1

Les mLes mééthodes thodes

de supplde supplééances hances héépatiques patiques

Dr Bernard GoubauxDr Bernard Goubaux

RRééanimation animation medicomedico--chirurgicalechirurgicale et transplantationet transplantation

Hôpital de lHôpital de l’’Archet Archet

CHU de NiceCHU de Nice

2

IntroductionIntroduction

•• InsuffisancesInsuffisances hhéépatiquespatiques aiguaiguëëss: : ddééfifi ththéérapeutiquerapeutique. .

•• MortalitMortalitéé spontspont: 70 : 70 àà 90 % 90 % selonselon ll’’âgeâge et et ll’é’étiologietiologie . .

•• La La TxTx hhéépatiquepatique orthotopiqueorthotopique restereste ll’’unun des des seulsseuls

traitementstraitements efficacesefficaces::

•• maismais intervention intervention majeuremajeure, , cocoûûteuseteuse, non , non ddéénunuééee de de risquesrisques

••limitlimitééee par la par la ppéénurienurie de de greffonsgreffons. .

••traitement immunosuppresseur traitement immunosuppresseur àà vie vie

••supprime la possibilitsupprime la possibilitéé de rde rééggéénnéération du foie dration du foie d’’origine du origine du

patient. patient.

3

Inscription en liste dInscription en liste d’’attente pour attente pour TxTx hhéépatiquepatique

Patients en attente de greffe hépatique aux USA: Source UNOS

4

SupplSupplééance hance héépatiquepatique

But:But:

• Dans l’attente d’un greffon

• Facilité la régénération du foie dans l’H.A.G.

• Servir d’alternative à la Tx hépatique

Moyens:Moyens:

• Dispositifs biologiques

�Perfusion sur foie extra corporel

�Foies bioartificiels ( BAL)

•Dispositifs non biologiques

�MARS, Promethéus….

Allen et al. Hepatology 2001

5

SupplSupplééance hance héépatique: Historiquepatique: Historique

•Fin des années 50: boyat d’hépatocytes (Sorrentino et al)

•1957 circulation croisée chien homme (Hori et al)

•1958 principe de la perfusion sur foie extra corporel isolé (Otto)

•1959 Premier BAL ( Mikami)

•1970 travaux de Wolf et Munklet à partir d’hepatocytes tumoraux

•1987 1ére publi. d’un BAL avec hépatocytes isolés ( Matsumara)

•2000 Stange : MARS®

•2003 Rifai : Prometheus ®

Le foie extra corporelLe foie extra corporel

6

7

Perfusion sur foie extra corporelPerfusion sur foie extra corporel

•• Foie en dFoie en déérivation rivation àà ll’’extextéérieurrieur

•• Humain ou animalHumain ou animal

•• Quelques cas dQuelques cas déécrits crits ( ( HoriHori 1958; Chari 1994)1958; Chari 1994)

•• Pb thrombotiques, immunologiques, Pb thrombotiques, immunologiques, ééthiquesthiques

8

Circulation croisCirculation croiséée avec chiene avec chien

LiverLiver

failurefailure

patientpatient

reactorreactor

WarmerRoller pump

MetabolicMetabolic circuitcircuit

Healthy

dogs

SplenicSplenic arteryartery

SplenicSplenic veinvein

Cross dialysis treatment using four living dogs Hori et al; 1958

9

Perfusion sur Foie ex vivoPerfusion sur Foie ex vivo

The Venovenous Circuit for ex Vivo Pig-Liver Perfusion

Chari RS et al, N. Engl J Med 1994

10

Transplantation dTransplantation d’’hhéépatocytes isolpatocytes isolééss

• Organes cibles: rate, poumon;V. Porte, péritoine;11

• Hépatocytes allo ou xénogénique 22

• Protégés par encapsulation ou enrobés d’un hydrogel

• Surtout études animales 33

• Limites: délai de 2-3 jours pour efficacité maxi.

• Quelques études pédiatriques 44

1 Regimbo JM et al: Gastroenterol Clin Biol 2002

2 Mai G.et al: Xenotransplantation 2005

3 Tsuruga Y et al: Transplant Proc 2008

4 Dhawan A. et al: J. Inherit Metab dis. 2006

Foie Foie BioartificielBioartificiel : B.A.L.: B.A.L.

12

Foie Foie bioartificielbioartificiel -- principesprincipes

Début du concept: Wolf et Munklet milieu 70’s

Le principe commun:

Hépatocytes vivants

Dispositif extracorporel les mettant en relation directe

avec la circulation générale du patient.

Les performances des BAL sont directement liés à la qualité du

bio reacteur.

13

• Milieu propice pour développement et metab. des

hepatocytes

• Transport bidirectionnel entre hepatoc et le sang

• Haut débit de sang

• Protection des hépatoc. contre syst immunitaire de l’hôte

Foie Foie bioartificielbioartificiel –– Cahier des chargesCahier des charges

Plusieurs types de Plusieurs types de bioreacteursbioreacteurs::

•A fibre creuses

•Milieu avec cellules encapsulées

•Milieu avec cellules en suspension

Plusieurs types cellules:Plusieurs types cellules:

• hépatocytes humains

• hépatocytes de Porc

• Hépatocytes:

– Humains : pas de division cellulaire

– Humains transformés ( hépatoblastome C3A)

– Humains immortalisés ( stade de la recherche pure)

– Xenogéniques ( Porc )

• Stockage des hépatocytes

– Culture cellulaire

– Congélation+++

Foie Foie bioartificielbioartificiel –– Cahier des chargesCahier des charges

15

BioreacteurBioreacteur de premide premièère gre géénnéérationration

Représentation schématique des fibres creuses

du foie bio-artificiel

16

SystSystèèmes en cours dmes en cours d’’essais cliniquesessais cliniques

17

http://http://www.hepatix.comwww.hepatix.com

ExtracorporealExtracorporeal LiverLiver AssistAssist DeviceDevice

Sussman NL Transplan Proc. 1993

18

MELS MELS BioreacteurBioreacteur

Vue 3D du Vue 3D du rrééseau de seau de fibresfibres

Module contenant les cellules

Membrane de

dialyse

separateur

plasma

Module de dialyse àl’albumine

8 patients traités entre 8 et 46h

Tous transplantés

Survie à 3 ans:100%

Sauer et al ; J Hepatol 2003

Modular Extracorporeal Liver Support

19

HepatAssistHepatAssist DemetriouDemetriou

Système hybride : hepatocytes et colonne de charbon

Circe Biomedical

20

Algenix Liver 2000

http://hugroup.cems.umn.edu/Research/bal

The technology used in Algenix's LIVERX2000

has been licensed by the University of

Minnesota-USA

21

Amsterdam medical center Bioartificial Liver

AMCAMC--BAL BAL

Schematic representation of the bioartificial liver support system.

Plasma was obtained from the recipient by a centrifugal plasma-separator. To prevent cellular

immunological problems, two plasma filters were included. When blocked, these filters can

easily be replaced during the extra-corporal artificial liver procedure. Different filter types

(various material properties and cut-off) can be applied without changing the bioreactor design.

22

B.A.L.: le futurB.A.L.: le futur

Les législation européenne sur les

xenotransplantation interdisent l’utilisation

d’hépatocytes animaux dans les applications

cliniques des BAL.

Le futur des BAL est le développement et la

culture de lignées cellulaires d’hépatocytes

humain.

23

Les systLes systèèmes de supplmes de supplééances hances héépatiquespatiques

24

Les dispositifs non spLes dispositifs non spéécifiquescifiques

•• HHéémodialyse conventionnellemodialyse conventionnelle–– Toxines produites par lToxines produites par l’’IHCIHC: haut PM et hydrophobes: haut PM et hydrophobes

•• HHéémoperfusionmoperfusion sur colonne de charbon actifsur colonne de charbon actif–– Absorbe Absorbe substsubst lipophiles ou non ionislipophiles ou non ionisééeses11

–– TrblsTrbls coagulationcoagulation

•• EchangesEchanges plasmatiques.plasmatiques.–– A bas volume: pas dA bas volume: pas d’’efficacitefficacitéé sur sur encephalopathieencephalopathie 22

–– A haut volume: plus efficace mais rien sur la survieA haut volume: plus efficace mais rien sur la survie 33

1Yatzidis H. Proc Eur Dial Transplant Assoc 1964

2 Iwai H et al Crit Care Med. 1998

3 Clemmesen JO et al. AM J Gastroenrol.2001

25

Les dialyses Les dialyses àà ll’’AlbumineAlbumine

26

Dialyse Dialyse àà ll’’Albumine: PrincipesAlbumine: Principes

•• DDéétoxification du sangtoxification du sang

•• Albumine: adsorbant sAlbumine: adsorbant séélectiflectif

•• EliminationElimination de fade faççon son séélective les toxines lilective les toxines liéées es àà ll’’AlbAlb..

•• Pas de fonction de synthPas de fonction de synthèèsese

Dialyse hépatique utilisant le pouvoir de fixation de l’A.H..

27

La dialyse simple: SPADLa dialyse simple: SPAD

•• (SPAD) dialyse (SPAD) dialyse àà ll’’albumine utilisant une machine de albumine utilisant une machine de

dd’’hemofiltrationhemofiltration rréénale conventionnelle:nale conventionnelle:

•• Le sang du patient traverse un circuit avec une membrane Le sang du patient traverse un circuit avec une membrane àà

fibre creuse identique fibre creuse identique àà celle du MARS en celle du MARS en polysulfonepolysulfone. .

•• Le dialysat circulant Le dialysat circulant àà contre courant est une solution contre courant est une solution

dd’’Albumine qui est jetAlbumine qui est jetéée apre aprèès le passage dans le filtre. s le passage dans le filtre.

•• RRéésultats sultats contreverscontreversééss 11

1 Chawla LS et al: Am J Kidney Dis 2005

SystSystèèmeme SPADSPAD : : ProtocoleProtocole de de misemise en routeen routeMatMatéérielriel ::

••PrismaflexPrismaflex

••Set avec Membrane HF 1400 Set avec Membrane HF 1400 HospalHospal (1.4m(1.4m22))

PrPrééparationparation dudu dialysatdialysat //albuminealbumine ::

••RetirerRetirer 800ml 800ml dd’’hhéémosolmosol apraprèès s avoiravoir rrééuniuni le le compartimentcompartiment bicarbicar et le et le compartimentcompartiment

ioniqueionique

•• bienbien mméélangerlanger

••RemplacerRemplacer le le liquideliquide soustraitsoustrait par 800ml par 800ml dd’’albuminealbumine humainehumaine àà 20%20%

••Concentration finale 32g/l ( 3.2%)Concentration finale 32g/l ( 3.2%)

HHéémofiltrationmofiltration ::

••CVVHDFCVVHDF

••Debit sang 150 ml/minDebit sang 150 ml/min

••DialysatDialysat 1000 ml/h1000 ml/h

••PertesPertes 0 0

••Restitution 0Restitution 0

••DurDurééee de la sde la sééance 10heures (2 ance 10heures (2 hhéémosolsmosols))

Surveillance Surveillance selonselon feuillefeuille de de recueilrecueil

Unité de réanimation et Transplantations

Archet II-CHU de Nice

SPAD et Prismaflex

S.P.A.D.

CorrelationsCorrelations betweenbetween thethe levellevel beforebefore a single a single passpass albuminalbumin dialysisdialysis

(SPAD) session (SPAD) session andand thethe amountamount ofof substance substance extractedextracted duringduring thethe

subsequentsubsequent SPAD session (SPAD session (n n = 37) for (A) bile = 37) for (A) bile acidsacids andand (B) (B)

bilirubinbilirubin

KarimaKarima BenyoubBenyoub,1 ,1

Michel Muller,2 AurMichel Muller,2 Auréélie lie

Bonnet,1Bonnet,1

RRéémy Simon,1 Mathieu my Simon,1 Mathieu

Gazon,1 Serge Gazon,1 Serge DuperretDuperret,1,1

FrFrééddééric ric AubrunAubrun,1 ,1 andand

Jean Paul Viale1Jean Paul Viale1

1Hospices Civils de Lyon, 1Hospices Civils de Lyon,

Hôpital Croix Rousse,Hôpital Croix Rousse,

2Centre Hospitalier de la 2Centre Hospitalier de la

rréégion dgion d’’Annecy, 1,Annecy, 1,

METZMETZ--TESSYTESSY

74374, France74374, France

31

Le système Prometheus( Fresinius Medical Care)

Un principe: Un principe:

FPSA:FPSA:FractionatedFractionated Plasma Plasma SeparationSeparation andand

AbsorptionAbsorption

Quatre Quatre ééllééments:ments:

••AlbuflowAlbuflow filterfilter: : plasmaphplasmaphéérrèèsese

••PromethPrometh 01: fixe les compos01: fixe les composéés insolubles s insolubles

( sels biliaires, ( sels biliaires, phenolsphenols, AAA..), AAA..)

••PromethPrometh 02: r02: réésines sines ééchangeuses dchangeuses d’’anionsanions

••Membrane de dialyse conventionnelle.Membrane de dialyse conventionnelle.

Falkenhagen et al Artif Organs 1999

Evenepoel P. et al Blood purif 2005

Le système Prometheus

•• Contrôle du circuit extra corporel Contrôle du circuit extra corporel

par moniteur de dialyse par moniteur de dialyse

conventionnelle conventionnelle

( 4800H =( 4800H =FreseniusFresenius medicalmedical care)care)

Prometheus: résultats

Evenepoel P. et al Blood purif 2005

EtudeEtude multicentrique multicentrique ""HeliosHelios ""

Etude Helios•• 145 patients 145 patients withwith ACLF ACLF werewere randomizedrandomized to to eithereither SMT or additive SMT or additive

treatmenttreatment withwith PrometheusPrometheus. .

•• PrometheusPrometheus therapytherapy waswas initiatedinitiated for 3 for 3 weeksweeks, , andand thethe primaryprimary endend points points

werewere 2828-- andand 9090--day day survivalsurvival. .

•• ResultsResults

–– ThereThere werewere nono significantsignificant differencesdifferences in in baselinebaseline characteristicscharacteristics concerningconcerning

MELD score, age or MELD score, age or etiologyetiology ofof underlyingunderlying chronicchronic liverliver diseasedisease. .

–– In In thethe intentionintention--toto--treattreat analysisanalysis, , survivalsurvival on on dayday 28 28 waswas 66 versus 63% (p = 66 versus 63% (p =

0.70; SMT plus 0.70; SMT plus PrometheusPrometheus vs SMT) vs SMT) andand on on dayday 90 90 waswas 47 versus 38% (p = 47 versus 38% (p =

0.35), 0.35), respectivelyrespectively. .

–– In a In a predefinedpredefined subgroupsubgroup analysisanalysis, a , a significantsignificant survivalsurvival benefitbenefit waswas observedobserved

underunder FPSA FPSA therapytherapy in patients in patients withwith HRS type I (p = 0.04) or MELD score more HRS type I (p = 0.04) or MELD score more

thanthan 30 (p = 0.02 30 (p = 0.02

Rifai K, Kribben A, Gerken G et al. Extracorporeal liver support by fractionated plasma separation and absorption

(Prometheus®) in patients with acute-on-chronic liver failure (HELIOS study): a prospective randomized

controlled multicenter study. J. Hepatol.52(S1),S3 (2010).

Effets sur l’hémodynamique

LalemanLaleman W. et W. et alal CritCrit care 2006care 2006

36

MolecularMolecular Absorbant Absorbant RecirculatingRecirculating SystemSystem

•• Le moniteur MARS gLe moniteur MARS gèère le circuit clos re le circuit clos

dd’’Albumine 20% (500 ml). Albumine 20% (500 ml).

•• Un appareil dUn appareil d’’hhéémodialyse conventionnelmodialyse conventionnel

•• Une membrane MARS Flux semiUne membrane MARS Flux semi-- permpermééable able

àà fibres creusesfibres creuses

•• Une cartouche de rUne cartouche de réésine dsine d’’absorption des absorption des

toxinestoxines

•• Une colonne dUne colonne d’’absorption par charbon actifabsorption par charbon actif

•• LL’’albumine est en partie ralbumine est en partie rééggéénnéérréée en les e en les

traversant .traversant .

•• Une membrane Une membrane DiafluxDiaflux traditionnelle dtraditionnelle d ’’EEREER

MARS® Gambro Hospal

Stange J; Mitzner S Int J Artif Organs 1996

37

MARS

Source Gambro Hospal

Membrane Mars Flux®

( toxines PM< 50KDa)

PRISMARS

Principes de fonctionnement

Principales substances éliminées par le MARS

• Molécules à haute affinité pour l’albumine– Bilirubine

– Acides Biliaires

– Benzodiazépines

– Cuivre

– Acides Gras à Chaîne moyenne

– Acide arachidonique

– Tryptophane

– TNF alpha

– Ammoniac

– Calci bloqueurs

• Molécules éliminées par l’hémodiafiltration– Urée, créatinine

Etude contrôlée, randomisée, 13 pts (8 traités/ MARS vs tt standard)

Effet du MARS sur le syndrome Hépato-rénal

(Mitzner et al, Liver transplantation, 2000)

MARS & Tt standard

Contrôle (Tt standard)

Effet du MARS sur lEffet du MARS sur l’’encencééphalopathiephalopathie

Heemann et al, Hepatology, 2002Heemann et al, Hepatology, 2002

Effets secondaires

• Thrombopénie

• Activation de la fibrinolyse

• hypotension

Contre indications

•• CIVDCIVD

•• Saignement actifSaignement actif

•• Sepsis non contrôlSepsis non contrôléé

•• Absence de projet thAbsence de projet théérapeutiquerapeutique

•• AOCLF en phase terminale sans AOCLF en phase terminale sans TxTx hep. prhep. préévuevue

Kantola T et al . Prognostic factors in MARS-treated patientsWorld J Gastroenterol2009

MARS et HAA

8 pts (47.75 ans, 388 pts (47.75 ans, 38--61)61)

Cirrhose OH + HAA (PBH)Cirrhose OH + HAA (PBH)

Nombre de sNombre de sééance MARS: 5.75 ance MARS: 5.75 ++ 3.2 (33.2 (3--12)12)

Jalan et al, J Hepatol 2003

Changes in bilirubin concentration. The dashed lines represent the treatments with MARS.

(a) A representative course of serum bilirubin (from patient 2) over time in the five patients who survived to leave hospital.

(b) A representative course of serum bilirubin (from patient 6) over time in one of the patients who died in hospital.

Etude fulmar

Ile de France

Lille

Strasbourg

Rennes

Lyon

Bordeaux

Toulouse

Montpellier Nice

Besançon

PHRC* National*Projet Hospitalier de Recherche Clinique

16 Centres

Promoteur :

- DRCD / AP-HPDirection de Recherche Clinique

Assistance Publique-Hôpitaux de Paris

- Gambro/Hospal

- Laboratoires LFB

Critères Inclusion/ Exclusion

•• CritCritèèresres dd’’InclusionInclusion

•• Patients Patients ayantayant uneune hhéépatitepatite FulminanteFulminante ouou subfulminantesubfulminante

•• Age Age ≥≥ 18 18 -- 70 years70 years

•• CritCritèèresres de transplantation de transplantation hhéépatiquepatique ::–– CritCritèèresres de de BeaujonBeaujon ouou

–– CritCritèèresres dudu KingKing’’s colleges college

•• ConsentementConsentement ééclairclairéé patient patient ouou famillefamille

•• CritCritèèrere dd’’exclusionexclusion

•• Sepsis Sepsis sséévvèèrere non non contrcontrôlôléé

•• PressionPression aortiqueaortique moyennemoyenne <40mmHg (<40mmHg (malgrmalgréé inotropesinotropes))

•• Les Les contrecontre--indications indications absoluesabsolues àà la transplantationla transplantation

•• Infection VIHInfection VIH

Résultats

Survie à 6 mois (population en ITT)

Etude Fulmar

•• TheThe interpretationinterpretation ofof resultsresults isis mademade difficultdifficult by by thethe factfact thatthat 68 68 ofof thethe 102 102

patients patients werewere transplantedtransplanted withwith a a medianmedian delaydelay ofof 16.2 h 16.2 h betweenbetween listing listing andand

incision, incision, accordinglyaccordingly resultingresulting in a short in a short pretransplantationpretransplantation studystudy phase in phase in

mostmost patients.patients.[*][*]

•• Du fait du dDu fait du déélai court (16h) lai court (16h) randomisationrandomisation--transplantationtransplantation au cours de cette au cours de cette

éétude tude

•• Le MARSLe MARS®® devrait devrait être encore être encore éévaluvaluéé

–– HHéépatite par intoxication au paracpatite par intoxication au paracéétamoltamol

–– Si contreSi contre--indication indication àà la transplantationla transplantation

–– PPéériode longue driode longue d’’attente sur la liste de greffeattente sur la liste de greffe

–– Greffon marginal: stGreffon marginal: stééatose satose séévvèère, fibrosere, fibrose……))

* Saliba F, Camus C, Durand F et al. Randomized controlled multicenter trial evaluating the

efficacy and safety of albumin dialysis with MARS® in patients with fulminant and

subfulminant hepatic failure. Presented at: The 59th Annual meeting of the American

Association for the Study of Liver Diseases. CA, USA, 31 October–4 November 2008

Etude Relief

•• 189 patients189 patients withwith ACLF ACLF werewere randomizedrandomized to to eithereither SMT or additive SMT or additive

treatmenttreatment withwith MARS. MARS.

•• MARS MARS therapytherapy waswas scheduledscheduled overover 21 21 daysdays; ;

•• TheThe primaryprimary endend point point waswas 2828--day day survivalsurvival. .

•• ResultsResults: :

–– ThereThere werewere nono significantsignificant differencesdifferences concerningconcerning baselinebaseline characteristicscharacteristics

betweenbetween thethe groups, groups, althoughalthough thethe numbernumber ofof patients patients withwith (MELD) scores (MELD) scores

andand spontaneousspontaneous bacterialbacterial peritonitisperitonitis waswas higherhigher in in thethe MARS group.MARS group.

–– In In thisthis studystudy, age, MELD score , age, MELD score andand spontaneousspontaneous bacterialbacterial peritonitisperitonitis werewere

independentindependent riskrisk factorsfactors for for increasedincreased mortalitymortality. .

–– In In thethe MARS group a MARS group a higherhigher reductionreduction ofof creatininecreatinine andand bilirubinbilirubin levelslevels

waswas observedobserved, , andand HE HE improvedimproved significantlysignificantly in in comparisoncomparison to SMT.to SMT.

–– HoweverHowever, , nono survivalsurvival benefitbenefit couldcould bebe observedobserved in in thethe MARS group MARS group

Bañares R, Nevens F, Larsen FS et al. Extracorporeal liver support with the molecular adsorbent recirculating system

(MARS) in patients with acute-on-chronic liver failure. The RELIEF trial. J. Hepatol.52(S1),S459–S460 (2010).

L’expérience niçoise

La population inclue

Population globale n= 70 Médiane extrêmes

AgeAge 4343 2323--6767

Score ChildScore Child--Pugh (en points)Pugh (en points) 1212 55--1414

MELD scoreMELD score 2626 1414--4747

IGS IIIGS II 4141 2121--8686

Indication de Tx Hépatique n= 30 Médiane extrêmes

AgeAge 5555 2424--6767

Score ChildScore Child--Pugh (en points)Pugh (en points) 1212 55--1414

MELD scoreMELD score 2828 1717--4040

IGS IIIGS II 4141 2121--6969

Sans indication n = 40 Médiane extrêmes

AgeAge 4747 2323--6565

Score ChildScore Child--Pugh (en points)Pugh (en points) 1212 77--1414

MELD scoreMELD score 3030 1414--4040

IGS IIIGS II 4141 2121--8686

Patients inclus

N=70

Risque vital

N=66

Confort,

prurit réfractaire

n=4

Risque vital

Pas d’indication de THO

N=36

Risque vital

Indication de THO

N=30

19Vivants 11 décès 15 décès 21 Vivants 4 Vivants

Evolution à 3 mois des patients ( °après THO)

Séances de MARS® (de 1 à 5)

54

Conclusion

•• Insuffisance hInsuffisance héépatique Aigue: patique Aigue: gravitgravitéé--mortalitmortalitéé

•• TrtTrt de rde rééfféérence : rence : txtx hhéépatiquepatique

•• MAIS: MAIS:

–– PPéénurie de greffonnurie de greffon

–– Pas tous Pas tous ééligibleligible

•• Alternatives:Alternatives:

–– Ambitieuses: le Foie Ambitieuses: le Foie BioartificielBioartificiel

–– Raisonnables: Dialyse Raisonnables: Dialyse àà ll’’Albumine.Albumine.