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Pharmacologie appliquée à la thérapeutique

Chimiothérapie anti-cancéreuse

Avril 2008N.Etienne-Selloum

Plan

1. Introduction2. Les grandes classes d'anticancéreux3. Agents alkylants4. Antimétabolites5. Inhibiteurs de topoisomérase & antibiotiques

cytotoxiques (et autres intercalants)6. Agents tubulo-affines7. Divers8. Thérapie ciblée : anti-corps monoclonaux et TKI 9. Hormoneset antihormones10. Médicaments adjuvants11. Polychimiothérapie: les bases théoriques

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(2005)

Le marché des anticancéreux

(2005)

3

(2005)

• 1. Introduction– 1.1 Définitions– 1.2 Mécanismes de cancérisation– 1.3 Principes de la chimiothérapie

anticancéreuse– 1.4 Principes généraux d’action: cinétique

des cellules cancéreuses, biodisponibilité

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Oncogénèse

Cancérisation

5

Cinétique

• 2. Les grandes classes d'anticancéreux

2 types de classification : - selon le mécanisme d’action- selon la famille chimique

– 2.1 Mécanismes d'action

Classification pharmaco-chimique

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Sites d’action

Sites d’action

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Cycle cellulaire

Sites ADN

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Sites non-ADN

Anti-facteurs de croissance Inhibiteurs de tyrosine kinase

– 2.2 Résistance• 2.2.1 Résistance primaire• 2.2.2 Résistance acquise,

9

Résistance

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– 2.3 Toxicité• 2.3.1 Toxicité médullaire• 2.3.2 Toxicité gastro-intestinale• 2.3.3 Toxicité cutanée et des phanères• 2.3.4 Toxicité locale• 2.3.5 Anomalies métaboliques• 2.3.6 Toxicité hépatique• 2.3.7 Toxicité rénale• 2.3.8 Toxicité cardiaque• 2.3.9 Toxicité pulmonaire• 2.3.10 Neurotoxicité• 2.3.11 Fertilité• 2.3.12 Carcinogenèse

Effets limitants

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plan

• 3. Agents alkylants

– 3.1 Structures• 3.1.1 Moutardes azotées.• 3.1.2 Ethylène-imines• 3.1.3 Alkyl sulfonates• 3.1.4 Triazènes.• 3.1.5 Nitrosourées.• 3.1.6 Organoplatines

Agents alkylants : Moutardes à l’azote

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Les agents Les agents éélectrophiles = lectrophiles = alkylantsalkylants

Alkylants bifonctionnelsMoutarde à l'azote

chlorméthine Caryolysine® inj 1949cyclophosphamide Endoxan®inj, cp 1960ifosfamide Holoxan® inj 1975melphalan Alkéran®inj, cp 1966chlorambucil Chloraminophène®, gél 1956

Alkylsulfonatesbusulfan Myléran® cp, (Busilvex ® inj) 1998

Nitroso-uréescarmustine Bicnu® inj, (Gliadel® implant) 1981fotémustine Muphoran® inj 1989streptozocine Zanosar® inj 1985Lomustine Belustine ® gél

Agents Agents alkylantsalkylants (suite)(suite)

Ethyleniminethiotepa THIOTEPA injaltretamine HEXASTAT gél

Triazenedacarbazine DETICENE injprocarbazine NATULAN géltemozolomide TEMODAL gél

Organoplatinescisplatine CISPLATINE inj, CISPLATYL injcarboplatine PARAPLATINE inj, CARBOPLATINE injoxaliplatine ELOXATINE inj, OXALIPLATINE inj

Autrespipobroman VERCYTE cpmitomycine C AMETYCINE inj

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plan

– 3.2 Mécanisme d'action

– 3.3 Effets pharmacologiques• 3.3.1 Cytotoxicité• 3.3.2 Effets hématologiques et

immunosuppresseurs• 3.3.3 Divers

– 3.4 Pharmacocinétique-Posologie– 3.5 Effets indésirables

Dégradation

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Mécanisme de la chlormethine

Mécanisme (suite)

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Métabolisme du Cyclophopsphamide

Métabolite actifs responsable de

l’action cytotoxique

Métabolite responsable d’effet secondaire (cystite

hémorragique)

Cisplatine: mécanisme

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Le double brin de DNA est atteint sur ses deux brins, le plus souvent dans des régions voisines. Les réparations sont plus difficiles et la mitose devient impossible.

Le double brin de DNA est atteint sur un des deux brins et la division ne peut se produire lors de la mitose.

Différence entre mono-alkylants et bi-alkylants

• 3. Agents alkylants• 4. Antimétabolites

– 4.1 Analogues de l’acide folique.• 4.1.1 Structures• 4.1.2 Mécanisme d'action• 4.1.3 Pharmacocinétique• 4.1.4 Effets indésirables

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• Les analogues de l'acide folique• méthotrexate (MTX) Ledertrexate®,Méthotrexate®,

Métoject® 1962• Inhibition de la dihydrofolate réductase• Blocage du cycle des folates

• Raltitrexed Tomudex® 1996• inhibiteur direct et spécifique de la thymidilate

synthétase

• Pemetrexed Alimta ® 2004• anti-folate multi-cible en inhibant la thymidylate

synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT)

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Schéma de l'action du méthotrexate : étant inhibiteur de la dihydrofolate réductase, il empêche l'activitéde la thymidilate synthétase nécessaire pour l'incorporation de nucléotides dans le DNA. L'apport massif d'acide folinique réverse son action et permet une chimiothérapie plus intense.

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Folates: Pemetrexed

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• 4. Antimétabolites– 4.2 Analogues des pyrimidines

• 4.2.1 Structures• 4.2.2 Mécanisme d'action• 4.2.3 Pharmacocinétique• 4.2.4 Effets indésirables

Cytarabine ARACYTINE inj, DEPOCYTE injFluorouracile FLUOROURACILE inj, EFUDIX crèmeGemcitabine GEMZAR injCapécitabine XELODA cpTegafur-uracile UFT gél

Mécanisme d’action général des anti-métabolites

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5-FU

Schéma de l'action du 5-FU qui intervient aussi au niveau de la thymidilate synthétase. L'ajout d'acide folinique permet d'augmenter le métabolisme des acides foliques et donc l'action inhibitrice du 5 FU.

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Cytarabine

= cytarabine

I - Les inhibiteurs de la biosynthèsedes acides nucléiques

Exemple du mExemple du méécanisme dcanisme d ’’action de la cytarabineaction de la cytarabineAra-C Ara-CMP Ara-CDP Ara-CTP

ADN

Ara-CTP : inhibe les ADN polymérases + s’incorpore dans l ’ADN à la place du dCTP

déoxycytidinekinase

pyrimidine nucléotidemonophosphate kinase

nucléotide diphosphatekinase

Ara-U(inactive)

Ara-UMP(inactive)

dATPdGTPdTTPdCTP ADN polymérase

Cytidine déaminase déoxycytidine monophosphatedéaminase

Ara-CTP

Cytarabine mécanisme

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• 4. Antimétabolites– 4.3 Analogues des purines

• 4.3.1 Structures• 4.3.2 Mécanisme d'action• 4.3.3 Pharmacocinétique• 4.3.4 Effets indésirables

Mercaptopurine PURINETHOLCladribine LEUSTATINE inj, LITAK injFludarabine FLUDARA cp, inj, FLUDARABINE injClofarabine EVOLTRA injNelarabine ATRIANCE inj

Antimétabolite: clofarabine

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• 4. Antimétabolites• 5. Inhibiteurs de topoisomérase &

antibiotiques cytotoxiques (Intercalants/Scindants)– 5.1 Actinomycines

• 5.1.1 Structures• 5.1.2 Mécanisme d'action• 5.1.3 Pharmacocinétique• 5.1.4 Effets indésirables

Actinomycine D = dactinomycine COSMEGEN inj

Actinocine(chromophore)

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Mécanisme d'action supposé des intercalants(ici le cas d’une anthracycline mais le mécanisme est identique pour l’actinomycine D)

–5.2 Bleomycine BLEOMYCINE inj

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–5.3 Anthracyclines

–Doxorubicine (1991) ADRIBLASTINE inj, CAELYX inj, DOXORUBICINE inj, MYOCET inj

–Daunorubicine (1967) CERUBIDINE inj, DAUNOXOME inj–Epirubicine (1990) EPIRUBICINE inj,

FARMORUBICINE inj–Idarubicine (1991) ZAVEDOS inj, gélule–Piparubicine (1990) THEPRUBICINE inj

–Mitoxantrone (1985) ELSEP inj, MITOXANTRONE inj, NOVANTRONE inj

structure Doxorubicine / Daunorubicine

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Topo II fixée à deux brins de DNA

Ouverture des deux brins liés à la topo II

Passage des deux autres brins à travers la topo II

La topo II se libère. Le DNA s'est déroulé

Mécanisme d’action de la topoisomérase II

Les anthracyclines : inhibiteur de topo-II

+ intercalants, scindants et toxique membranaire

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- 5.4 Acridines- amsacrine AMSALYO inj

-5.5 Camptothécines

-Topotécan HYCAMTIN inj-Irinotécan CAMPTO inj

La topo-isomérase de type I se fixe au niveau du DNA qui va devoir être coupépour permettre une transcription rapide

Le DNA est coupé sur un brin. La topo-isomérase maintient les deux bras à l'abri des nucléases.

La topo-isomérase de type I permet la ligature des fragments de DNA et se sépare du DNA

Mécanisme d’action de la topoisomérase I

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L'action des anti-topoisomérases de type I est d'empêcher la reconstitution du brin de DNA après le clivage, inhibant la synthèse correcte du DNA.

Mécanisme d’action des camptothécines

• 6. Agents tubulo-affines (les alcaloïdes de la Pervenche et les Taxanes)– 6.1 Structures– 6.2 Mécanisme d'action– 6.3 Effets pharmacologiques– 6.4 Pharmacocinétique– 6.5 Effets indésirables

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Structures des alcaloïdes de la Pervenche

Vinblastine VELBE inj Vincristine ONCOVIN inj

Vindésine ELDISINE inj Vinorelbine NAVELBINE inj, capsule

Mécanisme d'action des poisons du fuseau cellulaire. Sous l'effet de ces poisons, on retrouve une désorganisation des chromosomes au moment de la mitose.

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TAXANES

Docetaxel TAXOTERE injPaclitaxel PAXENE inj, TAXOL inj

Comparaison des mécanismes d'action des poisons du fuseau et des taxanes.Les premiers empêchent la formation normale de la tubuline au niveau du fuseau. Les seconds

empêchent la libération des éléments de tubuline et rigidifient les cellules atteintes.

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•7. Les thérapies ciblée

Une cellule mammaire simple (cf. chiffre [1]) possède à sa surface interne (vers la membrane basale) des récepteurs àun facteur de croissance épidermique (EGF cf. [2]). Lorsqu'il existe un nombre normal de récepteurs (comme en [3]), la cellule se maintient régulièrement avec une activation modérée des signaux à transmettre au noyau. Dans la cellule [4], il existe une surexpression des récepteurs ErbB-2 (rouge) et de ce fait, la moindre stimulation par le facteur de croissance va entraîner une multiplication non contrôlée de la cellule.

cetuximab

erlotinib

- 7.1 Anti-corps monoclonaux

Les inhibiteurs d’antigène du système immunitaireAnti-CD20 : rituximab MABTHERAAnti-CD52 : alemtuzumab MABCAMPATHAnti-CD33 : gemtuzumab MYLOTARG (ATU)

Les anti-facteurs de croissance ou anti-récepteur de facteur de croissance

Anti HER-1 : cetuximab (ERBITUX), panitumumab (PANITUMUMAB, ATU)

Anti HER-2 : trastuzumab (HERCEPTIN)Anti-VEGF : bevacizumab (AVASTIN) = anti-

angiogénique

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Anti-angiogéniques: bevacixumab

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- 7.2 Inhibiteurs de tyrosine kinase

Inhibiteurs spécifiques de Bcr-Abl (surexprimé dans 90 à 95 % des LMC)Imatinib (GLIVEC cp)nilotinib (TASIGNA gélule)

Inhibiteurs des récepteurs de la famille EGFR-EGFR = HER-1 erlotinib (TARCEVA cp),

gefetinib (IRESSA cp, sous ATU)-HER-2 = ErbB2 +HER-1 lapatinib (TYVERB cp)

Inhibiteurs multikinase (PDGFRs, c-kit, Src, ….)sorafenib (NEVAXAR cp) + anti-

angiogéniquesunitinib (SUTENT gélule) + anti-

angiogénique (VEGFRs)dasatinib (SPRYCEL cp) + anti-Bcr-Abl

Récepteur EGF: Erlotinib

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• 8. Divers– 8.1 L-asparaginase KIDROLASE inj– 8.2 Podophyllotoxine

–Etoposide CELLTOP capsule, ETOPHOS inj, VEPESIDE inj, capsule

– 8.3 Radioisotopes– 8.4 Trétinoïne VESANOID capsule

• 8. Hormones et antihormones– 8.1 Bases du traitement.

– 8.2 Molécules utilisées-Mécanismes• 8.2.1 Corticostéroïdes• 8.2.2 Oestrogènes et androgènes.• 8.2.3 Anti-oestrogènes, anti-androgènes• 8.2.4 Analogues de la GnRH• 8.2.5 Kétoconazole

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Prostate

• 9. Médicaments adjuvants– 9.1 Facteurs de croissance hématopoïétiques– 9.2 Antioxydants– 9.3 Cytokines– 9.4 Antiémétiques– 9.5 Antalgiques– 9.6 Psychotropes– 9.7 Corticoïdes– 9.8 Métabolisme– 9.9 Bains de bouche antifongiques

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• 10. Polychimiothérapie: les bases théoriques – 10.1 Cibles de la chimiothérapie

anticancéreuse– 10.2 Chimiothérapie curative, adjuvante,

palliative– 10.3 Polychimiothérapie– 10.4 Exemple de schéma thérapeutique

Types de chimiothérapies 1

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chimiothérapies 2 néo adjuvante

chimiothérapies 3 palliative

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Stratégies Stratégies de chimiothérapie

Bénéfice des associations

MVAC (méthotrexate, vincaleucoblastine, adriblastine, cisplatine), Gemcitabine-CDDPcancer de la vessie

ACVBP (adriblastine, cyclophosphamide, vindésine, bléomycine, prednisone), CHOP(cyclophosphamide, adriamycine, vindristine, prednisone)

lymphomes non hodgkiniens

protocole MOPP (moutarde azotée, oncovin, procarbazine, prednisolone), protocole ABVD(adriblastine, bléomycine, vinblastine, dacarbazine)

maladie de Hodgkin

protocole EP (etoposide, platine), protocole NP(navelbine, cisplatine)cancer bronchique

protocole BEP (bléomycine, étoposide ou VP-16, platine) ou protocole EP (sans la bléomycine),

cancer du testicule

protocole TC (taxol, cisplatine ou carboplatine), protocole CC (cyclophosphamide, cisplatine), protocole CHAP (cyclophosphamide, hexaméthylmélamine, adriblastine, platine),

cancer de l'ovaire

protocole CMF (cyclophosphamide, méthotrexate, 5-Fluoro-Uracile), protocole FAC(5-Fluoro-Uracile, Adriblastine, cyclophosphamide), Epi-Tax (Epirubicine -Taxotère)

cancer du sein

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• 11. Perspectives– 11.1 Effets indésirables– 11.2 Ciblage des médicaments-voies

d’administration– 11.3 Immunothérapie associée– 11.4 Inhibiteurs de l’angiogénèse– 11.5 Thérapie génique– 11.6 Nouvelles cibles moléculaires

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Inhibiteurs de la méthylation de l’ADN:Azaticidine

Inhibiteurs de la méthylation de l’ADN:Decitabine