Les résistances de Les résistances de Neisseria gonorrhoeaeNeisseria gonorrhoeae aux aux

antibiotiquesantibiotiquesDr Patrice SednaouiDr Patrice Sednaoui

CNR des gonocoquesCNR des gonocoquesInstitut Alfred FournierInstitut Alfred Fournier

ParisParis

RésistancesRésistances

Les résistances naturellesLes résistances naturelles

Les résistances acquises de type Les résistances acquises de type plasmidiques et/ou chromosomiquesplasmidiques et/ou chromosomiques

Les résistances naturellesLes résistances naturelles

RaresRares

Déterminisme génétique chromosomiqueDéterminisme génétique chromosomique

Principaux antibiotiques concernés :Principaux antibiotiques concernés :– VancomycineVancomycine– LincomycineLincomycine– TriméthoprimeTriméthoprime

Résistance acquise plasmidique à la Résistance acquise plasmidique à la pénicilline (PPNG)pénicilline (PPNG)

Apparition en 1976 dans 2 foyers :Apparition en 1976 dans 2 foyers :– AfriqueAfrique– AsieAsie

Résistance de haut niveau (2 mg/l à 128 mg/l)Résistance de haut niveau (2 mg/l à 128 mg/l)

Beta-lactamase de type TEM-1Beta-lactamase de type TEM-1

Fréquence variable en fonction des pays :Fréquence variable en fonction des pays :– Asie : de 30 à 70%Asie : de 30 à 70%– Afrique : de 30 à 70%Afrique : de 30 à 70%– Europe : de 10 à 20%Europe : de 10 à 20%

Evolution de la résistance plasmidique à la pénicilline (PPNG) chez Neisseria gonorrhoeae en France dans le réseau RENAGO

0

5

10

15

20

25

Résistance acquise plasmidique de Résistance acquise plasmidique de N. N. gonorrhoeaegonorrhoeae à la tétracycline (TRNG) à la tétracycline (TRNG)

Résistance de haut niveau à la Résistance de haut niveau à la tétracycline (CMI tétracycline (CMI >> 16 mg/l) 16 mg/l)Apparition en 1985 aux USAApparition en 1985 aux USADepuis diffusion mondialeDepuis diffusion mondialeTransposon Tet MTransposon Tet MAssocié au plasmide de transfert dans Associé au plasmide de transfert dans plus de la moitié des cas.plus de la moitié des cas.Taux variables en Europe, de 2 à 20%Taux variables en Europe, de 2 à 20%

Chi2 de tendance linéaireChi2 de tendance linéaire p < 10p < 10-2-2

Evolution de la résistance de haut niveau à la tétracycline (>16 mg/l) chez N. gonorrhoeae en

France dans le réseau RENAGO

0

5

10

15

20

TRNGTRNG Chi2 tendance linéaireChi2 tendance linéaire p = 0,17p = 0,17

PPNG+TRNGPPNG+TRNG Chi2 tendance linéaireChi2 tendance linéaire p = 0,0003p = 0,0003

Evolution des résistances plasmidiques à la pénicilline et/ou à la tétracycline chez Neisseria gonorrhoeae en France dans le réseau RENAGO

0

2

4

6

8

10

12

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

PPNG

TRNG

PPNG+TRNG

Incidence des résistances chromosomiques Incidence des résistances chromosomiques acquisesacquises

Mutations spontanées, rares, stablesMutations spontanées, rares, stables

Propagation verticalePropagation verticale

Apparition lente, par petits bonds successifs, avec un Apparition lente, par petits bonds successifs, avec un effet additifeffet additif

Apparition dès 1944 pour la pénicillineApparition dès 1944 pour la pénicilline

Répartition mondialeRépartition mondiale

Touche un ou le plus souvent plusieurs antibiotiques en Touche un ou le plus souvent plusieurs antibiotiques en même temps.même temps.

Répartition des résistances plasmidiques et chromosomiques à la pénicilline et à la tétracycline chez Neisseria gonorrhoeae en

France en 200616; 3%

51; 8%

62; 10%

1; 0%

153; 24%

54; 8%

303; 47%

PPNG

TRNG

PPNG-TRNG

PenR

TetR

CMRNG

Sensibles

Résistance chromosomique de Résistance chromosomique de N. N. gonorrhoeae gonorrhoeae aux fluoroquinolonesaux fluoroquinolones

Les premières souches présentant une Les premières souches présentant une sensibilité diminuée à la ciprofloxacine (0.125 sensibilité diminuée à la ciprofloxacine (0.125 >> CMI < 1mg/l) ou une résistance (CMI CMI < 1mg/l) ou une résistance (CMI >> 1 mg/l) 1 mg/l) ont été isolées dans les années 90 en Asie, puis ont été isolées dans les années 90 en Asie, puis aux USA, puis plus récemment en Europe.aux USA, puis plus récemment en Europe.

Résistance croisée à toutes les fluoroquinolonesRésistance croisée à toutes les fluoroquinolones

Caractère épidémique de ces résistancesCaractère épidémique de ces résistances

Evolution de la résistance à la ciprofloxacine chez Neisseria gonorrhoeae en France dans le réseau RENAGO

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

Résistance de bas niveau (CMI > 0,06 mg/l et < 1mg/l)

Résistance de haut niveau (CMI >= 1 mg/l)

Résistance des Résistance des Neisseria Neisseria gonorrhoeaegonorrhoeae à la à la

ciprofloxacine selon le site de ciprofloxacine selon le site de prélèvement–Renago 2006prélèvement–Renago 2006

58%

42.6%

28.3%

0

10

20

30

40

50

60

70

Prélèvements rectaux

Prélèvements urétraux

Prélèvementscervicaux

So

uch

es r

ésis

tan

tes

Sensibilité réduite Résistance

%

Journées IST – 9 novembre 2007

197

71

4842 45

28

45

3223

3 10

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

0,002 0,003 0,004 0,006 0,008 0,012 0,016 0,023 0,032 0,047 0,064

Répartition des CMI de la Ceftriaxone chez Neisseria gonorrhoeae en France en 2006

Sérotypage des souches de Sérotypage des souches de Neisseria gonorrhoeaeNeisseria gonorrhoeae

Effectué sur toutes les souches de gonocoque remises Effectué sur toutes les souches de gonocoque remises en culture au CNR depuis le 1en culture au CNR depuis le 1erer janvier 2006. janvier 2006.

Réactif « Phadebact GC sérovar », Boule, OrgentecRéactif « Phadebact GC sérovar », Boule, Orgentec

Agglutination de particules de latex sensibilisées par des Agglutination de particules de latex sensibilisées par des anticorps monoclonaux.anticorps monoclonaux.

14 anticorps monoclonaux différents, 5 vis-à-vis de la 14 anticorps monoclonaux différents, 5 vis-à-vis de la protéine IA (WI) et 5 vis-à-vis de la protéine IB (WII-WIII).protéine IA (WI) et 5 vis-à-vis de la protéine IB (WII-WIII).

Panel A : Ao, Ar, As, At et AvPanel A : Ao, Ar, As, At et Av

Panel B: Bo, Bp, Bs, Bt, Bu, Bv, Bx, et By.Panel B: Bo, Bp, Bs, Bt, Bu, Bv, Bx, et By.

Répartition des sérotypes du groupe A parmi les souches de Neisseria gonorrhoeae présentant une résistance plasmidique à la tétracycline

2; 3%2; 3%

0; 0%

4; 7%

28; 49%1; 2%

2; 3%

17; 29%

1; 2%1; 2%

Aorst

Aos

Aost

Ars

Arst

Art

As

Ast

Asv

At

Le génotypage par la méthode Ng-MastLe génotypage par la méthode Ng-MastNeisseria gonorrhoeaeNeisseria gonorrhoeae multiantigen sequence typing multiantigen sequence typingSéquençage d’une région hypervariable de 2 gènes (Por Séquençage d’une région hypervariable de 2 gènes (Por et TbpB) codant pour 2 protéines de la membrane et TbpB) codant pour 2 protéines de la membrane externe de externe de N. gonorrhoeaeN. gonorrhoeae..Les séquences obtenues sont incluses dans la base de Les séquences obtenues sont incluses dans la base de données du site Internet NG-MAST et comparées aux données du site Internet NG-MAST et comparées aux autres souches répertoriées provenant de différentes autres souches répertoriées provenant de différentes origines géographiques.origines géographiques.Chaque allèle déjà connu retrouve un numéro répertorié.Chaque allèle déjà connu retrouve un numéro répertorié.Pour les nouveaux allèles, un nouveau numéro est Pour les nouveaux allèles, un nouveau numéro est attribué.attribué.Les numéros des 2 séquences alléliques de la même Les numéros des 2 séquences alléliques de la même souche sont ensuite associés et un numéro de souche sont ensuite associés et un numéro de «séquence type » (ST), déjà connu ou nouveau est «séquence type » (ST), déjà connu ou nouveau est donné.donné.Cette technique présente l’avantage d’individualiser des Cette technique présente l’avantage d’individualiser des souches clonales n’ayant eu que 4 ou 5 hôtes.souches clonales n’ayant eu que 4 ou 5 hôtes.

Le génotypage a permis d’individualiser deux Le génotypage a permis d’individualiser deux séquence-types principaux de 9 souches qui se séquence-types principaux de 9 souches qui se caractérisent par leur profil de résistance aux caractérisent par leur profil de résistance aux antibiotiques : antibiotiques :

– l’un présente une résistance plasmidique à la l’un présente une résistance plasmidique à la pénicilline et la tétracycline ainsi qu’un bas niveau de pénicilline et la tétracycline ainsi qu’un bas niveau de résistance à la ciprofloxacinerésistance à la ciprofloxacine

– l’autre présente une sensibilité diminuée à la l’autre présente une sensibilité diminuée à la pénicilline et à la ceftriaxone, une résistance de bas pénicilline et à la ceftriaxone, une résistance de bas niveau à la tétracycline, et un haut niveau de niveau à la tétracycline, et un haut niveau de résistance à la ciprofloxacine.résistance à la ciprofloxacine.

En revanche, il n’a pas permis de mettre en En revanche, il n’a pas permis de mettre en évidence un groupe de souches de même évidence un groupe de souches de même séquence-type pour les prélèvements ano-séquence-type pour les prélèvements ano-rectaux effectués chez des homosexuels.rectaux effectués chez des homosexuels.

ConclusionConclusion

Les infections à gonocoques augmentent depuis Les infections à gonocoques augmentent depuis plusieurs années dans un contexte de plusieurs années dans un contexte de recrudescence générale des IST.recrudescence générale des IST.

L’augmentation des résistances aux L’augmentation des résistances aux antibiotiques de antibiotiques de Neisseria gonorrhoeaeNeisseria gonorrhoeae est est préoccupante.préoccupante.

Le suivi des résistances aux antibiotiques des Le suivi des résistances aux antibiotiques des gonocoques est une priorité pour permettre gonocoques est une priorité pour permettre d’adapter les traitements et de diminuer la d’adapter les traitements et de diminuer la diffusion des souches résistantes.diffusion des souches résistantes.