre situation cardiovasculaire instable. Les effets secondaires allergiques ou cardiaques rapportés sont très rares.

L’hexafluorure de souffre est un gaz dépourvu d’effets métaboliques. Il est éliminé rapidement par voie respiratoire.



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C’est un gaz peu soluble dans l’eau mais soluble dans les solvants organiques. On peut donc obtenir, à partir d’une solution, la formation aisée de microbulles lorsque la solution est mélangée à du sérum physiologique et agitée. Cette faible solubilité dans le plasma assure la relative stabilité des microbulles, et la couche phospholipidique associée à l’acide palmitique conforte cette stabilité.

Une fois préparé pour l’injection, le Sonovue comporte environ 2 x 108 microbulles par ml, avec une taille inférieure à 6µm pour 90% d’entre elles et inférieure à 11 µm pour 99%.



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Sous l’effet des variations de pression acoustique dans le faisceau ultrasonore, les microbulles présentent des déformations (alternances compression / décompression) dépendant de la puissance acoustique.

A faible puissance acoustique, les microbulles présentent une dilatation lorsque la pression diminue, et une contraction lorsqu’elle augmente. Leur effet sur l’imagerie est essentiellement lié à leur fort pouvoir diffusant.

A puissance acoustique moyenne, les déformations étant asymétriques (comportement non linéaire), ces oscillations entraînent l’apparition de fréquences harmoniques. L’imagerie harmonique permet donc d’en tirer le meilleur parti, en visualisant spécifiquement le sang contenant le produit de contraste et en éliminant les autres échos.

A forte puissance acoustique (indice mécanique proche de 1 ou supérieur), l’insonation provoque l’éclatement des microbulles, générant un signal bref et de très forte intensité. C’est l’imagerie « destructive », dont l’usage doit rester prudent en raison des phénomènes mécaniques et thermiques locaux qu’elle entraîne. Cet éclatement provoque, après une brève phase d’exacerbation du contraste, sa disparition, suivie de sa réapparition en fonction de la perfusion tissulaire. C’est sur ce principe qu’est fondée l’utilisation de « flashs » pour détruire le contraste puis



enregistrer sa réapparition pour évaluer la perfusion tissulaire.


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L’indice mécanique (IM) qui doit rester affiché sur l’écran de l’échographe, est donc le repère sur lequel l’utilisateur se fonde dans l’utilisation des produits de contraste ultrasonore. Les conditions usuelles d’utilisation maintiennent un indice mécanique inférieur à 0,7. En pratique, les échographes actuels offrent des préréglages spécifiques « contraste », réduisant la puissance acoustique pour préserver les microbulles et éviter leur éclatement, de façon à réduire les risques et prolonger la durée d’utilisation. En outre, ces préréglages permettent de privilégier l’imagerie du sang circulant, le cas échéant en ayant recours aux modalités particulières d’émission comme l’inversion de phase.



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La non-linéarité de la réponse des microbulles des produits de contraste est beaucoup plus marquée que celle des tissus, particulièrement à puissance acoustique modérée (cette différence s’estompe aux fortes puissances acoustiques). Il est donc possible de distinguer très clairement le sang circulant dans lequel a été injecté un produit de contraste, par l’imagerie harmonique et les techniques dérivées.



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Le champ d’application des produits de contraste ultrasonore est très vaste, dominé par l’oncologie, pour la détection et la surveillance des lésions tumorales, notamment lorsque leur échogénicité est proche de celle des tissus sains. En outre, les produits de contraste permettent d’en évaluer la perfusion.



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L’imagerie harmonique en mode Doppler couleur ou énergie associée aux produits de contraste offre la possibilité d’obtenir une très haute sensibilité en même temps qu’une très haute résolution spatiale.



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Dans le domaine vasculaire, les produits de contraste peuvent être utilisés pour le Doppler transcrânien lorsque la fenêtre acoustique temporale est absente ou insuffisante (et à la condition que le tableau clinique justifie la poursuite des investigations par ultrasons, donc lorsque l’angioscanner et/ou l’angioRM sont contre-indiqués ou non concluants). Le suivi des anévrismes, sur la partie tronculaire des artères cérébrales, peut en bénéficier.



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La mise en évidence du chenal résiduel dans les cas de sténoses carotidiennes dont la lumière est masquée par l’ombre acoustique d’une plaque calcifiée constitue une indication classique, mais discutable car le produit de contraste renforce le signal des vaisseaux voisins au point que leur image en couleur peut déborder (« blooming », « overpainting ») et créer une confusion. Il est plus simple et plus sûr, dans de tels cas, d’utiliser une sonde de plus basse fréquence (par exemple une sonde convexe abdominale) pour franchir l’obstacle acoustique au prix d’une simple perte de résolution. En outre, la présence du produit de contraste modifie le signal Doppler et rend plus difficile et hasardeuse la mesure de la vitesse circulatoire.



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En effet, le très fort pouvoir diffusant des microbulles génère des distorsions du signal, principalement par saturation, pouvant conduire à une surestimation des vitesses maximales, par exemple dans l’évaluation du degré de sténose carotidienne.



Par contre, les produits de contraste ultrasonore sont très utiles pour évaluer la perfusion tissulaire et analyser la vascularisation des lésions tumorales. D’une part, le gain en sensibilité offert par le produit de contraste permet la visualisation de l’arborisation vasculaire, montrant les petits vaisseaux et leur organisation. D’autre part, il est possible d’enregistrer, dans des régions d’intérêt délimitées par l’utilisateur, des courbes d’intensité du signal après émission d’une séquence « flash », faite d’impulsions de forte intensité détruisant les microbulles. La réapparition du contraste dessine une courbe de perfusion tissulaire. Sur cet exemple, une lésion tumorale hépatique montre une courbe de perfusion caractérisée par une arrivée plus rapide du contraste et une plus grande intensité, dénotant une hypervascularisation.



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Le même principe peut être appliqué pour évaluer les conséquences hémodynamiques d’un obstacle circulatoire, comme sur ce rein en avant d’une sténose, où la répartition du flux peut être précisée.



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L’évaluation de la cinétique de perfusion tissulaire peut ainsi contribuer au diagnostic de nature des lésions, notamment au sein du parenchyme hépatique pour différencier l’hépatocarcinome des métastases hyper- ou hypo-vascularisées, des hémangiomes, et de l’hyperplasie nodulaire focale.



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L’hémangiome hépatique se traduit par une prise de contraste d’abord périphérique, puis globale au temps portal, et persistante.



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L’hyperplasie nodulaire focale conserve à tous les temps un haut niveau d’échogénicité.



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Une indication majeure des produits de contraste ultrasonore est la détection de fuite sur les endoprothèses mises en place pour le traitement d’un anévrisme aortique. Ceci permet d’éviter, chez des patients souvent âgés et dont la fonction rénale est « limite », des expositions itératives aux rayons X et à un agent de contraste iodé. Voici un exemple d’endoprothèse en place, bien perméable, et étanche.



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Voici un autre exemple dans lequel l’injection de produit de contraste est suivie d’une prise progressive, relativement tardive, de contraste dans le sac anévrismal, en avant de l’endoprothèse, indiquant la présence d’une fuite.



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Au niveau cervical, le produit de contraste peut permettre de franchir des calcifications générant une ombre acoustique, mais ce n’est pas toujours le cas et le renforcement du signal des vaisseaux voisins est parfois très gênant, pouvant créer une confusion.



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En Doppler transcrânien, le produit de contraste améliore considérablement la faisabilité de l’examen en cas de fenêtre acoustique absente ou insuffisante. Voici un exemple où presque aucun signal n’est décelable spontanément, tandis que la produit de contraste permet d’accéder à l’ensemble des artères cérébrales dans leur partie tronculaire, et de détecter une sténose de l’artère cérébrale moyenne. Ici, il s’agit d’une sténose de l’artère cérébrale moyenne à la jonction M1-M2.

En cas de fenêtre acoustique insuffisante, si le tableau clinique est évocateur tandis que les explorations radiologiques ne sont pas indiquées (allergie aux produits de contraste en scanner ou IRM…), l’injection de produit de contraste ultrasonore peut donc être réalisée, donnant alors accès aux différentes artères cérébrales. Les critères diagnostiques vélocimétriques doivent cependant être adaptés, car le produit de contraste introduit des distorsions du signal Doppler (saturation, exagération de la vitesse moyenne…) rendant plus difficile la mesure exacte des vitesses circulatoires.



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Chez cette jeune femme, l’injection de produit de contraste ultrasonore permet d’enregistrer les signes de sténose proximale de l’artère cérébrale moyenne, amis aussi d’obtenir une visualisation de bonne qualité de l’ensemble du polygone de Willis. Avant injection, seul un court segment de l’artère cérébrale moyenne est décelable. Après injection, la totalité du polygone de Willis devient visible. En mode Doppler pulsé, l’artère cérébrale moyenne devient bien enregistrable, mais la présence du produit de contraste produit une distorsion du signal.



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La sensibilité offerte par le produit de contraste permet d’optimiser la résolution et d’obtenir des images de haute qualité, y compris en 3D.



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En cardiologie, l’injection de produit de contraste ultrasonore est principalement utilisée pour étudier la perfusion myocardique.

L’injection de Sonuvue® est cependant contre-indiquée à la phase aiguë d’une ischémie myocardique et dans les cardiopathies instables ou critiques.



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L’utilisation des séquences destructives (“flash” acoustique de haut indice mécanique détruisant les microbulles) permet d’observer et quantifier la réapparition du contraste, proportionnelle à la perfusion tissulaire.



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Voici un exemple de séquence “flash” détruisant les microbulles, suivie de la réapparition du contraste, sur une endoprothèseaortique.



De passionnants développements sont fondés sur les propriétés des produites de contraste ultrasonore. L’encapsulation d’agents thérapeutiques dans les microbulles ou les microsphères d’un produit de contraste ultrasonore permet en effet de délivrer le principe actif en un site déterminé, en utilisant des séquences destructives provoquant la rupture des microbulles et la libération de leur contenu.



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La fixation d’anticorps monoclonaux sur la capsule du produit de contraste peut en outre permettre sa fixation élective sur une lésion, par exemple tumorale, pour permettre une thérapeutique locale ciblée.



Le contenu peut être un médicament (ex: cytotoxique pour le traitement de tumeurs, anticoagulation pour la destruction de caillots sanguins, fragments d’ADN pour la thérapie génique…).



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La fixation du contraste sur sa cible peut être visualisée, et la séquence destructive appliquée dès lors que cette fixation est effective.

Il s’agit donc là d’un champ de recherche et développement présentant un immense potentiel… mais l’on doit noter que ces travaux, en cours depuis d’assez nombreuses années, n’ont pas encore débouché sur des applications cliniques courantes !





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