Les traitement d’immunothérapie dans le cancer du poumon

NicolasGirard

Lestraitementd’immunothérapiedanslecancerdupoumon

Liensd’intérêt

- Recherche clinique:- MSD

- Symposia:- Astra-Zeneca- Hoffmann-LaRoche- BMS

- Réunionsd’experts:- Astra-Zeneca- BMS- Hoffman-LaRoche

- Invitationàdescongrès:- Hoffman-LaRoche

L’immunothérapiedanslecancerdupoumon

2016


2016

Réponseimmunitaireanti-tumorale

Laréponseimmunitaireanti-tumorale

Chenetal.Immunity2013;39:1


2016


Stratégiesd’immunothérapie

Chenetal.Immunity2013;39:1Lesterhuis etPunt.NatureRev Cancer.Onlineposter

Réactiverlaréponseimmunitaireanti-tumorale

Stimulationglobaledel’immunitéinnée



AgonistesdesrécepteursToll-likel PF-3512676,agonisteTLR-9

à Essai dephaseIIIà 828patientsà Avecchimiothérapie,vs.placebo

l Cadi-05,agoniste TLR-2

à Essai dephaseIIIà 223patientsà Avecchimiothérapie,vs.placebo

l Talactoferrineà Essai dephaseIIIFORTIS-Mà 742patientsà Traitement exclusif,vs.placebo

Stimulationgobale del’immunité

Ramalingametal.AnnOncol 2013;24:2875;Hirschetal.JClin Oncol 2011;29:2667;Belani etal.ASCO2011;abstract 82145



Vaccinationcontreunantigènetumoral



Vaccinationanti-tumorale

PrimaryEndpoint:disease-freesurvival

MAGE-A3ASCI Placebo

Nochemo

MAGE-A3ASCI PlaceboPoweredforefficacy

Chemo

ResectedMAGE-A3(+)NSCLCN=2270

PathologicalstageIB,II,IIIA

Randomization

Randomization Upto4cyclesofplatinum-basedchemo

Vaccinationcontrel’antigèneMAGE-A3

Vansteenkiste etal.ESMO2014,abstract 1173O

SélectionIHCProfilimmun?

Vaccinationanti-tumoraleVaccinationcontrel’antigèneMUC-1

LancetOncol 2015;10.1016/S1470-2045(15)00554-9

CD16,CD56,CD69triple-positiveactivated lymphocytes(TrPAL)

MUC1>50%ofthetumor cells



Inhibitiondespointsdecontrôle



Inhibitiondespointsdecontrôle



Inhibitory Signal

Chenetal.Immunity2013;39:1Ribas.NEngl JMed 2012;366:2517

Inhibitiondespointsdecontrôle:CTLA-4

Inhibitory Signal





Inhibitiondespointsdecontrôle:PD-1etPD-L1


Inhibitory Signal

PD-1



Inhibitory Signal

PD-1



Ribas.NEngl JMed 2012;366:2517


Cible Anticorps Type Laboratoire

PD-1Nivolumab Humanisé

IgG4 BMS

Pembrolizumab HumaniséIgG4 MSD

PD-L1

Durvalumab IgG1 MedImmune/Astra-Zeneca

Atezolizumab IgG1 Genentech/Roche

Avelumab IgG1 Serono

Ribas.NEngl JMed 2012;366:2517



2016



InhibiteursdePD-1Profilsd’efficacité

Nivolumab:essaidephaseI,stadesavancésréfractaires:CHECKMATE-003


JClinOncol 2016;inpress

Eligible pts with advanced NSCLCenrolled between October 2008 and January 2012 (N = 129)

Nivolumab IV Q2W in 8-wk treatment cycles(maximum of 12 cycles; 96 wks)

Nivolumab 1 mg/kg(n = 33)

Primary objective: safety and tolerabilitySecondary objective: preliminary efficacy (ie, ORR by RECIST

v1.0)a

Exploratory objectives: OSb and exploratory PD-L1 analysis



Réponsesprolongées








v1.0)a




Réponsesaprèsarrêt









v1.0)a




Rarespseudo-progressions

Réponsesaprèsarrêt





Duréederéponseprolongéeaprèsarrêtdutraitement

Tauxderéponse:17%Répondeurs:duréederéponse:17mois




OS




PFS


OS




OS PFS



2016




BiomarqueurPD-L1


ExpressiondePD-L1

Girard.LaLettreduPneumologue2016

Presented By Roy Herbst at 2016 ASCO Annual MeetingPresented by Fred Hirsch at 2016 ACCR annual meeting


ExpressiondePD-L1

0% 1-49% 50+%

Garon etal.NEngl JMed2016;372:2018

ExpressiondePD-L1:desméthodesvariables

Dako 22C3assay/Pembrolizumab trials

Desseuilsdifférentsselonlesanticorps

Mazières etal.Ther Adv Respir Dis2016;sous presse

ExpressiondePD-L1

Presented By Roy Herbst at 2016 ASCO Annual Meeting

Unehétérogénéitétumoraleimportante

ExpressiondePD-L1

ExpressiondePD-L1:unrisquedefaux-négatif

Faut-ilévaluerlescellulesimmunes?

ExpressiondePD-L1


Nature2014;515:568

AquelmomentévaluerlestatutPD-L1?

ExpressiondePD-L1


ExpressiondePD-L1:unevariabilitétemporelle

WCLC2016 - D’aprèsKowanetz Metal.,abstr.ORAL13.03,actualisé


ExpressiondePD-L1


2016




BiomarqueurPD-L1

Tolérance

Inhibitiondespointsdecontrôle:PD-1etPD-L1Profildetolérance

JClinOncol 2016;inpress NewEngl JMed2016;inpress

InhibiteursdePD-1etPD-L1Toxicités

Timetoonsetoffirsttreatment-relatedselectAEbycategory(anygrade)a

49

aWithineachtimeinterval,patientswith≥1eventwerecountedonlyonceineachcategorybutcouldbeclassifiedintomorethan onecategory.bDoesnotincludeoneeventofgrade3pneumonitis(CheckMate017)updatedtotreatment-relatedafterthedatabaselock.

Num

ber o

f Pat

ient

s W

ith

Firs

t Eve

nt in

Cat

egor

y

Months

Skin

Gastrointestinal

Pulmonaryb

Endocrine

Renal

Hypersensitivity/infusion reaction

Hepatic

248 206 153

248 134 85

49 14 10Total pts with a first event,a nPts still on treatment, nPts still on study, n 84

38

2

0

5

10

15

20

25

0–3 >3–6 >6–12 >12–24

Inhibitiondespointsdecontrôle:PD-1etPD-L1Profildetolérance:Nivolumab

Gettinger etal.ECC2016

Inhibitiondespointsdecontrôle:PD-1etPD-L1Préventionettraitementdeseffetsindésirablesauto-immuns

Immunothérapies:Pneumopathies interstitielles

Naidoo etal.ECC2016


Naidoo etal.ECC2016


Naidoo etal.ECC2016


Naidoo etal.ECC2016


Naidoo etal.ECC2016


Naidoo etal.ECC2016



2016




BiomarqueurPD-L1

Tolérance

Intégrationensecondelignedetraitement


2016




BiomarqueurPD-L1

Tolérance


Nivolumab


2016




BiomarqueurPD-L1

Tolérance


Nivolumab- Carcinomesépidermoïdes

R

1:1

Objectif principal : SG

Nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semainesjusqu’à progression ou toxicité(n = 135)

Docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semainesjusqu’à progression ou toxicité(n = 137)

• PS 0-1• Prétraité

(une seule ligne à base de platine)

• Biopsie archivée disponible(n = 272)

• Objectifs secondaires – RO RECIST 1.1 – SSP– Qualité de vie– Tolérance– Efficacité selon l’expression du PD-L1

SecondeligneNivolumab:carcinomesépidermoïdesEssaiCHECKMATE017

NEngl JMed2016;373:123

SecondeligneNivolumab:carcinomesépidermoïdes


EssaiCHECKMATE017


Nivolumab(n = 292)

Docétaxel(n = 290)

Médiane, mois (IC95)

3,5(2,1-4,9)

2,8(2,1-3,5)

HR = 0,62 ; IC95 : 0,47-0,81 ; p = 0,0004

Survie sans progression

Mois

NivolumabSSP à 1 an = 21 %DocétaxelSSP à 1 an = 6,4 %

240

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21

(%)



Nivolumab(n = 135)

Docétaxel(n = 137)


9,2(7,3-13,3)

6,0(5,1-7,3)

HR = 0,59 ; IC96 : 0,44-0,79 ; p = 0,00025

Nivolumab(n = 292)

Docétaxel(n = 290)


3,5(2,1-4,9)

2,8(2,1-3,5)

HR = 0,62 ; IC95 : 0,47-0,81 ; p = 0,0004

Survie globale Survie sans progression

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 Mois

NivolumabSG à 1 an = 42 %DocétaxelSG à 1 an = 24 %

NivolumabSSP à 1 an = 21 %DocétaxelSSP à 1 an = 6,4 %

240

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21

(%)(%)



0%-<1%;46%

1%-<5%;18%

5%-<10%;5%

≥10%;31%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

SCCCHECKMATE017



2016




BiomarqueurPD-L1

Tolérance


Nivolumab- Carcinomesépidermoïdes- Carcinomesnonépidermoïdes

SecondeligneNivolumab:carcinomesnonépidermoïdes

• Objectif principal : SG

* IHC anti PD-L1 évaluée avec le système IHC Dako.

R

1:1

Nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semainesjusqu’à progression ou toxicité(n = 292)

Docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines jusqu’à progression ou toxicité(n = 290)

• Cancers non épidermoïdes• Stades IIIB/IV• ECOG PS 0-1• Prétraités par un doublet

à base de platine ± ITK

• Objectifs secondaires – RO RECIST 1.1 – SSP– Qualité de vie– Tolérance– Efficacité selon l’expression du PD-L1*

EssaiCHECKMATE057

Congrès américain d’oncologie 2016 - D’après Paz-Ares L et al., LBA109, actualisé

• adk

DOI:10.1056/NEJMoa1507643

• adk

DOI:10.1056/NEJMoa1507643

• adk

DOI:10.1056/NEJMoa1507643

• adk

DOI:10.1056/NEJMoa1507643

DOCETAXEL:35%échecsprimairesNIVO:55%échecsprimaires

• adk

DOI:10.1056/NEJMoa1507643

SecondeligneNivolumab:carcinomesnonépidermoïdesEssaiCHECKMATE057


0%- <1%;45%

1%- <5%;17%

5%- <10%;3%

≥10%;35%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

ADKCHECKMATE057



0%- <1%;45%

1%- <5%;17%

5%- <10%;3%

≥10%;35%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

ADKCHECKMATE057

EssaiCheckmate-057Nivolumab:carcinomesnonépidermoïdes

EssaiCHECKMATE057




Congrès américain d’oncologie 2016 - D’après Paz-Ares L et al., LBA109, actualiséNEngl JMed2016;373:123NEngl JMed2016;373:123

Accès à deslignes ultérieures

• Chmp


2016




BiomarqueurPD-L1

Tolérance


Nivolumab


2016




BiomarqueurPD-L1

Tolérance


Nivolumab

Atezolizumab

SecondeligneAtezolizumab(MPDL3280A)EssaiPOPLAR

SecondeligneAtezolizumab(MPDL3280A)EssaiPOPLAR

Congrès américain d’oncologie 2016 - D’après Spira AI et al., abstr. 8010, actualisé

SecondeligneAtezolizumab(MPDL3280A)EssaiOAK


2016




BiomarqueurPD-L1

Tolérance


Nivolumab

Atezolizumab

Pembrolizumab

Pembrolizumab:KEYNOTE-010


Herbst etal.LancetOncol 2016;souspresse





Accès à deslignes ultérieures


2016




BiomarqueurPD-L1

Tolérance


Nivolumab

Atezolizumab

Pembrolizumab

Intégrationenpremièrelignedetraitement


2016




BiomarqueurPD-L1

Tolérance


Nivolumab

Atezolizumab

Pembrolizumab


SélectionsurpositivitédePD-L1

Pembrolizumab:premièreligne,monothérapie,PD-L1+EssaidephaseIIKEYNOTE-010

Rizvietal.ASCO2014

Rizvietal.ASCO2014

Intégrationdanslastratégieactuelle:premièreligne

Pembrolizumab:premièreligne,monothérapie,PD-L1+EssaidephaseIIKEYNOTE-010

Pembrolizumab:premièreligne,monothérapie,PD-L1+Essaisencours

ASCO2016

KEYNOTE-042 KEYNOTE-024


PD-L1+++

Pembrolizumab:premièreligne,monothérapie,PD-L1+Essaisencours

KEYNOTE-042 KEYNOTE-024

Monothérapies:premièreligne

PD-L1+++


2016




BiomarqueurPD-L1

Tolérance


Nivolumab

Atezolizumab

Pembrolizumab


Pembrolizumab:premièreligne,plusdoublet,PD-L1+KEYNOTE-021

ASCO2016


Carbo TaxolPembro

Carbo TaxolAvastin Pembro

Carbo TaxolPembro

Carbo TaxolAvastin Pembro

Carbo PemlPembro

Carbo PemlPembro

PD-L1+/-

Pembrolizumab:premièreligne,plusdoublet,PD-L1+ou-KEYNOTE-189


PD-L1+/-


2016




BiomarqueurPD-L1

Tolérance


Nivolumab

Atezolizumab

Pembrolizumab



PD-L1+/-


PD-L1+/-

Monothérapies:premièreligneNivolumab:premièreligne,monothérapie,PD-L1+Essaisencours PD-L1+

Monothérapies:premièreligneNivolumab:premièreligne,monothérapie,PD-L1+Essaisencours PD-L1+


2016




BiomarqueurPD-L1

Tolérance


Nivolumab

Atezolizumab

Pembrolizumab


Thesafetyandtolerabilityofthenivolumab−ipilimumab combinationwasimprovedwithlessfrequentipilimumab dosing5

Scheduleswithnivolumab 3mg/kgalsoshowedincreasedclinicalefficacyinapreviousanalysis5

Here,wereportlongerfollow-uponnivolumab 3mg/kgplusipilimumab schedulesb

Primaryendpoint:safetyandtolerabilitySecondaryendpoints:ORR(RECISTv1.1)andPFSrateat24weeksExploratoryendpoints:OS, efficacybyPD-L1expression

StageIIIB/IVNSCLC(anyhistology),nopriorchemotherapyforadvanceddisease,ECOGPS0or1

Nivo 3Q2Wuntildiseaseprogressionaorunacceptabletoxicity

Nivo 1Q2W+

Ipi 1Q6W

Nivo 3Q2W+

Ipi 1Q12W

Nivo 3Q2W+

Ipi 1Q6W

Untildiseaseprogressiona orunacceptabletoxicity

Previouscohorts:Nivo1+Ipi3Q3Wx4Nivo3+Ipi1Q3Wx4Nivo1+Ipi1Q3Wx4

Combinaisonsd’immunothérapies:premièreligneNivolumab:premièreligne,monothérapieetcombinaisonEssaidephaseIICHECKMATE012

Nivo3Q2W+Ipi 1Q12W(n=38)

Nivo3Q2W+Ipi 1Q6W(n=39)

Nivo3Q2W(n=52)

Alltreatment-relatedpulmonaryeventswerepneumonitisGrade1–2hypersensitivity/infusionreactionoccurredin5%and6%ofpatientsinthenivo3Q2W +ipi1Q12W andmonotherapy groups,respectively

CombinationdatabasedonaFebruary2016databaselock;monotherapydatabasedonaMarch2016 databaselock

Grade1−2

Grade3−4

TotalPatientsW

ithanEven

t,%

8

18

3 5 3

37

15 18

38

31

1410

4 0

213

5

55

3

55

5 3

5

2

22

4

0

10

20

30

40

50

60

108


ORR

(%)

43

18

57 54

64

78

92

2314

28 3140

4450

0

20

40

60

80

100

All <1% ≥1% ≥5% ≥10% ≥25% ≥50%

Overall <1% ≥1% ≥5% ≥10%

PD-L1expression

77 52 17 14 44 32 35 26 28 20n

≥25% ≥50%

18 18 13 12

Nivo 3Q2W+Ipi 1Q6/12W(pooled)Nivo 3Q2W

109



2016




BiomarqueurPD-L1

Tolérance


Nivolumab

Atezolizumab

Pembrolizumab



Rizvietal.JClinOncol 2016; 10.1200/JCO.2016.66.9861

Nivolumab:premièreligne,monothérapieetcombinaisonEssaidephaseIICHECKMATE012 PD-L1+/-


Rizvietal.JClinOncol 2016; 10.1200/JCO.2016.66.9861

PD-L1+/-


2016




BiomarqueurPD-L1

Tolérance


Nivolumab

Atezolizumab

Pembrolizumab


EssaiCheckmate 227:premièrelignenivolumab +/- ipilimumab +/- chimiothérapie




2016




BiomarqueurPD-L1

Tolérance


Nivolumab

Atezolizumab

Pembrolizumab


Besseetal.ECC2016

Monothérapies:premièreligneAtezolizumab:premièreligne,monothérapie,PD-L1+

PD-L1+

Camidge etal.WCLC2016

Atezolizumab:premièreligne,plusdoublet,PD-L1+/-KEYNOTE-021


PD-L1+/-

Atezolizumab etchimiothérapieàbasedeplatineProgrammeIMpower


PD-L1+/-


2016




BiomarqueurPD-L1

Tolérance


Nivolumab

Atezolizumab

Pembrolizumab


Autresbiomarqueurs?

Nouveauxbiomarqueurs

Rizvietal.Science2016;348:124

Tumor MutationBurden inNSCLC

Spigel D, ASCO 2016: A9017. Spigel D,ASCO2016:A9017.

Tumor MutationBurden inNSCLC

Spigel D,ASCO2016:A9017.

MutationsEGFR

Hellmannetal.WCLC2015

Keynote-001

MutationsEGFR

MutationsEGFR

ORR

(%)

ORR

(%)

Smokingstatus EGFRmutationstatus

Nivo 3Q2W+Ipi 1Q6/12W(pooled)a

Nivo 3Q2WNivo 3Q2W+Ipi 1Q6/12W(pooled)Nivo 3Q2Wb

27

46

9

27

0

20

40

60

80

100

Neversmoked Current/formersmoker

50c

41

14

30

0

20

40

60

80

100

Mutant Wild-type

Current/formersmoker

11 11 65 41n

EGFRmutant EGFRwild-type

8 7 54 30n

Neversmoker

CombinationdatabasedonaFebruary2016databaselock;monotherapydatabasedonaMarch2016 databaselockaExcludes 1patientwithunknownsmokingstatus(nivo 3Q2W+ipi 1Q6W)bIn patientswithnon-squamoushistologyonlycMust beinterpretedwithcaution:ofthese4responders,1 didnothaveaclassicalexon19deletionorL858REGFRactivatingmutations,3wereformer/currentsmokers,and3hadhighPD-L1expressionlevels



2016




BiomarqueurPD-L1

Tolérance


Nivolumab

Atezolizumab

Pembrolizumab


Autresbiomarqueurs?

Sznol M,ChenL.Clin CancerRes2013;19:1021

Infiltrationparleslymphocytes

Immunoscore?

Interferon Gamma:Durvalumab

HiggsBetal.,ECC2016 :LBA15

SignatureCYTOSCORE

Borghaiei etal.ASCO2016

Microbiome?


2016




BiomarqueurPD-L1

Tolérance


Nivolumab

Atezolizumab

Pembrolizumab


Autresbiomarqueurs?

Autresinhibiteurs

Multiplespointsdecontrôle:l’immuno-oncologieenmarche

Chenetal.Immunity2013;39:1Pardoll etal.NatRevCancer2012;12:252

Durvalumab:premièreligne,plustremelimumabMYSTIC

Durvalumab,Tremelimumab

Avelumab


Chenetal.Immunity2013;39:1Pardoll etal.NatRevCancer2012;12:252

T-cell complexities = more drug targets

Presented By Jamie Chaft at 2016 ASCO Annual Meeting



2016




BiomarqueurPD-L1

Tolérance


Nivolumab

Atezolizumab

Pembrolizumab


Autresbiomarqueurs?

Autresinhibiteurs


2016




BiomarqueurPD-L1

Tolérance


Nivolumab

Atezolizumab

Pembrolizumab


Autresbiomarqueurs?

Autresinhibiteurs


2016




BiomarqueurPD-L1

Tolérance


Nivolumab

Atezolizumab

Pembrolizumab


Autresbiomarqueurs?

Autresinhibiteurs

Documents

Les traitement d’immunothérapie dans le cancer du poumon