Pharmacocinétique et Vecteur

Mme Ubeaud-Séquier GenevièveProfesseur de Pharmacocinétique

2007

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Vectorisation et modulation de la biodisponiblité

Vectorisation => Objectifs : cibler des cellules, des tissus ou Vectorisation => Objectifs : cibler des cellules, des tissus ou organes et assurer une liborganes et assurer une libéération spration spéécifique des cifique des papa

SystSystèème ADME et Biodisponibilitme ADME et BiodisponibilitééPharmacocinétique et ADME : Définition, intérêt et paramètres

Phase d’absorption et BiodisponibilitéVoies d’administration extravasculaireMécanismes d’absorption

Facteurs de variations de la biodisponibilitéG.Ubeaud-Séquier

I- Définition, Intérêt et paramètres pharmacocinétiques

Mme Ubeaud-Séquier GenevièveProfesseur de Pharmacocinétique

2007

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PharmacocinétiqueEtude descriptive et quantitative du devenir d’un médicament dans l’organisme Trajet du médicament dans l’organisme

Différentes phases AbsorptionDistributionMétabolismeElimination

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AbsorptionPassage du médicament dans la circulation générale à partir de son lieu d’administration

* Libération du principe actif de sa formulation- désintégration du comprimé- désagrégation du comprimé- dissolution au niveau du tube digestif (suc digestif)

Influence le temps de passage

* Absorption du principe actif (passage mb + effets de 1er passage)

BiodisponibilitéBiodisponibilité absolue FBiodisponibilité relative Fr

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Biodisponibilité absolue

Pourcentage ou la fraction de substance en solution qui, après administration, atteint la circulation générale.Quantité de pa disponible au site d’action (arrivée dans circulation sang) etvitesse

- Intensité de l’absorption = F, AUC0-∞- Cinétique = Cmax, Tmax, durée de résorption TA = (Tmax-Tlag)

F = (AUC0-∝po / AUC0-∝ iv ) x Dose iv / Dose po

Voie IV (Voie de référence) F=1 ou 100 %

intérêt d’une voie d’administration par rapport à la voie ivrendement absolu d’absorption

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7G.Ubeaud-Séquier

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Biodisponibilité relativeLa quantité de médicament qui, après administration, atteint la circulation générale et la vitesse avec laquelle se réalise le processus lorsque leMÊME MEDICAMENT EST ADMINISTRE AU MÊME SUJET SOUS 2 OU PLUSIEURS FORMES PHARMACEUTIQUES DIFFERENTES DANS UN ESSAI COMPARATIF

Caractéristique de la qualité d’un médicament

Toute modification de la nature des excipients, du contenant galéniquedu mode de fabrication, du mode de conservation doivent conduireà une étude de BD relative afin de vérifier le phénomène de Bioéquivalence

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Biodisponibilité et bioéquivalence

F = (AUC0-∞ B/AUC0-∞ A) x (Dpo A/Dpo B)Tmax, CmaxEfficacité

Inefficacité

Toxicité

Tmax

Cmax

Cmax

Bioéquivalence : Equivalence dans les critères de biodisponibilitéAUC et Tmax et CmaxMême individu, dose unique et doses répétées

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DistributionContact avec constituants de l’organisme

Eléments sanguins = Fixation érythrocytaire et plasmatique (D, fu et fb)Tissus ou Organes = Distribution Tissulaire

- Volume de distribution : volume théorique (dilution)Vi = Dose /C plasmVd = quantité /conc pa à l’équilibre

Vd = Vp + Vt x fu/fuT

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Métabolisme et EliminationMétabolisme (foie, intestin, rein, plasma, peau,cerveau, sang…)

Transformation du médicament en substances plus polaires = métabolites

Elimination (rein, bile, poumon, intestin (fécès))

Clairance totale (Clt) ou clairance plasmatique= Volume plasmatique, au niveau de l’organe, totalement débarrassé de la substance par unité de temps.= vitesse d’élimination /CplasmUnité de volume / unité de temps (mL/min ou L/h)Clt = ClR +ClER Clt = Q x EClER = ClH + ClM ClH = QH x EHClH = ClMH + ClBi

Temps de demi- vie d’élimination t1/2t1/2 = ln2/ke t1/2 = (ln2 x Vd) / Clt G.Ubeaud-Séquier

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Relation

Concentration plasmatique - temps –effet pharmacologique

C. plasm.

Zone toxique

C max

Durée de l’effet’

Zone thérapeutique

C min

Zone d’inefficacitéTemps de latence

Temps

Intensité de l’effet

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II- Biodisponibilité

Mme Ubeaud-Séquier GenevièveProfesseur de Pharmacocinétique

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Voies d’administration extravasculaire

Voie parentérale (injection)S/C ,IM

Voie oralep.o, sublinguale

Voie pulmonaire (inhalation): regain d’intérêt pour administration de peptides et protéines (adm par voie parentérale car faible biodisponibilité po)Voie nasaleVoie rectaleVoie vaginaleVoie ophtalmique

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Mécanismes d’absorption

Diffusion passive Diffusion facilitéeOu Transport actif

Transport actifATP dépendant

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Différents mécanismes : Diffusion passiveDiffusion facilitée ; Transport actifPinocytose

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Transporteurs membranaires

SLC : Solute Carrier SuperfamilyOATP :organic anion transporter peptidesPepT1OCT : organic cation transporterOAT: organic anion transporter

ABC : ATP Binding cassetteMDR : multidrug resistance ou Pgp (P-glycoprotein)MRP : multiresistance proteinBCRP : Breast cancer resistance protein

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Biodisponibilité = f x F’Traversée des barrières et métabolisme

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Facteurs susceptibles de modifier l’absorption

• Propriétés physicochimiques du PA• Stabilité• Solubilité et vitesse de dissolution à différents pH• Taille des particules et morphologie des cristaux• pka et ionisation• Coefficient de partage• Masse moléculaire

• Facteurs physiologiques et facteurs pathologiques• Age du sujet• Grossesse• Maladies gastro-intestinales et autres• Modifications de vidange gastrique et motilité intestinale

• Alimentation• Libération et dissolution• Absorption G.Ubeaud-Séquier

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Propriétés physicochimiques du PA1. Stabilité pa sous forme solide et en solution à divers pH

Privilégier formes galéniquesProscrire l’administration par certaines voies

EX 1. un p.a. instable en milieu acide ne pourra pas être adm po

Enrobage gastro-résistantEx. Pénicilline G (pénicilline G -> acide pénicillanique)

Modification de structure chimique pour être résistante aux acidesEx. Pénicillines A, V ou M

EX 2.Certaines molécules doivent passer par milieu acide pour être activéesEx. Chlorazepam inactif -> N desméthyl diazepam actif dans l’estomacEx. Tétracyclines se dissolvent au niveau gastrique

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2. Solubilité et vitesse de dissolution à différents pHPour traverser mb => molécule en solution

Études de solubilité, vitesse dissolution et degré d’ionisationSolubilité à différents pH (1,2 ; 5 et 7,4)

Si solubilité ↑ avec pH => a priori peu de problèmescar pH ↑ le long de l’intestin et durée de séjour milieu acide (estomac) < milieu plusneutre (intestin)

Solubilité appréciée en fonction de la dose administréeUne solubilité faible moins gênante si dose thérapeutique est faibleUne dose de 1mg avec solubilité de 0,1 mg/mL sera plus facilement dissoute qu’unedose de 1g d’un p.a. avec une solubilité 10 fois supérieure (1 mg/mL)

Si solubilité ≥ 1% => peu de difficultés

Vitesse de dissolution => Mesure de quantité de p.a. dissousPour des substances solubles => Vitesse de dissolution = étape limitant l’absorptionPour des substances peu solubles => Solubilité = étape limitant

Moyens : Formation de sels, d’esters, de co-précipités, complexesModification état cristallinAjout d’excipients (solubilisants micellaires…)

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3. Taille des particules et morphologie des cristaux

Des cristaux de grande taille ↓ vitesse de dissolution p.a. et ↓ absorptionCréation cristaux fins ou addition de tensioactifs

CependantPoudre extrafine peut entraîner des difficultés de dissolution

Nature polymorphique Modifications des caractéristiques de dissolution et d’absorption

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4. pka et état d’ionisationInfluence du pH sur le degré d’ionisation des molécules et rôle dans la mise en solution et l’absorptionSeule la forme non ionisée de la molécule traverse les membranes par diffusion passive

Dépend du pKa de la molécule et du pH du milieu

À un pH intestinal (5<pH<7) : partie moyenne de l’intestin (surface de contact importante et forte vascularisation):Les acides (pka >7,5) et bases faibles (pka<5): absorption indpte du pHLes acides (3<pka<7,5) et bases fortes (5<pka<11) : absorption dpte du pH=> acides et bases fortes fortement dissociés, peu absorbables.Au niveau estomac (surface de contact faible) et début intestin (1-2 <pH <5)Acides absorbables car peu dissociésAu niveau extrêmité intestin grêle et côlon (pH 8) : bases fortes absorbables

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Influence du pH des milieux

et du pKa de la molécule

sur l’absorption intestinale

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5. Coefficient de partage CpLe caractère lipidique de la membrane facilite le passage des substances liposolubles, dont le coefficient de partage est élevé

Le coefficient de partage = rapport des quantités de pa dissous réparties entre l’eau ou un tampon et un solvant non polaire organique représentant les lipides

Log P ou log D+ Cp est grand, + affinité pour les lipides est grand+ affinité pour membrane et pour tissu à dominante lipidique (graisse ou

cerveau) est grande => effet et stockageEx. Thiopental et phénobarbitalCaractéristiques structurelles et physicochimiques semblables mais Cp du Thiopental est 70 fois plus élevée que phénobarbital => action rapide du Thiopental (traversée de mb et arrivée dans le cerveau) mais action + brève inducteur d’anesthésie

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6. Masse moléculaire

Petite molécule hydrosoluble : rapide absorptionDiffusion passive : paracellulaire ou endocytose

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Facteurs physiologiques et facteurs pathologiquesVitesse d’absorption et biodisponibilté dépendent de- la vidange et du pH gastriques- fonctionnement hépatique- Motilité intestinale

1. Age du sujetNaissance : pH gastrique 6-8 => valeurs adultes à 3 ans

temps de vidange gastrique # adulteEx: gentamicine a F + faible chez NNé que adulteJeune enfant : immaturité hépatique => variation de F’et de FEx: ↑ F de ampicilline (car moins détruit au niveau du foie)Personne âgée : ↑ pH gastrique

↓ surface utile de l’intestin↓ motilité intestinale↓ débit sanguin↓capacité d’élimination

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Facteurs physiologiques et facteurs pathologiques

2. Grossesse

↓ Motilité gastro-intestinale ↑ pH gastriqueModification activité métaboliqueModification de composition, volume et flux sanguin

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Facteurs physiologiques et facteurs pathologiques3. Maladies gastro- intestinales* Gastrectomie => ↓ absorption digoxine mais ↑ absorption Levodopa* Variations vidanges gastriques : ↑ dans ulcères duodénaux

↓ dans ulcères gastrique* Achlorhydrie ou prise d’anti-acides:↑ pH gastrique↑ dissolution pa acides (aspirine, AINS) et ↓ passage mb gastrique (↑fi)↓ dissolution pa basiques (tétracyclines)dissolution précoce des enrobages entériques↓ absorption du fer (par formation d’un hydroxyle)

* Maladies affectant muqueuse intestinale (herpès, muguet)Diarrhée => ↓ absorptionInflammation => ↑ absorptionModification flore bactérienne => modification absorption (partie basse de

l’intestin)* Maladies hépatiques (hépatite) => Modification E et sécrétions sels biliaires* Atteintes pancréatiques => Modifications sécrétions pancréatiques⇒ Digestion et absorption pa affectés

* Opération sphère GI => intégrité fonction intestinale non immédiate

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Facteurs physiologiques et facteurs pathologiques4. Autres maladies

* Maladies provoquant stress => retardent vidange G

* Insuffisances cardiaques => Diminution des flux sanguins

* Intervention chirurgicale=> patient affaibli et alité => perturbations flux sanguin et motilité intestinaleAnalgésiques puissants (morphine) ↓ motilitéPolymédicamenté => interactions médicamenteuses

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Facteurs physiologiques et facteurs pathologiques5. Modifications vidange gastrique et motilité intestinale

Facteurs influant sur la vidange gastrique• Taille des particules• Tonus gastrique• pH gastrique (3,5 < pH < 5 accelère vidange G)• Consistance bol alimentaire (liquides passent + vite)• Température bol (Boissons froides accélèrent vidange)• Volume bol (augmentation vol accélère passage)• Composition bol

Pression osmotique élevée (sels ou glucides) ralentit vidangeForte conc. Lipides retarde vidange (retard corrélé long.chaîne carbonée AG)

• Présence de substances acides ou alcalines (faible conc bases ↑ vidange)• Facteurs physiologiques: position couchée et stress retardent vidange

activité faible ou modérée favorise vidange• Médicaments associés

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Conséquences d’un retard de vidange gastrique varient selon pa• PA absorbés par diffusion passive

Retard de vidange ralentit l’absorption des acides (pas de dissolution stomacale)et des bases (dissoutes, mais peu ou pas absorbés dans l’estomac)• PA pris en charge par les transporteurs intestinaux

• ↑ Absorption : entrée progressive dans l’intestin évite saturation système• Méd à libération lente (macrocristaux)

• ↑ Absorption car ↑ dissolution du fait d’un séjour + long • Certains pa dégradés par enzymes gastriques et dégradation d’autant +

marquée que séjour s’allonge => ↓ F Ex. Erythromycine

Facteurs influant sur motilité intestinale• Prise d’aliments• Nature des aliments• Viscosité du bol

Si temps de séjour trop court => absorption risque d’être incomplète

Dégradation des molécules par bactéries et enzymes intestinales=> Dégradation peut être saturée si dose de pa trop importante

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Alimentation1. Libération et dissolution

* Repas riche en lipide => favorise dissolution molécules lipophiles (griséofulvine)* Prise d’un repas => ↑ décharges des sécrétions biliaires et intestinales. Bile et sels biliaires sont des surfactants => Favorisent dissolution molécules très lipophiles et très peu solubles prises à jeun (phénytoïne)=> ↑ perméabilité de la paroi et ↓ tension de surface => favorisent absorption Vit E* Viscosité du bol + viscosité des sécrétions physiologiques (mucine abondante au moment des repas) => ↓ vitesse de libération et de dissolution pa* Nature et quantité des liquides ingérés• Un faible volume d’eau ↓ la mise à disposition pa

Ex amoxicilline + 25 mL eau au lieu de 250 mL eau => ↓ AUC d’un facteur 2 à 4• pH acide des boissons non alcoolisées=> Contact pa +/- long avec boissons => améliore dissolution pa solubles à pH

acide ou dégrade d’autres pa

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Alimentation2. Absorption

Conséquences de la prise d’aliments- Absence d’effet car prise loin des repas- Diminution quantité absorbée (diminution F)- Quantité absorbée équivalente mais retardée ou ralentie- Augmentation quantité absorbée (augmentation F)

Diminution de l’absorption- Complexation : tétracyclines et produits laitiers (Ca2+)- Compétition au niveau des transporteurs d’influx- Augmentation de destruction pa dans l’estomacRepas riche en lipides (ralentit vidange G) ex céphalosporines- Augmentation de destruction intestinale du paVidange lente => entrée étalée dans le temps dans l’intestin ⇒ Empêche saturation enzymes détruisant certains pa

Ex méd + repas => ↓ F : aspirine, ampicillineG.Ubeaud-Séquier

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AlimentationRetard et modification de la vitesse d’absorptionRetard de l’absorption et diminution de vitesse d’absorption sans diminuer quantité absorbée

Retard du Tmax et ↓ Cmax=> courbes de concentrations aplaties avec maintien des conc décelables pendant un temps + long (AB : Vfer Cplasm > CMI)=> Comprimés gastro-résistants (délitement pH intestinal) => retard de vidange G => décalage du Tmax jusqu’à 4h

Augmentation de l’absorptionRepas => ↑ production bile => solubilisation et émulsification des graisses et des pa liposolubles => ↑ quantité absorbéeEx PhénytoïneAllongement vidange G => ↑ Absorption de vit hydrosolubles absorbées par transport actif => permet une présentation ininterrompue de petites quantités de pa aux sites d’absorption, empêchant leur saturationInhibition au niveau des enzymes hépatiques ou intestinales ou P-gp

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Facteurs de variation de la biodisponibilité (F et E)

1) Facteurs liés au mode de vie et à l’environnement Alimentation Heure de prise

2) Interactions médicamenteusesModificateurs du pHModificateurs de vidange gastriqueComplexationAdsorptionInteractions (enzymes et transporteurs membranaires)

3) Etats physiologiques et pathologiques AgeExercice physique, émotion, douleurEtats pathologiques : maladies intestinales, hépatiques,

hémodynamiques, pulmonaires, IR, migraine

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FACTEURS DE VARIATION DE LA BIODISPONIBILITE

4) Facteurs liés au médicaments (Biodisponibilité relative)

Facteurs relatifs au principe actif (caractéristiques physico- chimiques)

PolymorphismeSurface de contactSolubilité

Facteurs relatifs à la forme galéniqueExcipientsForme pharmaceutique (forme chimique pa, paroi gélatineuse des capsules et viscosité,quantité de solvant…)Conditions de fabricationConditions de conservation

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ConclusionVectorisation et pharmacocinétique

Vectorisation Vectorisation => Objectifs : cibler des cellules, des tissus => Objectifs : cibler des cellules, des tissus ou organes et assurer une libou organes et assurer une libéération spration spéécifique des cifique des papaMeilleure spMeilleure spéécificitcificitéé dd’’actionaction, , ppéénnéétration intracellulairetration intracellulaireaccrue et accrue et protection contre inactivation prprotection contre inactivation préématurmaturééee du du papa

⇒ Critères de biodisponibilité: F, AUC, Cmax et Tmax(vitesse de libération, vitesse de dissolution)

⇒ Critères d’élimination : t1/2, Cl et Vd- améliore durée d’action pour produits à t1/2 brève(oligopeptides et protéines)- formes à libération prolongée,contrôlée ou continue(implants, liposomes, nanoparticules et microparticules)

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Modèle flip-flop

La vitesse d’absorption ka ou microconstantes de transfert (k12, k21, k23, k32,..) < < vitesse d’élimination ke

Absorption +lente que élimination

Exemples : Erythropoïétine SC G.Ubeaud-Séquier

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Formes galéniques à libération contrôlée ou prolongée

Modification de l’absorption F, Cmax et TmaxAllongement de t1/2

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Vectorisation : comment ?

Stratégie

Vectorisation par modification des critères d’absorption : Diffusion passive ; transporteurs (inhibition P- gpet ABC)

Vectorisation par modification des critères de métabolisme: inhibition ou induction du CYP450

VectorisationGalénique : choix d’excipients, formes spécifiques

Association médicamenteuse

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Moyens in vitro de vectorisation

Règle de LipinskiMembrane synthétique semi perméableCellules intestinales(caco- 2)Sacs inverses intestinaux de ratsUssing chambersModèles d’absorption cutanée Modèles d’absorption pulmonaireCible : BHEModèles métaboliques in vitro : Tranches, Hépatocytes, lignées cellulaires hépatiques, microsomes.

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