M~decine et Maladies Infect ieuses - 1 9 9 0 -F lors S~rie Mars - 4 6 8 ,51

LES INFECTIONS A STAPHYLOCOQUES A COAGULASE NEGATIVE :

facteurs li6s l'h6te* par C. LEPORT**, C. PERRONNE** et J.L. VILDI~- **

RESUME Les infections ~ SCN sont presque toujours des infections nosocomiales. L'implantation d'un mat6riel 6tranger est un des facteurs le mieux identi-

fi@, et en particulier la presence d'un catheter intravasculaire est notre jusque dans 90 % des cas. D'autres facteurs favorisants sont l'utilisation pr~alable d'antibiotiques, et cer- tains ~tats d'immunod~pression en h~mato-canc~rologie et n~onatalogie.

Mots-cl6s - Staphylocoque coagulase n~gative - Materiel ~tranger - Flore bact~rienne - Infection nosocomiale.

Longtemps consid6r~s comme des agents infectieux uniquement saprophytes, constituants essentiels de la flore cutan~e normale, les staphylocoques coagulase n6gative (SCN) semblent authentiquement respon- sables d'infections chez l 'homme, avec une fr~quen- ce accrue, depuis une quinzaine d'ann~es (2, 6, 8, 25). Les raisons de cette ~mergence r~cente sont incompl~tement ~lucid~es. Elles sont probablement le fait de la conjonction de diff~rents facteurs, dont ceux li6s ~ l'h6te, en l'occurence l'organisme humain et son environnement, font l'objet de ce rapport. II faut souligner que la distinction relativement r~cente entre les diverses esp~ces de staphylocoques a pu contribuer ~ cette apparente ~mergence des infec- tions ~ SCN (4).

L'analyse des facteurs li6s ~ l'h0te repose essentielle- merit sur l'6tude des principales s~ries d'infections SCN rapport6es clans la litt6rature, car relativement peu de travaux se sont int~ress~s sp~cifiquement d~montrer le role de tel ou tel facteur. Ces facteurs sont multiples et intriqu~s, lls different selon le type d'infection consid6r~. Ainsi la plupart des infections

SCN apparaissent actuellement comme des infec- tions nosocomiales, et c'est clans l 'environnement hospitalier que doivent ~tre recherch~s les facteurs favorisants. Par contre, les infections urinaires et les enclocardites sur valves natives ~ SCN sont des infec- tions communautaires, et d'autres facteurs peuve.nt alors intervenir. L'implantation d'un materiel ~tran- ger semble le facteur le plus important et le mieux

* Communication pr~sent~e au colloque Pharmuka sur le th~me : "Les staphylococlues coagulase-n~gatifs et leur pathologie'. Paris, 16 Mars 1990. ** Service des Maladies Infectieuses et Tropicales. HSpital Claude Bernard-Bichat, 46, rue Henri Huchard, F-75018 Paris.

identifi& L'usage d'antibiotiques multiples, l'existen- ce d'un ~tat d'immunod6pression sont d'autres fac- teurs invoqu~s. D'autres ~l~ments, dont la responsa- bilit6 est plus difficile ~ mettre en ~vidence, tels la concentration des malades, la concentration des gestes r6alisant une effraction cutan~e, l'insuffisance des mesures d'hygi~ne, sont sans doute ~ consid~rer ~galement. II est possible que les facteurs favorisants different selon l'esp~ce de SCN consid~r~e. Le d~ve- Ioppement des m~thodologies nouvelles pour la r~vi- sion de la classification des staphylocoques pourrait permettre de rapporter plus pr~cis~ment tel facteur favorisant ~ telle esp~ce de SCN.

IMPLANTATION D'UN MATERIEL ETRANGER

C'est de loin le facteur le plus connu et ~tudi& Les SCN sont les agents infectieux les plus fr~quemment responsables des infections sur materiel ~tranger (19). Ceci est le cas surtout pour les infections endo- vasculaires, de catheters intravasculaires, de pro- theses valvulaires ou vasculaires, de shunts de d~riva- tion du LCR. Les SCN sont ~galement responsables des infections d'autres proth~ses dont l'implantation requiert une effraction du rev~tement cutan~ (tableaux Ie t II). Le r61e favorisant du materiel ~tran- ger vis-8-vis des infections ~ SCN a ~t~ d~montr~ dans un module experimental d'infection sous-cuta- n~e chez la souris (9). Dans ce module, il ~tait impos- sible de produire une infection par injection sous- cutan~e de deux souches de SCN productrices ou non de slime, en l'absence d'un fragment de catheter implant~ en situation sous-cutan~e dans les flancs

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des souris. Apparemment, dans ce module, le mat~- riel ~tranger interf~rait avec les m~canismes naturels de d~fense de l'h6te qui assuraient normalement l'~puration des bact~ries inject~es.

Des constatations similaires ont ~t~ rapport~es avec le module de cage sous-cutan~e infect~e par Staphy- lococcus aureus (32). Dans ce module, les m~ca- nismes par lesquels le materiel ~tranger favorise l'infection ont ~t~ bien ~tudi~s. II a ~t~ montr~ que l'activit~ des phagocytes polynucl~s, au contact du materiel ~tranger, ~tait consid~rablement d~ficiente. A l'analyse plus precise de ce ph~nom~ne, il appa- raissait que les m~canismes bactericides oxyg~no- d~pendants et la production d'ions superoxydes ~taient d~faillants. Les polynucl~aires ~taient d~gra-

nul~s. Ces observations sugg~raient que les interac- tions polynucl~aires-mat~riel ~tranger conduisaient une activation excessive, d'o~ une d~sactivation des cellules phagocytaires, qui devenaient incapables d'~purer les bact~ries venant en contact avec le materiel ~tranger. Dans ces travaux, il ~tait mis en ~vidence, ~ un temps plus tardif par rapport au d~fi- cit des polynucl~aires, une diminution de l'activit~ opsonisante sous la d~pendance du compl~ment, qui pouvait intervenir dans la pathog~nie des infections sur materiel ~tranger. Les consequences de ces ano- malies de ropsonisation et de la phagocytose ~taient, dans ce module, bien d~montr~es, pour les infections

Staphylococcus aureus. Par extrapolation, il est possible qu'elles jouent un r61e dans le d~veloppe- ment des infections ~ SCN, mais ceci n'a pas ~t~ ~tudi~ pr~cis~ment.

Les SCN sont les principaux repr~sentants de la flore cutan~e normale (18). La contamination du materiel ~tranger ~h partir de la flore cutan~e peut avoir lieu par contact direct au moment de l'implantation, favoris~e par des manipulations in situ, a fortiori si le materiel est laiss~ en place ~ travers une br~che cutan~e, telle que la r~alise un catheter intra-vasculai- re (7). II a ~t~ ~tabli par ailleurs qu'un traumatisme cutan~ mineur pouvait entra~ner une bact~ri~mie subaigu~ ~ staphylocoque d'origine cutan~e (31). L'infection d'un materiel ~tranger ~h SCN par voie h~matog~ne est ainsi possible (7). La predominance du mode de contamination p~riop~ratoire est attes- t~e par le d~lai de survenue des infections ~ SCN sur proth~se. Ce sont principalement des infections pr~- coces, survenant dans la premiere annie suivant l'implantation de la proth~se (19). Pour les endocar- dites sur proth~ses valvulaires, la sensibilit~ aux antibiotiques des SCN refl~te bien le caract~re noso- somial de ces infections : 80 % des souches de SCN sont r~sistantes 8 la m~ticilline dans l'ann~e suivant le remplacement valvulaire ; ce pourcentage diminue

30 % au-del~ de la premiere annie (tableau III) (cit~ dans 19). Le si~ge de l'implantation et les condit.ions de l'intervention influent sur le risque infect ieux. II a,

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par exemple, ~t~ montr~ que le taux d'infection d'une proth~se vasculaire variait selon que l'incision inf~rieure se situait au~lessus ou au-dessous de l'arcade crurale. Le r61e favorisant de l~sions et d~collements tissulaires ~tendus, d'h~morragies per- op~ratoires est bien connu des chirurgiens.

Les SCN introduits au niveau du materiel ~tranger peuvent y persister de fagon prolong~e, sans entra~- ner d'infection. Ceci a ~t~ en particulier d~montr~ pour les proth~ses orthop~diques et les catheters (7, 12). Cette notion rendrait compte de la survenue tar- dive d'infections ~ SCN chez les patients porteurs de proth~ses diverses (19). Les m~canismes qui presi- dent au d~veloppement de l'infection, apr~s cet ~tat de persistance bact~rienne, sont inconnus. Le r61e des facteurs traumatiques a ~t~ invoqu~.

Certains facteurs li~s au materiel ~tranger ont ~t~ identifies : structure, porositY, irr~gularit~s de surface et hydrophobicit~. Ces facteurs non sp~cifiques joue- raient un r61e preponderant dans l'attachement des SCN au materiel, lls ont ~t~ ~tudi~s dans plusieurs modules d'adh~rence in vitro (15, 21, 23, 24) ; plus rarement leur responsabilit~ a ~t~ mise en ~vidence dans des modules in vivo (24). Plastique ou m~tal- lique, la mati~re composant le corps ~tranger inter- vient directement par ses propri~t~s physicochi- miques, et indirectement par la qualit~ de la r~action de l'h6te/~ son contact, qui module d'adh~rence des SCN ~ ce niveau. Les irr~gularit~s de surface, les interstices des materiels poreux sont les sites privil~- gi~s de d~p~ts des SCN (15, 22). L'hydrophobicit~ et la charge de surface du mat~riau semblent ~tre des facteurs d'adh~rence in vitro aux polym~res "nus" (15,16). Leur importance pour l'adh~rence aux poly- m~res implant, s dans l'organisme humain et recou- verts des prot~ines de l'h6te est moins certaine.

Des interactions sp~cifiques entre bact~ries et pro- t~ines de l'h6te interviennent probablement in vivo. Ces interactions ont @t~ surtout ~tudi~es pour S. aureus. II semble cependant que les SCN peuvent se lier ~ la fibronectine, qui est une de ces prot~ines de l'h6te d~pos~es ~ la surface du materiel ~tranger (28). Les SCN peuvent ~galement lier le collag~ne, autre prot~ine de la matrice extra-cellulaire (28). Avec S. aureus, il a ~t~ d~montr~ que cette interac- tion avec la fibronectine ~tait le support du d~velop- pement de l'infection sur materiel ~tranger.

FACTEURS NOSOCOMIAUX

Les infections nosocomiales sont dues principale~ ment ~, S. epidermidis stricto sensu, et sont rappor- t~es surtout dans les unit~s de r~animation, de chi~

rurgie, d'h~matologie, et de p~diatrie - n~onatalogie, tous services ayant en commun la pratique de soins intensifs ~ des patients ayant une pathologie sous- jacente (13, 25, 26). La plupart des souches de S. epidermidis isol~es en milieu hospitalier sont multi- r~sistantes aux antibiotiques. Ceci refl~te la pression de s~lection que repr~sente l'usage r~pandu des anti- biotiques dans ce milieu. La consequence en est une modification de la flore cutan~e des malades hospita- lis~s au profit des SCN multir~sistants. En chirurgie cardiaque, Archer a montr~ que l'utilisation d'une prophylaxie antibiotique par rifampicine - nafciUine ou cefazoline conduisait ~ des modifications des SCN de la flore cutan~e des malades operas, avec l'appa- rition de souches r~sistantes aux antibiotiques utilis~s (tableau IV). Les autres consequences de l'antibiopro- phylaxie ~taient le transfert et l'entretien des plas- mides codant pour la r~sistance aux antibiotiques dans l'h6pital, et la creation d'un r~servoir de SCN r~sistants qui pouvaient ~tre transforms d'un malade l'autre, du malade au personnel et r~ciproquement. Cet effet de pression de s~lection des antibiotiques a ~t~ constat~ chez les patients en dialyse p~riton~ale (I 1) et chez les nouveau-n~s (10). Le r61e de la trans- mission crois~e de SCN a ~t~ d~montr~e dans une ~pid~mie survenue en r~animation chirurgicale o~ la m~me souche ~tait isol~e des patients, du materiel, du personnel, des v~tements et de Fair. L'arr~t de l'~pid~mie survenait apr~s l'isolement des malades, et le renforcement des mesures d'asepsie (tableau V), (13). L'isolement de souches de SCN mutir~sistantes

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~tait significativement associ~ a une hospitalisation prolong~e et a radministration d'une alimentation parent~rale comme l'a montr(~ l'~tude cas-contrOle conduite par Christensen Iors d'une ~pid~mie de sep- tic~mies ~ rhOpital de Memphis (8).

La presence d'un catheter est un facteur favorisant majeur des infections ~ SCN, aussi bien dans les uni- t~s de chirurgie, de r(~animation, de dialyse artificielle que dans les unit~s d'h~matologie et de n~onatalo- gie. Ces infections sur catheter ~ SCN m~ritent d'@tre individualis~es des autres infections sur mat~- riel ~tranger, car le catheter semble l'(~l~ment d~ter- minant commun ~ la plupart des infections nosoco- miales (26). II ~tait pr(~sent chez 93 % des 100 malades atteints de septic~mies nosocomiales rap- port, s par Ponce de Leon (25). Ce rOle particulier des catheters est sans doute li~ au fait que le catheter associe au facteur favorisant "materiel ~tranger" celui d'une effraction cutan~e permanente ou r~p~t~e, mettant en contact le catheter avec les SCN compo- sants majeurs de la flore cutan~e.

I M M U N O D E P R E S S I O N - N O U V E A U - N E

principaux facteurs identifies. L'effet d~l~t~re de la chimioth~rapie cytolytique sur la cicatrisation des plaies ~tait invoqu~ pour expliquer rinfection du tun- nel du catheter. L'alt~ration des barri~res muqueuses digestives et respiratoires par la chimioth~rapie ~tait discut(~e. Dans cette ~tude, le r01e favorisant du flux laminaire ~tait surprenant. Les auteurs l'expliquaient par la persistance de la colonisation ~ SCN et l'utili- sation constamment n~cessaire de catheters veineux (30).

Quelques publications ont fait ~tat d'~pid~mies d'infections ~ SCN dans des unit~s de n~onatalogie et de soins intensifs p~diatriques (1, 14, 22b). Les facteurs favorisants invoqu~s ~taient un petit poids de naissance, (<1250 ou 1500 g) une pr~maturit(~, avec une grossesse de moins de 32 semaines, une d~tresse respiratoire n~onatale, une hyperalimenta- tion prolong~e, et le recours ~ des gestes multiples de r~animation, et notamment rimplantation d'un catheter veineux. Dans une s~rie rapportant une ~pi- d~mie d'ent~rocolites b~ S. epiderm idis, rusage pr~a- lable d'antibiotiques ~tait rapport~ comme ayant favoris~ rimplantation de SCN au niveau du tube digestif. On retrouvait ici le role favorisant des anti- biotiques d~crit dans les services de soins 'intensifs d'adultes.

Les SCN n'~taient pas habituellement consid~r~s comme des agents pathog~nes particuliers chez les patients immunod~prim~s jusqu'~ deux rapports r~cents (27, 30). Dans l'exp~rience de Wade, l'inci- dence accrue d'infections 8 SCN ~tait li~e ~ une neu- trop~nie profonde, un diagnostic de leuc~mie aigu~, et une antibioth~rapie orale non absorbable ne com- portant pas de vancomycine. Ce type de schema pro- phylactique favorisait la colonisation du tube digestif par S. epidermidis, point de d~part de l'infection clans la plupart des cas (tableau VI). Le role des cath& ters n'~tait pas predominant dans cette ~tude (27).

Dans l'~tude de Winston, la chimioth(~rapie pour leu- c~mie aigu~ et la presence d'un catheter ~taient les

En d~finitive, ces travaux en h~mato-carcinologie et n~onatalogie mettent l'accent sur le role favorisant de certains terrains. Cependant, dans toutes ces situations, d'autres facteurs sont intriqu~s, de sorte qu'il est difficile d'~valuer la responsabilit~ propre li~e au terrain.

INFECTIONS COMMUNAUTAIRES

Elles sont beaucoup plus rares que les pr~c~dentes. Les endocardites sur valves natives ~ SCN reprb~sen- tent environ 5 % des endocardites. Elles surviennent

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sur une l~sion cardiaque pr~existante, cliniquement parlante ou non, y compris le prolapsus valvulaire mitral (5). Aucun autre facteur favorisant n'a ~t~ identifi@. Les infections urinaires t~ S. saprophyticus repr~sentent une entit~ propre, r~cemment recon- nue (20, 29). Le terrain est la femme jeune, de 16 t~ 35 ans. Dans l'~tude de Jordan, la plupart des malades reliaient la survenue de l'infection urinaire t~ S. saprophyticus & une relation sexuelle dans les 24 heures pr~c~dentes. II a ~t~ montr~ une forte corr,-

lation entre la colonisation de la muqueuse g~nito- urinaire par S. saprophyticus, h6te inhabituel de la flore g~nito-urinaire, et le d~veloppement de ces infections (17). L'adh~rence pr~f~rentielle de ces souches de SCN aux cellules de l'~pith~lium urinaire permet de comprendre la physiopathologie de ces infections. Une recrudescence estivo-automnale inex- pliqu~e a ~t~ signal~e. Les facteurs saisonniers favo- risent peut-~tre l 'implantation de S. saprophyticus au niveau de la flore g~nito-urinaire •

SUMMARY INFECTIONS DUE TO COAGULASE NEGATIVE STAPHYLOCOCCI. HOST-DEPENDENT

PREDISPOSING FACTORS

Infections caused by coagulase negative staphylococci are predominantly nosoco- mial infections. The major predisposing factor is the implantation of foreign mate- rial. An intravascular catheter is present in most patients. Other risk factors are the previous use of antimicrobial agents and compromised host defenses as in patients receiving immunosuppressive therapy and premature infants.

Key-works : Coagulase negative staphylococcus - Foreign-body material - Microbial flora- Nosocomial infections.

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