Leucémie Myéloïde Chronique - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/4eA/Cancero/Canc%E9ro-H%E9... · 9 Biologie Biopsie ostéo-médullaire(BOM) Confirme le syndrome myéloprolifératif

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Leucémie Myéloïde Chronique

Dr Brigitte Duclos

Les H™pitauxUniversitairesde STRASBOURG

Introduction

La LMC est un syndrome myéloprolifératif chronique caractérisé par

- une prolifération prédominante de la lignée granuleuse, pathologie clonale de la cellule souche multipotente.

- la présence d'une anomalie chromosomique, clonale, acquise, le chromosome Philadelphie (Ph1).Et il est retrouvé dans toutes les lignées myéloïdes et lymphoïdes B(+/-T) .

- une évolution constante vers une transformation aigue, myéloblastique ou lymphoblastique .

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Historique = Histoire

- Années 60 : découverte du chromosome Philadelphie

- Années 70 : Philadelphie : t(9,22) (q34;q11)

- Années 80 : gène hybride bcr-abl

- Années 90 : protéine bcr-abl è LMC

- Années 2000 : du gène à la thérapeutique :IMATINB (GLIVEC) et maintenant les autres…

Translocation t(9,22)(q34,q11)Chromosome Philadelphie

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Généralités

Fréquence- 7 à 20% de toutes les leucémies- incidence de 1 à 2 / 100 000 hab/an- affection acquise de l’adulte jeune peut se voir à

tous les agesEvolution en 3 phases

- chronique 3 à 5 ans, accélérée , et aigue 3 à 6 mois è décès

Facteurs favorisants: radiations ionisantes (guerre, accidentelles,thérapeutiques , dérivés du benzène)

Physiopathologie

• LMC est due à une prolifération clonale acquise par transformation néoplasique d’1 cellule souche hématopoïétique pluripotente .

• Le chromosome Philadelphie (Ph1)(chr 22)- retrouvé chez 95% des patients dans toutes les cellules hématopoïétiques(+/- lympho T), absent des fibroblastes et des cellules extra- hématopoïétiques.

- non spécifique (LAL Ph1 avec point de cassure différent)

- cytogénétique su moelle

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Physiopathologie

Translocation t(9,22)(q34,q11)*régulière;(9q+,22q-)sans perte de matériel

- cassure en 9q34:siége de l’oncogène c-abl(Abbelson)

- translocation de c-abl sur le22q11 dans la région bcr (« break cluster region ».

*fusion des ADN,conduisant à un gène hybride bcr-abl (sur le chromosome 22)

A rechercher par FISH

Translocation t(9,22)(q34,q11)

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Physiopathologie

Le gène de fusion est transcrit en ARNm*production d’un ARNm anormal, le transcrit

hybride bcr-abl (210kD typique de LMC,190kD typique de LAL)

*recherché par RT-PCR (Sg et Mo)Traduction d’ ARNm en une proteine BCR-ABL

*proteine cytoplasmique à activité tyrosinekinase responsable de la leucémogénese*recherche d’une cible thérapeutique:

inhibition de l’activité tyrosine kinase

Clinique

Circonstances de découverte?- début impossible à préciser, souvent insidieux- découverte fortuite: NFS systématique- signe clinique: pesanteur abdominale liée à lasplénomégalie (isolée ou non)mais sans adénopathie.- hépatomégalie, douleurs osseuses…plus rares- complications: goutte, thrombose veineuse, hémorragies…leucémie aigue à Ph1

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Biologie

Numération formule sanguine- hyperleucocytose >50 000/mm3(svt 100000 à500000/mm3

* neutrophiles (30à40%)* basophilie (3à10%), éosinophilie (5à10%)* myélémie constante à tous les stades de

maturation (30à50%) sans hiatus de maturation.- pas d’anémie (ou très modérée)- fréquente thrombocytémie (>500 000/mm3)

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Biologie

Myélogramme- richesse cellulaire augmentée- hyperplasie granuleuse (80à90%) à tous les

stades de maturation (qui est normale)- myéloblastes et promyélocytes en pourcentage

normaux- éosinophilie et basophilie- pourcentage des érythroblastes et des

lymphocytes très diminués- hyperplasie mégacaryocytaire

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Biologie

Biopsie ostéo-médullaire(BOM)Confirme le syndrome myéloprolifératif :- disparition des vacuoles graisseuses- hyperplasie des lignées granuleuses et mégacaryocytaires- diminution des groupements érythroblastiques- recherche de myélofibrose associée

Score des phosphatases alcalines leucocytaires(PAL) à 0 (Nle 20 à 60)

Biologie

Cytogénétique- conventionnelle confirme la présence du chromosome Ph1 (attention LAL Ph1>50ans)- rares LMC (5à10%) Ph1 négatives seront retrouvées par biologie moléculaire (RT-PCR) et/ou FISH- recherche d’anomalies cytogénétiques associéesde pronostic défavorable (trisomie 8, perte du Y, duplication du Ph1 etc…)- suivi thérapeutique: réponse cytogénétique

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Biologie

Autres examens- hyperuricémie- augmentation du lysozyme sanguin et urinaire- augmentation des LDH- hypervitaminémie B12

Diagnostic Différentiel

Les myélémies réactionnelles :

infections sévères, nécroses tissulaires et hémolyses,régénérations médullaires post-saignement, post aplasie, cancers métastatiquestraitement : corticoïdes, adrénaline. Dans les hyperleucocytoses et myélémies modérées mais pas de basophilie, ni éosinophilie associées(PAL augmentées, caryotype normal, PAL normales -PCR dans le sang : pas de bcr-abl)

Les hyperleucocytoses sans myélémie liée au tabac

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Les autres syndromes myéloprolifératifs : bcr-abl neg

Maladie de Vaquez : masse sanguine élevéeThrombocytémie essentielle : prépondérance chez la femme, proche des LMC avec hyperplaquettose; moelle : hyperplasie mégacaryocytaire dystrophique Splénomégalie myéloïde : proche des LMC avec myélofibrose, splénomégalie très volumineuse++++, NFS : érythroblastes circulants, poïkilocytose, BM = myélofibrose et des mégacaryocytes dystrophiques Leucémie myélomonocytaire chronique : sujet âgé 80 ans,splénomégalie, +/- hématodermie, +/- ascite, péricardite,Hyperleucocytose, myélémie + monocytose

Evolution

Evolution en 3 phases : chronique, accélérée,transformée.- Phase chronique :durée moyenne 3 à 5 ans(quelques mois à > 10 ans)

- Phase accélérée : sous le même traitement, augmentation du volume de la rate, de laleucocytose, et de la basophilie

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EvolutionPhase acutisée :

Signes cliniques : évocateurs signes d'insuffisance médullaire, signes d'infiltration tumorale (aggravation de la splénomégalie, douleurs osseuses +++, adénopathies, localisations cutanées, pulmonaires, neurologiques) Signes biologiques évocateurs d'acutisation :NFS ( apparition progressive d'une anémie + d'une thrombopénie, augmentation des éosinophiles et des basophiles, signe direct : disparition de la myélémie et apparition de blastes)Myélogramme : > 30% de blastesCaryotype : apparition d'anomalies supplémentairesDélai : 28 à 38 mois de phase chronique. Survie moyenne < 3 mois.

Complications

Complications hématologiques :Hémorragies liées à la thrombopathieThromboses liées à l'hyperleucocytose et l'hyperplaquettose : veines sus-hépatiques : sd de Budd-Chiari, tableau d'hypertension portale aiguëcorps caverneux : priapisme, rate : infarctus spléniqueLeucostase : liée à la stase des cellules leucocytaires le long des vaisseaux : leucostase cérébrale : hypoxie, coma ; leucostase pulmonaire : arrêt respiratoire

Complications métaboliques :hyperuricémie, insuffisance rénale par tubulopathie

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Pronostic

Score de Sokal établi sur :- âge- rate : débord en cm- plaquettes- % blastes NFS

Score de Hasford établi sur : -âge -rate : débord en cm -plaquettes -% blastes NFS - % de polynucléaires et de baso

Traitement

BUTS Buts anciensc’était l'obtention de :- la rémission complète hématologique (RCH),avec disparition de la rate + NFS normal - la rémission complète cytogénétique (RCC), avec disparition du clone Ph1

Buts actuels- amélioration de la courbe de survie - guérison

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Traitement

CHIMIOTHERAPIES CONVENTIONNELLES

Hydrea* (Hydroxyurée) > Misulban- posologie 50 mg/kg/j- effets secondaires cutanés et muqueux- survie médiane 45m versus 58m (p=0,08)�-survie globale à 5 ans 32% versus 44%aujourd’hui donné aux patients agés ou ayantdes contre indications des autres traitements

Traitement

Interféron α- INFα seul efficacité certaine en phase chronique(dose de 5 MU/m²/jr en SC, délai pour obtenir RCC : 6 à 60 mois, effets secondaires : sd pseudo-grippal, dépression, perte de la libido... RCC (10 à 20%) majeur (<35% Phi+), survie prolongée > 10 ans- INFα + AraC augmentation de survie et toxicité-survie à 3 ans ( INF 79% / INF - AraC 85%)- PEG INFα, aurait une meilleure tolérance?

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TraitementGREFFES Autogreffe

Allogreffe : seule technique qui permettait la guérison (pas d'essai randomisé, résultats en méta-analyse 21 étudeFacteurs pronostics +++(âge du receveur, phase de la maladie PC > PACC > acutisation, délai < 1ère année du diagnostic,donneur familial > fichier)Etudes rétrospectives de cohortes (Registre de l’EBMT) Problèmes de la greffe: mortalité liée à la GVH "graft versus Host »,trop peu de patients greffables < 20% 50 ans è 40 ans Progrès: réinjection lymphocytes du donneur : effet "GVL" Greffe versus leucémie, mini-allogreffe

Les meilleurs résultats: en 1ère intention si HLA i ntrafamilial + < 50-55 ans + Sokal élevé

Traitement

NOUVEAUX TRAITEMENTSInhibiteurs de Bcr-AblSTI 571 ou Imatinib(Glivec R ) : - inhibiteur spécifique de la tyrosine kinase bcr-abl (PDGF et c-kit),il entraine le blocage de la fixation de ATP de ABL et du site tyrosine kinase (in vitro et in vivo) - posologie 400 mg/j en phase chronique ou 600mg/j

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Traitement

INDICATIONS

Quelque soit le traitement envisagé, immédiatement- traitements symptomatiques : hyperdiurèse alcaline + allopurinol- cytoréduction par l'Hydroxyurée,- groupage HLA de la fratrie

- puis: IMATINIB (GLIVECR )- posologie à 400 ou 600mg/j - seul ou en association avec Interféron ou Aracytine

Evaluation de la réponse moléculaire à 12 mois, si non réponse, discussion d'une allogreffe selon les facteurs de risque

Traitement

• Problèmes non encore résolus- durée de la réponse?- toxicité au long cours?- posologie et association?

Les nouveaux inhibiteurs de tyrosine kinase:en cas d’échec à l’Imatinib: Dasatinib (Sprycel) et Nilotinib

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�� effet inhibiteur du STI 571

t(9,22)

t(9,22)

ARN mbcr-abl

protéinebcr-abl

Tyr-kinasebcr-abl

STI 571anti tyr-kinase

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Leucémie Lymphoïde Chronique

Docteur Brigitte Duclos


Définition

• La leucémie lymphoide chronique est une néoplasie du système lymphoïde caractérisée par la prolifération clonale et l'accumulation de lymphocytes morphologiquement mûrs (petits lymphocytes) le plus souvent de phénotype B, responsable d'une infiltration médullaire, sanguine et éventuellement ganglionnaire.

• Point de départ toujours médullaire• La + fréquente des leucémies de l’adulte

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Etiologie

• Leucémie la plus fréquente dans les pays occidentaux (Europe, USA), très rare en Orient.

• Deux fois plus fréquente chez l'homme que chez la femme.

• 90 % des cas après 50 ans (âge moyen 60 ans).

Physiopathologie

• Dans 95 % des cas, LLC = transformation maligne d'un lymphocyte B immunologiquement immature (faible densité d'Ig de surface, exprime le récepteur pour les GR de souris) CD 19 , CD 20 , CD 23 ,CD 5.

• Dans 5 % des cas, LLC à cellules T, hétérogénéitéphénotypique, prolifération clonale originaire de différentes sous populations (CD4, CD 8, NK ).

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Diagnostic

Circonstance de découverteDébut insidieux ... découverte du hasard ou d'une complication : altération de l'état général modérée, polyadénopathie, splénomégalie, hyperlymphocytose sanguine complications infectieuses(zona, herpès), immunologique (AHAI, PTI)

Diagnostic

Signes cliniquesSignes généraux : 3A (asthénie, anorexie,

amaigrissement) - fièvre ... (rare)Syndrome tumoral :

�Adénopathies diffuses superficielles, ou profondes (80 %)

�Splénomégalie (50 %)�Hépatomégalie (20 %)�Hypertrophie amygdalienne

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Diagnostic

RadiologieRadio du thorax : recherche d'adénopathies médiastinalesEchographie abdominale : hépatomégalie -splénomégalie,adp profondesScanner abdominal : mesure de la rate et des

adénopathies lombaires et iliaques

BiologieHémogramme +++

Anémie rare - mauvais pronostic - normochrome normocytaire

Hyperleucocytose (30 à 50 x 10 9/l)Formule : petits lymphocytes 70 à 90 % , parfois quelques grands ou quelques lymphocytes à noyaux encochés. Ombre de Gumprecht=HYPERLYMPHOCYTOSE CONSTANTE( > 4500/mm3)-Thrombopénie rare - mauvais pronostic (centrale et/ou périphérique)

Neutropénie rare - mauvais pronostic (centrale et/ou périphérique)

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Biologie

Examen MédullaireCytologie : infiltration médullaire > 30 % souvent 70 à

90 %Richesse cellulaire � - disparition des adipocytes

Histologie : infiltration massive, diffuse ou parcellaire, nodulaire, interstitielle ou mixte de petits lymphocytes matures

Réticuline : il n'y a pas de myélofibroseCARYOTYPE MEDULLAIRE

Trisomie 12 (50 %)Anomalie du chr. 14 : trisomie 14, del (14 q) inv (14 q) t (11 ; 14) ,del q13

Biologie

Biopsie GanglionnaireRarement utile, sauf si doute avec LMNH ou modification évolutive.

Disparition de l'architecture normale du ganglion.Nappe diffuse de petits lymphocytes, envahissement des sinus, infiltration capsulaire et péricapsulaire,Permet parfois l’examen cytogénétique

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BiologiePhénotype lymphocytaire

Celui d'une population monoclonale de cellules B immatures- faible densité d'immunoglobulines de surface àchaines lourdes µ ou µδ plus rarement γ ou α et àchaines légère κ ou λ (monotypie des immunoglobulines de surface, mêmes chaines lourde et légère)- CD 5 +, CD 19 +, CD 20 +, CD 23 +.- transformations hématologiques

* transformation prolymphocytaire* syndrome de Richter � apparition d'un LMNH

Biologie

AUTRES EXAMENS- hyperuricémie

- EID(électrophorèse, immuno-électrophorèse et dosage desprotéines: *hypogammaglobulinémie (50 %) < 10 g/l *pic monoclonal (10% identique à l'Ig monoclonale et Ig surface du clone proliférant)- Test de Coombs+++ à la recherche d ’AHAI- LDH ,haptolobine, β2microglobuline- Profil mutationel des génes VH

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Pronostic et Classification

Stade A tte in te Mˇd iane Su iv ie

0 L ym phocyto se (S et M) > 150 m ois

I

L ym phocyto se + adˇ nopa th ie 101 m ois

II

L ym phocyto se + sp lˇ nom ˇga lie et/ou h ˇpa to -m ˇga li e + adˇ nopa th ie

71 m ois

III

L ym phocyto se + anˇ mi e<11g/100 ml + org anom ˇga li e

19 m ois

IV

L ym phocyto se + t hrom bopˇ nie < 100 109/l + a nˇ mi e + orga nom ˇga li e

17 m ois

Fac teurs pr onostiques au tres : - tem ps de doublem ent de la lym phocyto se - h isto logie m ˇdu ll aire (carac t¸re diff us) - caryotype (tr isomi e 12) et mauvais pronostic : l es autres anomali es

Classification de Binet

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Formes Cliniques

- Splénique pure � bon pronostic- LLC à cellule T(5%), CD8+, CD56+- LLC nulle très rare- Forme indolente � bon pronostic-Forme prolymphocytaire � très mauvais pronostic


- Infections :-MNI-Toxo-CMV-Varicelle - Hépatite

Oreillons - Rubéole…..- Autres Hémopathies:

- ∆ ! LAL enfant � dans laboratoire inexpérimenté

- Leucémie à tricholeucocytes : cellules chevelues, myélofibrose

- Lymphome du manteau

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Complications

Complications hématologiquesAnémie :*AHAI à Coombs + (15 % LLC) auto AC chauds Ig+C' de spécificité anti rhésus ou agglutinémie froide IgM = C' + spécificité anti I *anémie inflammatoire si complication infectieuse*anémie centrale (réticulocytose basse) par envahissement par AC antiérythroblastes *anémie par dilution: gammapathies monoclonalesSplénoM +++

Thrombopénie :*PTI è corticothérapie avec une moelle riche en mégacaryocytes *thrombopénie centrale

ComplicationsComplications infectieuses +++ *la

cause habituelle de décès, *hypogammaglobulinémie *bactériennes, mycotiques, virales (HSV)

Transformation ou sd de Richter +++"transformation sarcomateuse" de la LLC (10 % des cas): prolifération à lymphome aggressif*diagnostic : biopsie zone lymphoïde instable*annoncée par AEG, aspect asymétrique du syndrome tumoral hématopoïétique de très mauvais pronostic

Association fréquente à des cancers +++*sujets âgés*déficit immunitaire

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TraitementMoyens :abstention pour certains car risque augmenté de cancers spontanés sous Chloraminophènechimiothérapie per os : Chloraminophène°Chlorambucil per os, tt continu : 0,1 mg/kg/j, tt discontinu : 0,3 à 0,4 mg/kg/j et 5 j/mois Endoxan°, Cyclophosphamidepolychimiothérapie :COP (Cyclophosphamide, oncovin, prednisone) / CEP (C, eldésine, P)miniCHOP (COP + Anthracycline : doxorubicine 25 mg/m²)analogues des purines : Fludarabine +++ 25 mg/m² x 5 J de cures mensuelles x Cladribine (2CdA)Attention à l'effet lymphopéniant

Traitement

corticothérapie

splénectomie

nouvelles approches :*anticorps monoclonaux : anti CD20 Rituximab, anti CD52 Campath *les greffes auto et allo ( quelques cas de guérison!!!!mais mortalité de 40%....... à suivre les mini-allogreffes )

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TraitementIndications

Stade A :*consensus : abstention +++*Chloraminophène si temps de doublement rapide 50000/mm3 ou syndrome tumoral hématopoïétique

Stade B et C : pas de consensus*miniCHOP*Fludarabine (contre-indiqué si Coombs +) *Rituximab(Mabthera R)+/- polychimio En cours d'évaluation protocolaire dans essais prospectifs :è Fludarabine + Endoxan èCampath pour purge in vivo èIntensification par autogreffe de cellules souches

Traitement

Indications particulières :

* corticothérapie si AHAI ou PTI* splénectomie si f. splénique pure ou complications immunologiques* gammaglobulines si complications infectieuses et hypogamma* jamais de vaccination par virus vivants atténués

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LEUCEMIES AIGÜES

Dr Brigitte Duclos


LEUCEMIES AIGÜES MYELOBLASTIQUES

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DEFINITION

Prolifération maligne clonale à point de départ médullaire de cellules myéloïdes immatures et bloquées à un stade précoce de leur différenciation (blastes).

Maladie aiguë : urgence thérapeutique.

GENERALITES

Fréquence :- l'incidence augmente avec l'âge- l’incidence de 3/100 000 habitants/an- leucémie de l'adulte : âge moyen 64 ans

Historique :- Evolution explosive : survie spontannée sans traitement : 1 mois- Forme sub-aiguë progressive sur quelques mois- LA secondaires- LA paucileucoblastiques des sujets âgés

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Facteurs favorisants

* prédisposition génétique :- trisomie 21 - Fanconi - Wiskott-Aldrich -neurofibromatose de von Recklinghausen

* Irradiation (Nagasaki, Hiroshima, Tchnernobyl)* Expositions professionnelles : benzène* Traitements antérieurs par polychimiothérapie ou

radiothérapie* Antécédents d'hémopathies :Aplasie médullaire, myélodysplasie, syndrome

myéloprolifératif

DIAGNOSTIC POSITIF

- Circonstances révélatrices* Association +/- complète de 2 mécanismes- prolifération tumorale maligne (clonale)- insuffisance hématopoïèse normale (polyclonale)

* Circonstances de découverte :- découverte fortuite rare- surveillance d'un syndrome myéloprolifératif, d'une myélodysplasie

- symptômes

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DIAGNOSTIC POSITIFSignes cliniques

- Syndrome d'insuffisance médullaire :a - Syndrome anémique :

pâleur, asthénie, scotomes, acouphènes, vertiges, dyspnée d'effort, palpitationsb - Syndrome infectieux :

angine ulcéro-nécrotiquepneumopathies, abcés ano-rectauxsepticémies... choc septique

recherche d'une porte d'entrée infectieuse systématique


c - Syndrome hémorragique +++purpura pétéchial, ecchymotique,hémorragies muqueuses : épistaxis, gingivorragies, hémorragies graves qui mettent en jeu :

- le pronostic fonctionnel (oculaire)- le pronostic vital (hémorragies cérébrales)

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- Syndrome tumoral :inconstant, plus tardif1012 cellules leucémiques dans l'organismeDouleurs osseuses :- rares sauf chez l'enfant- chlorome : tumeur ostéolytique verte

Splénomégalie :- absente ou modérée +++- splénalgies

Adénopathies et Hépatomégalie - /+ rares


Autres localisations :- neuro-méningées (LAM4 hyperleucocytaire)

* méningites leucémiques* paralysie des nerfs crâniens oculomoteurs (diplopie),

branche supérieure du VII, branche inférieure du V(hypoesthésie de la houpe du menton).* LCR : cellules blastiques + hypoglycorrachie

- cutanées "leucémides" (M4), taches rosées violacées, érythrodermie diffuse ou papules

- gingivales (M4)- Chloromes

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Complications :* leucostase : dans les formes hyperleucocytaires > 100 000/mm3 avec un temps de doublement rapide* hyperviscosité sanguine avec hypoxie tissulaire

- cérébrale : coma hypoxique- pulmonaire = détresse respiratoire de type OAP- hépatiqueURGENCE THERAPEUTIQUE

ne pas transfuser avant la chimiothérapie

Diagnostic biologique NFS :a - forme typique évoque le diagnostic :

anémie normochrome, normocytaire et arégénérativethrombopénie +/- (< 50 000/mm3 : risques hémorragiques)neutropénie < 500/mm3leucocytose :°hyperleucocytose > 30 000 à 500 000/mm3

+ blastose circulante avec hiatus leucémiqueb - forme moins typique :pancytopénie sans blastose circulante ,cytopénie isolée

faire un myélogramme systématique

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Diagnostic biologique

Myélogramme affirme le diagnostic :- moelle riche,- diminution des lignées hématopoïétiques

normales, ou lignée blanche dysmorphique- envahissement de blastes > 20 % à 90 %

A la coloration de May-Grünwald-Giemsades cellules jeunes à chromatine fin, nucléoles +++, cytoplasme +/- abondant, avec des granulations + corps d'Auer


- Typage des blastes :Cytologique : classification de FAB

LAM1 myéloblastique sans différenciationLAM2 myéloblastique + différenciation myéloïdeLAM3 promyélocytaireLAM4 myélomonocytaireLAM5 monoblastiqueLAM6 érythroleucémieLAM7 leucémie à mégacaryoblastes

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LAM inclassables ou multi-phénotypiques (10%) cytoplasmique :

1- cytochimique :* myéloperoxydases + à élimine les LAL

* estérases + inhibées par Fluorure de Na = LAM5

2- Membranaire par Ac monoclonaux dirigés contre :

- les Ag membranaires cellule souche (CD34)- les Ag membranaires myéloides (CD33,CD13, CD16)

- les Ag membranaires érythroïdes (glycophorine)

- les Ag membranaires mégacaryocytaires (CD41)


3- Nucléaire par cytogénétique ou biologie moléculaire- anomalies qualitatives :

t(8;21) : LAM2 éosinophilet(15;17) : LAM3,inv du 16t(9;11) ou 11q23 : LAM4/5t(9;22) / TA de LMCdel 5q-/monosomie 7 : TA de MDS- biologie moléculaire (avec primers spécifiques) ou par FISH

- facteurs pronostics ++++

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Classification Leucémies AigüesOMS 2001

LAM avec translocations chromosomiques récurrentesLAM avec t(8;21)(q22;q22), AML1(CBF-α) / ETO

LAM avec t(15;17)(q22;q11-12), PML / RAR-α et variantesLAM avec inv(16)(p13q22) ou t(16;16)(p13;q22), CBF-β / MYH11LAM avec anomalies 11q23, MLL

LAM avec myélodysplasie « multilignée »Avec antécédent de SMD

Sans antécédent de SMD

LAM et SMD « secondaires » à des thérapeutiquesAprès agents alkylants ou exposition radiations ionisantesAprès inhibiteur de topoisomérase II« Secondaires » autres

Classification Leucémies AigüesOMS 2001

LAM n’entrant pas dans les catégories précédentesLAM avec différenciation minimale (M0-FAB)LAM sans maturation (M1-FAB)LAM avec maturation (M2-FAB)LAM avec différenciation myélomonocytaire (M4-FAB)LAM monocytaire (M5-FAB)LAM avec différenciation érythroblastique (M6-FAB)LAM avec différenciation mégacaryocytaire (M7-FAB)LAM avec différenciation basophileLAM avec myélofibroseSarcome granulocytaireLA biphénotypique

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BILAN

1- Coagulation- hémostase complète à la recherche de CIVD- initiale ou majorée par la lyse- fréquente dans les formes hyperleucocytaires et LAM3+++

et LAM5 ( caractérisée par : plaquettes, facteurs consommables : fibrinogène, V, VIII, D Dimères et complexes solubles augmentés

2 - Bilan métaboliquehyperuricémie sg + U, lysosyme sg + U (LAM4/5) +++ ,

phosphorémie , LDHrénal : potassium et risque d'insuffisance rénale aiguë,

hépatique

BILAN

3 - Bactériologie* hémocultures et prélèvements bactériologiques

systématiques si température > 38,5°C* si patient apyrétique : carte bactériologique avec

culture de saprophytes : gorge, crachats, selles, urines, vagin

* panoramique dentaire et extractions des dents suspectes

* radiographie pulmonaire

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BILAN

4 - Bilan immuno-hématologique pré-transfusionnel

* groupe ABO, phénotype érythrocytaire étendu

* RAI* sérologies virales prétransfusionnelles (HIV, HVC, HVB)

* groupage HLA patient et famille

5 - Bilan général :

tolérance de la chimiothérapie* bilan cardiaque : échographie ou fraction d'éjection systolique (anthracyclines sont cardiotoxiques)

URGENCE THERAPEUTIQUE +++

Critères de gravité :- Syndrome hémorragique cutané ou muqueux +++++ :thrombopénie et CIVD

- Choc septique : Fièvre avec agranulocytose- Leucostase : détresse respiratoiretroubles de la conscience- Troubles métaboliqueshyperuricémie, hyperkaliémie, acidose métabolique, hyperphosphorémie, hypo calcémie, insuffisance rénale

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FORMES CLINIQUES

A - Selon l'âge :- adulte : 80% des LA sont des LAM- enfant : LAM moins fréquentes que les LAL- 2 extrêmes de la vie : LAM4/5- sujet âgé : *LAM pancytopénique

cytologie : moelle pauvreprésence de corps d'AuerMPO + et estérase non inhibée

= formes graves car mortalité toxique àl'induction 5% versus 25 à 30%

FORMES CLINIQUES

B - Selon la cytologie1 - LAM 3

manifestations hémorragiques +++cyto : M3 : très granuleuses, corps d'Auer en fagots, hypogranuleusescytogénétique : t(15;17)

mauvais pronostic : risque hémorragique2 - LA monoblastiques

fréquence : nourrissons et sujets > 80 anstumorale : gingivale, cutanée, méningéehyperleucocytaire +++cyto:M4/M5, esterases inhibées tubulopathie au lysosyme ; mauvais pronostic

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FORMES CLINIQUES

D - Formes secondaires1 - LA secondaires :

LA post-radiqueLA professionnellepost-chimiothérapie VP16 anomalie en 11q23

2 - LA sur syndrome pré-leucémique :TA de LMC, Vaquez...TA de MDS

FORMES CLINIQUES

C - Formes selon la masse tumorale1 - Formes aplasiques

sujets âgésmyélofibrose à la BM

2 - Formes tumorales hyperleucocytaires :Syndrome de lyse +++, acidose, hyper phosphorémie, hyperuricémie, hyperkaliémie, RISQUE INSUFFISANCE RENALE AIGUE, CIVD

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FACTEURS PRONOSTICS

1 - age2 - syndrome tumoral +++3 - localisation neuroméningée4 - leucocytose > 40 000/mm35 - type cytologique défavorable- LAM < LAL- LAM4/M5 < LAM1/LAM2- LA inclassables, bi ou multiphénotypique

FACTEURS PRONOSTICS7 - caryotype :- bon pronostic :

t(15;17)inv 16t(8,21) = LAM2

- mauvais pronostic :* anomalies du 5 et du 7* cassures multiples

8 - réponse initiale à la chimiothérapie :* RC2 < RC1 (plus d'1 cure de chimiothérapie pour

obtenir la RC)

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LEUCEMIES AIGÜES LYMPHOBLASTIQUES

DEFINITION

Prolifération maligne clonale à point de départ médullaire de cellules lymphoïdesimmatures et bloquées à un stade précoce de leur différenciation (blastes).

Maladie aiguë : urgence thérapeutique

80% des LA de l'enfant

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GENERALITES

Fréquence : à 80 % des LA chez l'enfant+++

- pic de fréquence entre 2 et 5 ans- cancer le plus fréquent chez l'enfant

à Chez l'adulte forme grave avec t(9,22)

Facteurs favorisants :

à Rx ionisantes, Irradiation, radiothérapie à Expositions professionnelles : benzène,

hydrocarbure, solvants, pesticides à HTLV1 au Japon et aux Caraïbes à Transformation aigüe d'une LMC

DIAGNOSTIC POSITIF

CIRCONSTANCES REVELATRICES :

Association +/- complète de 2 mécanismes* prolifération tumorale maligne (clonale)* insuffisance hématopoïèse normale (polyclonale)

Circonstances de découverte : * symptomatique +++ * surveillance d'un syndrome myéloprolifératif* découverte fortuite

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DIAGNOSTIC POSITIFSIGNES CLINIQUES :Syndrome d'insuffisance médullaire : Syndrome anémique : pâleur, asthénie,scotomes, acouphènes, vertiges, dyspnée d'effort, palpitationsSyndrome infectieux :angine ulcéro-nécrotique, pneumopathies,abcés ano-rectaux, septicémiesrecherche d'une porte d'entrée infectieuse systématiqueSyndrome hémorragique :purpura pétéchial, échymotique, hémorragies muqueuses, épistaxis, gingivorragieshémorragies graves qui mettent en jeu le pronostic fonctionnel (oculaire) le pronostic vital (hémorragies cérébrales)

DIAGNOSTIC POSITIFSyndrome tumoral :

Beaucoup plus fréquent chez l'enfant+++ LA = 1012 cellules leucémiques dans l'organismeDouleurs osseuses :allure pseudo-rhumatismales, métaphysaires, nocturnes réveillées par la pression des os plats (sternum, côtes)Rx : "bandes claires »Splénomégalie : absente ou modérée +++, splénalgiesHépatomégalie rare

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DIAGNOSTIC POSITIFAdénopathies dans tous les territoires superficiels ou profonds médiastin (LAL T) : sd cave sup oedème en pèlerine turgescence jugulaire dyspnée, rétropéritonéal (LAL B)Autres localisations :neuro-méningées :LAL hyperleucocytaire méningites leucémiques -paralysie des nerfs crâniens ( oculo-moteurs (diplopie),branche supérieure du VII, branche inférieure du V(hypoesthésie de la houpe du menton)LCR : cellules blastiques + hypoglycorachieamygdaliennes, gonadiques : testis +++/ovariennes , palpation systématique des testicules

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUENFS :

- Forme typique évoque le diagnostic :* anémie normochrome, normocytaire, arégénérative* thrombopénie +/- (< 50 000/mm3 : risques hémorragiques) *neutropénie < 500/mm3

* leucocytose :- hyperleucocytose > 30 000 à 500 000/mm3

- + blastose circulante avec hiatus leucémique

- Forme moins typique :* pancytopénie sans blastose circulante* cytopénie isolée

Faire un myelogramme ++++

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DIAGNOSTIC BIOLOGIQUEMyélogramme : affirme le diagnostic

- moelle riche- diminution des lignées hématopoïétiques normales- envahissement de blastes > 30 % à 90 %

à la coloration de May-Grünwald-Giemsa- des cellules jeunes à chromatine fine- nucléoles +++- cytoplasme +/- abondant- pas de granulation sauf azurophiles- sans corps d'Auer

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE

- typage des blastes :Cytologique selon classification FAB:

LAL1 (enfant): petits lymphoblastes homogènes

LAL2 (adulte):grands lymphoblastes hétérogènes

LAL3 (de type Burkitt-like, très basophile)

Cytochimique: myéloperoxydases negatives (cytoplasmique), éliminant une LAM +++

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- typage des blastes :immunologique (Ac monclonaux)

Ag membranaires B : CD19, CD20, CD22Ag membranaires T : CD2, CD3, CD4, CD7, CD8Ag commundes LAL ou CALLA (CD10)TdT (terminal déoxy-nucléotidyl-transférase)DNA polymérase

spécififique lymphoïde

cytogénétiquet (9;22) : LAL adulte > 50 anst (8;14), t (2;8), t (8;22): LAL3t (4;11), t (11;14), t (1;19)

Cytomêtrie de flux hyperdiploïdie de meilleur pronostic que les hypodiploïdie

- ce typage des blastes est un important facteur pronostic+++


Bilan à visée préthérapeutique :1 - Coagulation :- hémostase complète à la recherche de CIVD* initiale ou majorée par la lyse* fréquente dans les formes hyperleucocytairescaractérisée par : plaquettesfacteurs consommables : fibrinogène, V, VIIIPDF et complexes solubles

2 - Bilan métabolique pour dépister le syndrome de lyse hyperuricémie sg + U, phosphorémie , LDH , rénal : potassium et risque d'insuffisance rénale aiguë, hépatique

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DIAGNOSTIC BIOLOGIQUEBilan métabolique pour dépister le syndrome de

lyse- hyperuricémie sg + U, phosphorémie , LDH- rénal : potassium et risque d'insuffisance rénale aiguë- hépatique

Bactériologie systématique : - hémocultures et prélèvements bactériologiques systématiques si température > 38,5°C- si patient apyrétique : carte bactériologique avec culture de saprophytes : gorge, crachats, selles, urines, vagin - panoramique dentaire et extractions des dents suspectes - radiographie pulmonaire

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUEBilan immuno-hématologique pré-transfusionnel :

- groupe ABO, phénotype érythrocytaire étendu

- RAI

- sérologies virales prétransfusionnelles (HIV, HVC, HVB)- groupage HLA patient et familleBilan général : tolérance de la chimiothérapie?

- bilan cardiaque : échographie ou fraction d'éjection systolique

(anthracyclines sont cardiotoxiques)

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URGENCE THERAPEUTIQUE

Critères de gravité :Syndrome hémorragique cutané ou muqueux +++++

Thrombopénie et CIVDChoc septique Fièvre avec agranulocytose

Leucostase : détresse respiratoire, troubles de la conscience

Troubles métaboliques: hyperuricémie, hyperkaliémie, acidose métabolique, hyperphosphorémie, hypo calcémie, insuffisance rénale

FORMES CLINIQUES

- LAL de l'enfant / adulte jeune

1 - Clinique :tumorales +++atteintes méningées, testis2 - Cytologie : pas de corps d'Auer

3 - Cytochimie : MPO - et estérase + non inhibables par le fluorure de Na

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FORMES CLINIQUES4 - Immunologie : 3 formes

- LAL commune : Calla + (CD10), B-, T- : meilleur pronostic 75 % forme de l'enfant

- LAL pré-T : Calla -, B-, T+ :garçon, médiastin +++, sd tumoral +++, hyperleucocytaire, T car noyaux convolutés et CD2+, CD5+, CD7+ forme de mauvais pronostic 20 % des LAL de l'enfant

- LAL B : Calla -, B+, T-atteinte rétropéritonéale +++, localisation neurologiquecyto : Burkitt-Like et CD 19 et Iglo S +t(14,18) ou autresformes gravissimes de meilleur PN +++ rare : 2 à 3 % LA de l'enfant

FORMES CLINIQUESLAL de l'adulte et du sujet agé : 1 - LAL nulles : Calla -, B-, T-formes de l'adulte2 - LAL B ou leucémisation d'un lymphome Bpoint de départ MO (LAL) ou ggl (Lymphome B)sd tumoral fréquent3 - Transformation lymphoblastiques des LMCClinique : splénomégalie ++Cytogénétique : t (9;22)mauvais PN4 - LA multiphénotypiques ou inclassablessujets agés avec hypoplasie médullaireMO paucileucoblastiques (30% à 50%)mauvais PN

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FORMES CLINIQUES

- Formes aplasiquestrès rares- Formes tumorales hyperleucocytairessyndrome de lyse avec:acidose, hyperuricémie, hyperkaliémie, hyperphosphorémie, et coagulation intravasculaire disséminé (CIVD)

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

Diagnostic d'une aplasie médullaire :- LA avec pancytopénie aleucémique à MO pauvre mais faible % blastes- FAIRE BM très rare chez le jeune

Chez l’enfant:

- douleurs osseuses = RAA +++ F NFS- angines = MNI F EBV- envahissement médullaire par des métastases- sympathoblastome, neuroblastome- dysembryome testis- lymphome Faire MO

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FACTEURS PRONOSTICS (1)1 - L'âge :- adulte < enfants de 3-12 ans- nourrissons < 3-12 ans- enfant : RC 90% guérison 70%- adulte : RC 80% guérison 40%

2 - Sexe H < F attention testis

3 - sd tumoral +++ (médiastin)

4 - localisation neuro-méningée

5 - leucocytose > 40 000/mm 3

FACTEURS PRONOSTICS (2)

6 - type cytologique :

LAL1 ou LAL2 < LAL3LAL calla - (CD10)LAL B ou T < LAL non B, non T calla +

7 - Caryotype :

favorable : t (9,11) ; t (8,14) = LAL3 ; hyperdiploïde défavorable : t (4,11) ; t (9,22) ; hypodiploïdes

8 - réponse initiale à la corticothérapie et à la chimiothérapie

RC2 < RC1

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Traitement des Leucémies Aigües

THERAPEUTIQUE CLASSIQUE

I - CYTOREDUCTION = CHIMIOTHERAPIE

NECESSITE DE PROTOCOLEMULTICENTRIQUES

- bras référence- Randomisation- bras référence +/- une autre drogue

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REANIMATION HEMATOLOGIQUEA - Prévention du syndrome de lyse cellulaire

1 - Facteurs de risque :

LA hyperleucocytaire, LA promyélocytaire, LA monoblastique (tubulopathie au lysosyme)

2 - Prévention : hyperdiurèse > ou = 3 l / 24 h,+ uricase (Fasturtec*)

REANIMATION HEMATOLOGIQUE

B - Traitement substitutif de l'aplasie

1 -Lutte contre l'anémie :

� transfusion culots phénotypés déleucocytés irradiés � complications des transfusions :- immunisation (GR

faible, HLA), hypocalcémie, infections virales, GVH

2 - Lutte contre le saignement :

� transfusions de plaquettes

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REANIMATION HEMATOLOGIQUE

3 - Lutte contre l'infection :

� prévention des infections exogènes, se laver + se sécher les mains, eau et alimentation stériles, flux laminaire� prévention des infections endogènes: extractions dentaires préventives, décontamination digestive = antibiotiques non absorbables, cartes bactériologiquesè Traitement par polyantibiothérapie:

Gram - (E. Coli / pyocyaniques etc..) �, Gram +(Staphylo / Strepto D) �- mycose (candida / aspergillus)

CHIMIOTHERAPIELES DROGUES

Chimiothérapie cycle dépendante

- LAMCytosine arabinoside (Aracytine*) Anthracyclines (Rubidomycine*, Adriamycine*)

- LALCorticothérapie ++, Alcaloïdes de Pervenche(VCR*, Eldesine*), L. Asparaginase Methotrexate

- LA Monoblastique (M5)Epipodophyllotoxines : Etoposide

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TRAITEMENT

Traitement d'induction :

- Polychimiothérapie aplasiante aplasie d'environ 21 à 28 jours

Prévention neuro-méningée

- Injection intrathécale (MTX, ARACYTINE, Dépomédrol)

- Radiothérapie crânienne :

TRAITEMENT- La suite du traitement après l’obtention de la rémission:

- Consolidation +++ (2 ou 3 cures chimiothérapies aplasiantes)

- Autogreffes

- Entretien + RI toutes les 4 ou 6 semaines(Polychimiothérapie séquentielle à dose intermédiaire)

- Entretien seul : MXTT + 6 MP (Purinethol*)

- Durée du traitement : environ 6 mois actuellement

1

Les thérapeutiques du cancer(en dehors de la chimiothérapie)

Dr Brigitte Duclos


Hormonothérapie

• Tissus sensibles à l'action de facteurs hormonauxcroissancedifférenciation � RECEPTEURSétat fonctionnel

• Ces mêmes tissus sont sièges de Cancer� gardent leur dépendance�RECEPTEURS� ne gardent pas leur dépendance

2

Hormonothérapie• Techniques

- Neutralisation des hormonesH Kc

rôle de Facteur de croissance

- Différentiation du tissu cancéreux* Induction d'apoptose* Effet antiprolifératif

� ChirurgieRadiothérapieManipulations Chimiques

+

Hormonothérapie• Effets secondaires de l'hormonothérapieCastration physique ou chimique :

� Libido, Bouffées de chaleur ,Ostéoporose, Impuissance

Oestrogènes : Hyperlipidémie - HTA - AthéromeAccidents thromboemboliques

Progestatifs : Prise de poids - CholestaseAccidents thromboemboliques

Antioestrogènes : Aménorrhée (sans,contraception)� libido, Accidents thromboemboliques

Antiandrogènes : Gynécomastie

3

Hormonothérapie

Cancer du Sein• Suppression de la production d'oestrogènes

ovariens�Castration �chirurgicale

� radiothérapique�Castration chimique (agoniste LHRH)�Blocage axe hypophyso gonadique (progestatifs)

• Suppression de la production d'oestrogènes périphérique

� Inhibiteurs d'Aromatase (Lentaron*, Femara*, Arimidex) inhibent aussi l'aromatase ovarienne

(Attention chez la femme non ménopausée, le rétrocontrole fonctionne toujours).

Hormonothérapie

Cancer du Sein• Hormonothérapie compétitive� Antioestrogènes : inhibent le retrocontrôle des oestrogènes au niveau de l'axehypothalamo-hypophysaire entrainant une augmentation des (� )Gonadotrophines ( àn’utiliser que chez la femme ménopausée ou castrée +++)

4

HormonothérapieCancer de la Prostate

• Suppression de la production d'androgènes testiculaires

� Castration chirurgicale (pulpectomie-orchidectomie)

� Castration chimique (agonistes LH RH)� Blocage axe hypothalamo-hypophysaire

(oestrogènes - progestatifs)• Suppression de la production d'androgènes

surrénaliens� Aminogluthetimide + hydrocortisone� Glucocorticoïdes (frenation ACTH)

Hormonothérapie

Cancer de la Prostate• Hormonothérapie compétitive

� Stéroïdiens : freine axe hypothalamo-hypophysaire � � FSH - LH � Androgènes

� Non stéroïdien : inhibition du rétrocontrôle des androgènes sur l'axe hypothalamo-hypophysaire entrainant une � gonadotrophine donc � testostérone (toujours associer la castration)

5

Immunothérapie

• Interféron• Interleukine 2

Chirurgie

Le compte -rendu opératoire• - description détaillée des lésions

observées• - description des gestes chirurgicaux

réalisés• - description des lésions

éventuellement laissées en place• - préparation de l’étude

anatomopathologique

6

Chirurgie

Chirurgie de diagnostic et de stadification• La biopsie +/- exérèse• La laparoscopie, geste d’inventaire si elle

est faite à titre d’exérèse doit comporter un geste complet

• La laparotomie exploratrice moinsnécessaire du fait des techniques d’imagerie

Chirurgie

Chirurgie radicale• concept d’exérèse large monobloc

- tumeur +/- l’organe- ganglions lymphatiques- ganglions satellites- notion de limite d’exérèse

• Limite de ce principe• Rôle du curage ganglionnaire

7

Chirurgie

Chirurgie de dernier recours et des rechutes loco-régionales à visée curative

- Chirurgie lourde, souvent mutilante dont il faut peser tous les risques .

Chirurgie de réduction du volume tumoral- Laisse de faibles résidus <1,5cm diamètre- Permet une action maximale de la

chimiothérapie

Chirurgie

• Chirurgie des métastases viscéralespermet survies prolongées,voire guérisons si

résécables, maladie contrôléepoumon,foie, cerveau

• Chirurgie palliativede confort, en urgence ou prévue

• Chirurgie plastique et de reconstruction

• Chirurgie de la douleur

8

Chirurgie

• Chirurgie du futur et ses risques

• Chirurgie préventive

Radiothérapie

• Née en France au début du Xxème• Röntgen, Becquerel, Pierre et Marie

Curie• Télécobalt (1950)• Accélérateurs de particules (1965-70)• Deux types de « radiothérapie » :

irradiation externe , curithérapie

9

Radiothérapie

• L ’irradiation externe (transcutanée)• Type

Cobalt en voie d’abandon, et + récemment accélérateurs de particules .

Protons et Neutrons dans certains centres

• PrincipeL’émission de photons sur les cellules

cancéreuses entraine des lésions létales de l’ADN et une ionisation de proche en proche par arrachement d’électrons

Radiothérapie

La curithérapie• Irradiation de contact par Iridium 192 ou par

Césium 137 (tubes, fils, aiguilles…)• En continu quelques jours• Faible ou haut débit• Indications ciblées• Effets II modérés• Nécessite hospitalisation et chambre blindée

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Radiothérapie

• Indications variables suivant les buts- curative : sein, ORL, ……..- prophylactique : rare (cerveau CPC en RC)- palliative : décompression, antalgie…- aplasiante : TBI avant greffe

• Modalités• RT seule• RT-CT :concomitante, séquentielle ou alternée• RT pré ,post opératoire, voire per opératoire ..

Radiothérapie

• Efficacité- variable suivant les tumeurs- dépend de la dose administrée/administrable (volume, type d’organe, organe de voisinage…)

• Toxicité- dose max tolérée variable suivant les organes- toxicité immédiate- toxicité retardée

1

Diagnostic et bilan d’extension en cancérologie

Dr Brigitte Duclos


Modalités Diagnostiques- Dépistage* test de dépistage ,mammographie, frottis

col utérin…….Diagnostic précoce :

- *1er symptôme ,information de la population, population à risques..- Diagnostic tardif*cancer asymptomatique, négligence,

symptômes peu spécifiques,signes générauxDOIT CONDUIRE A L’EXAMEN ANATOMO-

PATHOLOGIQUE

2

Diagnostic Positif

• Signes Révélateurs- Variés, savoir reconnaître ceux qui sont

suspects même s’ils peuvent être expliqués par ailleurs (hémorragie sous anticoagulants…toux..troubles du transit, céphalées,)- Découverte fortuite (examen systématique)- Complications (embolie pulmonaire sur

phlébite)

Diagnostic PositifL’examen clinique est fondamental

• -Interrogatoire :*nature et date d’apparition des signes

fonctionnels(douleurs, toux traînante, tbles transit, déglutition amaigrissement, céphalées, modif lésion cutanée, ou signes + évocateurs: hématurie, hémoptysie…..)

*éventuels examens et traitements entrepris*antécédents personnels médicaux et

chirurgicaux (autre cancer)

*antécédents familiaux(cancers familiaux)

*facteurs de risque : exposition aux cancérigènes (tabac, alcool …professionnels)

3

Diagnostic PositifL’examen clinique est fondamental

• L’examen physique- appréciation de l’état général (échelles

spécifiques :Index de Karnofski, index OMS- Poids actuel/poids habituel- Examen physique completorganomégalie, tuméfaction +/-infiltration,

ganglion…(avec une description fine et des mesures+++),mais aussi pulmonaire, cardiaque, neurologique…

Au total arguments en faveur du diagnostic positif..et-Possibilités de BIOPSIE

Index Etat Général

QuickTime™ et undécompresseur

sont requis pour visionner cette image.

4

Diagnostic PositifLes examens complémentaires

Ils doivent être soigneusement choisis et ordonnésBiologiques:

- hémogramme- bilan inflammatoire,et de la

coagulation- fonctions métaboliques et rénales

fonction hépatique


ImagerieL’orientation est donnée par la clinique de

même que leur hiérarchisation et leur urgence:

radio du thorax , échographies mammographie ….

scanners, IRM,examens de médecine nucléaire

:scintigraphies, PETscan….Ils peuvent permettre de faire des BIOPSIES

5


• EndoscopiesLes indications sont posées en fonction de l’orientation clinique dans un premier temps,puis en fonction des résultats de l’imagerie*fibroscopie oesogastrique, colique,

bronchique, cystoscopie …. Elles peuvent permettre de faire des BIOPSIES


• L’examen anatomo-pathologique est indispensable au diagnostic

• Il doit être réalisé dans les meilleures conditions de prélèvement

- cytologie- histologie

Il permet de donner un diagnostic de certitudenécessaire au traitement

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Diagnostic d’extension

• Extension locale-Taille de la tumeur

* dans l’organe qui lui a donnénaissance

* dans les organes de voisinageCeci est réalisé par l’examen clinique et

les investigations complémentaires spécialisées


• Extension régionale- appréciation de l’état ganglionnaire :

* clinique (présence, consistance, volume, mobilité …..)

* para clinique (écho, scanners, IRM etc…

*prélèvement

7

Diagnostic d’extension• Extension générale= Métastases

- C’est l’implantation et le développement de cellules cancéreuses dans un site distant de celui de la tumeur primitive

- Elle fait la gravité de la maladie- Elles arrivent par voie lymphatiques et/ou

sanguines- Elles peuvent survenir partout mais

certains organes sont des filtres privilégiés :foie (digestif), poumon, os, cerveau .

Le diagnostic est souvent fait par l’imagerie,et guidé par la clinique ou le bilan systématique .


Extension générale= Métastases- c’est parfois le mode de découverte du cancer,et il faudra alors rechercher la tumeur primitive

- le plus souvent les métastases apparaissent à distance du diagnostic de tumeur primitive.

- Métastases synchrones/métachrones

8

Stadification

• LE STADEIl correspond au degré d’extension de la

tumeur . Le système le + utilisé pour les tumeurs solides est :

La Classification internationale TNM :T = tumeur (Tumor)N = ganglion (Node)M = métastase (Metastasis)

C’est une classification clinique

Stadification- Le TNM peut être donné en post chirurgical : pTNM

- Le TNM est propre à chaque tumeur en fonction de son site

- Les autres classifications sont en stades : Stades I à IV . Leur intérêt réside dans les stratégies thérapeutiques

- Il existe des concordances entre les systèmes(intérêt pronostic, thérapeutique, et comparaison de résultats)

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Grade histologique• Il analyse

- le degré de différentiation tissulaire(1= toujours présent, 2= parfois, 3= jamais)

- l’anisonucléose (1= noyaux réguliers, 2= anomalies modérées,3= monstruosités nucléaires)- l’activité mitotique ( grossissement x 400)

nombre de mitoses /champ :1=1, 2=2, >3=3Au total :somme des 3 index:

- I = 3, 4, ou 5- II = 6,ou 7- III = 8, ou9

Grade histologique

• IL existe différents grades histologiques en fonction de l’organe .

• Il peuvent avoir des noms propres àchacun mais ils ont tous la même valeur histo-pronostique

- Scarff et bloom pour le sein- Fuhrmann pour le rein- Gleason pour la prostate etc….

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CLASSIFICATION TNM

CLASSIFICATION TNM

• T (Tumor): extension locale• Tx : tumeur primitive non évaluée• To : tumeur primitive non retrouvée

• Tis : cancer in situ

• T1-4 : taille +/-profondeur+/- localisation

• N (Node) :extension ganglionnaire ,régionale• No :pas de ganglion• N1-3 :taille+/-nombre+/-aspect+/-localisation

• M (Metastasis): extension générale• Mx : inconnue

• Mo : pas de métastase retrouvée

• M1 : présence de métastase

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Marqueurs Tumoraux

• Molécules peptidiques ou glycoproteiques synthétisées par les cellules tumorales …?

• Reconnus et dosables ou détectables par différentes techniques dans le sang les urines….ou mis en évidence par différentes techniques dans la cellule

Marqueurs Tumoraux• Le MT idéal devrait être :• - totalement négatif chez les sujets en

bonne santé = l00% de spécificité.• - totalement positif pour un type de

tumeur donnée = 100% de sensibilité• La concentration de ce marqueur

devrait montrer une corrélation nette entre le taux de marqueur (concentration sérique) et la taille de la tumeur.

• Le marqueur idéal n'existe pas

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Marqueurs Tumoraux• Les MT sont des substances pas ou peu présentes

chez un sujet normal. Or schématiquement les diviser en 3 grands groupes.

Les marqueurs sécrétés par la tumeur- Les protéines embryonnaires.

* antigènes oncofoetaux : l'antigène carcino-embryonnaire (ACF), l’a foeto protéine (AFP)

*protéines placentaires: l'HCG, des hormones lactogènes placentaires, des isoenzymes de phosphatases alcalines.

Marqueurs Tumoraux- Les marqueurs de cellules matures.

* hormones : catécholamines et dérivés, sérotonine, 5 HIA (Ac 5 OH indol-acétique) calcitonine,. parathormone, gastrine, insuline, ACTH-enzyme : ex = phosphatases acides prostatiques.-immunoglobulines monoclonales.- antigènes extraits de tumeurs et caractérisés par des anticorps poly ou monoclonaux.

• . CA 50, 125, 15-3, 19-9, 549...(CA = carbohydrates)• . PSA TATI, TPA....• les glycosaminoglycanes: acide hyaluronique.

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Marqueurs Tumoraux

Marqueurs Tumoraux

Les marqueurs témoignant d'une réaction de l'hôte à l'envahissement tumoral.

b2 microglobuline, thyroglobuline

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Marqueurs Tumoraux

Les marqueurs tissulaires- Ils nécessitent l'extraction de la molécule, à partir de la tumeur pour: - la quantification des récepteurs hormonaux (récepteurs aux oestrogènes dans le K du sein)

- produits d'oncogènes (erb2/Neu dans k du sein).

- l'analyse de génétique moléculaire. ex N-MYC

Marqueurs Tumoraux

- Utilité en pratique- Aide au diagnostic- Aide à la recherche d ’une tumeur primitive

- Aide à établir un pronostic(vitesse de décroissance…)

- Aide à la surveillance de l ’éfficacité du traitement

- Aide au diagnostic précoce de rechute- N ’est pas un examen de dépistage

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Marqueurs Tumoraux• Principaux marqueurs• AFP : hépatocarcinome, hépatopathies

,testicule(carcinome embryonnaire)• ACE : colon, sein, ovaires, poumon, estomac,

hépatopathies, tabac, colites...• Ca 15.3 : sein, rein, hépatopathies • Ca 125 : ovaire, épanchements• Ca19.9 : pancréas, estomac, pancréatites,

cholécystites• PSA :prostate, prostatite, adénome• b HCG :tumeurs germinales, placentaires, grossesse

PRONOSTIC

Il dépend de plusieurs facteurs :- Age du patient- Habitus et mode de vie- Comorbidités associées- Stade de la maladie (classification TNM)- Type histologique et le grade histologique- Localisation de la tumeur et son opérabilité- Sensibilité à la thérapeutique- Hérédité

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