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Les prodrogues: nature, intérêts et limites
COVINO ChristelleBECQUART Marine 20/11/07
Introduction
• Notion développée en 1951 par Albert
• Toute molécule, destinée à un usage thérapeutique, qui doit subir une bio-transformation, après son administration à un organisme, pour que s’exerce son activité pharmacologique.
• Prodrogue = Promédicament
I. Prodrogue, sous quelles formes te présentes-tu?1) Bioprécurseur2) Associé à un transporteur
II. Pourquoi te fabrique-t-on?1) Augmentation de la lipophilie2) Modulation de l'effet pharmacologique3) Augmentation de la spécificité4) Amélioration de la formulation
III. Jusqu’où peux-tu aller?
Conclusion
• Modification chimique réversible du principe actif, sans ajout de transporteur
• Prodrogue : substrat d’enzymes de métabolisation de phase I
(oxydations, réductions…)
• Métabolite obtenu = principe actif
Bioprécurseur
Bioprécurseur
Bioactivation par oxydation
P45O (2D6)
N
NS
N
Me
O
MeMe
N
OMe N
HS
N
Me
O
MeMe
S
SH
N
S
N
Me
O
MeMe
NH
OH
N
S
N
Me
O
MeMeN
H
O
HN
S
N
Me
O
MeMe
NHO
HN
S
N
Me
O
MeMe
NHO
OMe
++
enzyme
enzyme
oméprazole
+
++
H+Bioactivation par réduction
Bioprécurseur
Bioactivation par réduction de sulfoxide
Bioactivation par alkylation bioréductive
Bioactivation par hydrolyse
Bioprécurseur
Bioactivation par phosphorylation
Bioactivation par décarboxylation
Aspirine Acide salicylique
estérase
Associée à un transporteur
Liaison covalenteLiaison covalente
SynthèseSynthèse chimiquechimique
GROUPEMENTGROUPEMENT GROUPEMENT GROUPEMENTDROGUE + TRANSPORTEURDROGUE + TRANSPORTEUR DROGUE TRANSPORTEUR DROGUE TRANSPORTEUR
TEMPORAIRETEMPORAIRE TEMPORAIRE TEMPORAIRE
régénérationrégénération in vivoin vivo
PRODROGUEPRODROGUE
• Transporteur atoxique, facilement clivable in vivo
Associée à un transporteur
• Tripartate prodrug = prodrogue à 3 partenaires
• Favoriser l’action de la drogue au niveau de sa cible:
- Sélectivité accrue: tropisme amélioré vis-à-vis de la cible- Spécificité d’action: mise à profit des systèmes enzymatiques
de la cible
• Favoriser la durée d’action du principe actif
- lutter contre une ½ vie trop courte (métabolisation importante)- pallier une instabilité du principe actif - améliorer le confort du traitement
Associée à un transporteur
I. Prodrogue, sous quelles formes te présentes-tu?1) Bioprécurseur2) Associé à un transporteur
II. Pourquoi te fabrique-t-on?1) Augmentation de la lipophilie2) Modulation de l'effet pharmacologique3) Augmentation de la spécificité4) Amélioration de la formulation
III. Jusqu’où peux-tu aller?
Conclusion
Augmentation de la lipophilie
• Augmentation de l'absorption gastro-intestinale (Tamiflu ND, grippe)
oseltamivir phosphate oseltamivir carboxylate
estérase hépatique
• Augmentation de la biodisponibilité
Valganciclovir 60%
Gancicolvir + valine 6%
Augmentation de la lipophilie
• Passage de la barrière hémato-encéphalique
Modulation de l'effet pharmacologique
0
200
400
600
800
1000
Alcool
Acétate
1 2 3 4 5
Concentration (ng / ml)
conc
entr
ation
s ng
/mL)
temps en jours
• Pharmacocinétique de la prednisolone: Alcool => forte concentration, courte durée, pour pathologie aigüeAcétate => faible concentration, longue durée, pour pathologie chronique
Augmentation de la spécificité
Exemple de la vectorisation
• Vectorisation par anticorps monoclonal (libération du PA au niveau des cellules tumorales)
Augmentation de la spécificité
Exemple de la vectorisation
• Vectorisation par les « gènes suicides »
1- selection d’un virus pour lequelseules les cellules tumorales ont un récepteur de surface
2- insertion du gène d’une enzyme dans cellule tumorale par le virus
3- administration de la prodrogue
Amélioration de la formulation
• Augmentation de la solubilité
Proparacétamol Paracétamolhydrolyse de l‘ester
SolubleInjectable
Principe actif
• Amélioration des propriétés organoleptiques
I. Prodrogue, sous quelles formes te présentes-tu?1) Bioprécurseur2) Associé à un transporteur
II. Pourquoi te fabrique-t-on?1) Augmentation de la lipophilie2) Modulation de l'effet pharcologique3) Augmentation de la spécificité4) Amélioration de la formulation
III. Jusqu’où peux-tu aller?
Conclusion
Limites• Transformation en un composé toxique (cyclophosphamide)
• Déficience enzymatique
10% des hommes sont déficients en Cyp 2D6 (transformant la codéine en morphine)
Interactions médicamenteuses
• Métaboliseurs lents ou hyperefficaces
acroleine cytotoxique, cystites hémorragiques Antidote: MESNA
Conclusion
• Bonne connaissance du métabolisme nécessaire
• Très nombreux intérêts
• Possibilité de contourner les limites
• Très développé en humaine (surtout dans la lutte contre le cancer)
• Potentiel à mieux exploiter en médecine vétérinaire
Merci de votre attention