L’hémostase pour les cardiologues : les cibles des anti-agrégants et des anticoagulants

PHYSIOPATHOLOGIE CARDIOVASCULAIRE

34 AMC pratique n°231 octobre 2014© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

L’hémostase est un processus complexe qui permet, grâce à la formation d’un thrombus, de

colmater une brèche vasculaire lorsqu’elle se produit mais de limiter, dans l’espace et dans le temps, la formation de ce thrombus pour assurer la fluidité du sang. Elle se décompose en trois phases : l’hémos-tase primaire, la coagulation et la fibrinolyse.L’hémostase primaire correspond à l’ensemble des interactions complexes entre la paroi vasculaire, les plaquettes et les protéines adhésives du sous-endothélium qui entrent en contact avec le sang lorsqu’une brèche vasculaire se constitue. La deuxième phase est la coagulation qui a pour but de consolider le thrombus plaquettaire par un réseau de fibrine insoluble. Celui-ci résulte d’une chaîne de réactions enzymatiques impliquant les facteurs de la coagulation. Enfin, la fibrino-lyse a pour but de détruire ce caillot de fibrine grâce à une enzyme protéolytique, la plas-mine et de rétablir ainsi la continuité sanguine.Les cibles des traitements anti-thrombotiques dépendent du type de thrombose. Ainsi, le trai-tement et/ou la prévention secondaire des thromboses artérielles repose sur l’utilisation des anti-agrégants plaquettaires puisque les plaquettes jouent un rôle majeur dans la physio-pathologie de ces thromboses. En revanche, la stase et l’interaction entre les protéines de la coagulation sont les acteurs principaux de la survenue des thromboses veineuses, d’où l’inté-rêt d’utiliser des traitements anticoagulants dans leur prévention ou leur traitement.Enfin, on utilise des activateurs de la fibrinolyse pour favoriser la dissolution du caillot de fibrine.

Cibles des anti-agrégants plaquettaires

Lors d’une lésion vasculaire, les premières réactions de l’hémostase primaire aboutissent à la formation d’un thrombus plaquettaire. Elles mettent en jeu l’endothélium, les plaquettes, le facteur Willebrand et le fibrino-gène. Le déroulement de l’hémostase primaire comprend, théoriquement, trois temps : l’ad-hésion, l’activation et l’agrégation plaquet-taire.L’adhésion plaquettaire est une interaction entre les plaquettes et le sous-endothélium exposé par la lésion et auquel elles vont adhérer.L’activation plaquettaire entraîne des change-ments morphologiques des plaquettes avec émission de pseudopodes et réorganisation des granules qu’elles contiennent et qui se regroupent et fusionnent avec le système canaliculaire ouvert pour secréter leur contenu à l’extérieur de la plaquette. Cette sécrétion plaquettaire s’accompagne de transduction de signaux complexes et d’une modification conformationnelle de récepteurs plaquettaires tels que la GPIIbIIIa. Des boucles d’amplifica-tion interviennent, mettant en jeu la synthèse et la sécrétion de thromboxane A2 et d’ADP par la plaquette activée. Cette sécrétion est essentielle pour le recrutement de nouvelles plaquettes. L’activation de la plaquette entraîne également une activation de son récepteur de surface au fibrinogène, la GPIIbIIIa.L’étape ultime est alors l’agrégation plaquet-taire médiée par l’interaction entre le fibrino-

L’hémostase pour les cardiologues :les cibles des anti-agrégants et des anticoagulants

N. Ajzenberg1, A.-M. Fischer2

1 Département d’hématologie, Hôpital Bichat - Claude-Bernard, ParisINSERM U698 ; Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité2 Service d’hématologie biologique, Hôpital Européen Georges-Pompidou, ParisINSERM U970-PARCC ; Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité[email protected]


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N. Ajzenberg, A.-M. Fischer

gène et la GPIIbIIIa activée. Le fibrinogène sert de pont entre les GPIIbIIIa des différentes plaquettes. Ce premier thrombus, composé de plaquettes et de fibrinogène, se consoli-dera ensuite par les réactions de coagulation et la formation de la fibrine. Ainsi, les médicaments inhibant l’activation et l’agrégation plaquettaires sont utilisés en prévention primaire et secondaire de la thrombose artérielle. Ils ciblent principale-ment les voies d’amplification de l’activation plaquettaire, celles du thromboxane A2 et de l’ADP (figure 1). L’aspirine inhibe l’enzyme cyclooxygénase 1 (COX1) et donc la généra-tion de thromboxane A2. Elle est largement utilisée, seule ou en association au clopido-grel, antagoniste du récepteur P2Y12 à l’ADP, appartenant à la classe des thiénopyridines. Toutefois, de nombreuses études ont rapporté une efficacité inconstante du clopidogrel, associée à un risque accru d’événements

cardiovasculaires. C’est pourquoi de nouveaux agents plus puissants inhibant l’activation plaquettaire ont été développés, d’efficacité plus prédictible, et d’action plus rapide. Les résultats prometteurs des études cliniques de ces nouvelles molécules, prasugrel et ticagre-lor, ont conduit à proposer leur indication en première ligne du traitement à la phase aiguë des syndromes coronariens aigus (SCA). A noter que ce gain d’efficacité est associé à un sur-risque hémorragique.L’aspirine inhibe la voie métabolique de l’acide arachidonique par acétylation irréver-sible de la COX1 plaquettaire (figure 1) immé-diatement après passage dans la circulation porte, soit 30 à 40 minutes après son inges-tion. L’aspirine inhibe par conséquent la synthèse des endoperoxydes cycliques et prin-cipalement celle du thromboxane A2, puis-sant agent vasoconstricteur et agrégant plaquettaire [1].

Figure 1. Principales cibles des anti-agrégants plaquettaires. L’aspirine bloque la voie métabolique de l’acide arachidonique (AcA) par acétylation irréversible de la cyclooxygénase 1 (COX1) et inhibe ainsi la production de thromboxane A2 (TXA2), et sa liaison au récepteur TP. Le TXA2 est un puissant agent vasoconstricteur et agrégant plaquettaire.Les thyénopyridines sont des pro-drogues qui nécessitent une métabolisation préalable avant de neutraliser leur cible, le récepteur plaquettaire à l’ADP : P2Y12. Le ticagrelor est un inhibiteur compétitif, réversible du P2Y12 de la classe des cyclopentyltriazolopyrimidines.Les anti-GPIIbIIIa se lient de façon irréversible à la GPIIbIIIa et inhibent son interaction avec le fibrinogène et sont donc de puissants agents anti-agrégants.

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Malgré la demi-vie courte de l’aspirine (15 à 20 min dans le plasma), en raison du caractère irréversible de la liaison avec la cyclo-oxygé-nase plaquettaire, son effet pharmacologique persiste pendant la durée de vie de la plaquette (7-10 jours). La dose reconnue comme ayant une action anti-agrégante plaquettaire est comprise entre 75 et 325 mg/J (en entretien). Il a été montré que 75 à 160 mg suffisent, selon les indications. À des doses supérieures (> 500 mg/J), l’aspirine inhibe également la COX-2. Ceci résulte en une augmentation des effets secondaires, dont un risque hémorragique en particulier gastro-intestinal, sans augmentation de l’action anti-agrégante plaquettaire [2].Les thiénopyridines ont été les premiers agents anti P2Y12 développés. Il s’agit de pro-drogues qui nécessitent une métabolisation préalable avant de neutraliser leur cible, le récepteur P2Y12 plaquettaire à l’ADP. Le clopidogrel (Plavix®), est actuellement le plus utilisé des médicaments de la classe des thié-nopyridines. Le clopidogrel est une pro-drogue inactive. Après absorption intestinale, 85 % du clopidogrel est transformé en méta-bolite inactif et seulement 15 % de la molé-cule est métabolisé en deux étapes au niveau du foie par le cytochtome P450 transformant le clopidogrel en métabolite actif. Il possède un groupement thiol responsable du blocage irréversible du récepteur plaquettaire P2Y12 empêchant l’ADP d’agir et limitant ainsi l’ac-tivation et donc l’agrégation plaquettaire. Sa demi-vie est de 8 heures. Le métabolite actif formé a une demi-vie très courte. L’inhibition persiste toute la durée de vie de la plaquette (7 à 10 jours). Il est indiqué en association avec l’aspirine dans les SCA avec ou sans sus-déca-lage ST, à la dose de charge de 600 mg permettant d‘obtenir une réponse plaquet-taire plus rapide et en prévention secondaire de la thrombose artérielle (accident vasculaire cérébral ischémique, SCA, artérite oblitérante des membres inférieurs en cas de contre-indi-cation à l’aspirine) à la dose quotidienne de 75 mg.Le prasugrel (Efient®) est également un inhi-biteur irréversible de P2Y12. C’est une pro-drogue métabolisée par le foie en une seule étape contrairement au clopidogrel, permet-tant d’obtenir un taux de métabolite actif

plus important en comparaison du clopido-grel. Sa demi-vie plasmatique est de 4 heures. Un sur-risque hémorragique a été associé à l‘utilisation du prasugrel [3]. Le ticagrelor (Brilique®) est le premier antago-niste oral de la classe des cyclopentyltriazolo-pyrimidines, qui possède les mêmes indications que le prasugrel. Il est administré à raison d’une dose de charge de 180 mg puis de 90 mg deux fois par jour. Il s’agit d’un inhibi-teur compétitif, réversible du P2Y12, directe-ment actif par voie orale sans métabolisation qui induit une inhibition plaquettaire plus rapide et plus intense que le clopidogrel [4]. Le ticagrelor est rapidement absorbé, le pic de concentration est atteint 1 h 30 après inges-tion. Il est transformé en un métabolite égale-ment actif qui apparaît dans le plasma en trois heures environ et qui représente 30 à 40 % de l’effet antiplaquettaire. Le ticagrelor et son métabolite circulent fortement liés aux protéines plasmatiques. La voie d’élimination principale du ticagrelor est le métabolisme hépatique. La demi-vie moyenne est d’environ 7 heures pour le ticagrelor. Le ticagrelor est un substrat du cytochrome (CYP) P450 et de la P-glycoprotéine ; de ce fait, des précautions d’emploi sont nécessaires lors de co-adminis-trations médicamenteuses (kétoconazole, clarithromycine, ritronavir, etc.).Une autre cible thérapeutique a été dévelop-pée pour limiter l’activité pro-agrégante et pro-thrombotique des plaquettes, en agissant sur la phase finale de l’agrégation plaquet-taire en inhibant la GPIIbIIIa. Ces puissants anti-agrégants plaquettaires ont un risque hémorragique important et ne sont utilisés qu’en situation d’urgence à l’hôpital. Plusieurs médicaments ont ainsi été développés et sont des outils thérapeutiques importants dans les dilatations coronaires à haut risque ou dans les SCA [5]. L’abciximab (ReoPro®) (c7E3), fragment Fab d’un anticorps monoclonal chimérique de souris humanisé, a été le premier médicament de cette classe. Il se lie avec une forte affinité à la GPIIbIIIa et empêche la signalisation « outside-in ». Dans les deux heures qui suivent l’adminis-tration d’un bolus IV de 0.25 mg/Kg d’abciximab, plus de 70 % des récepteurs plaquettaires sont bloqués. Cet effet est maintenu par l’injection continue de 10 μg/kg d’abciximab pendant 12




à 24 heures. L’élimination de l’abciximab est mal connue. Il n’est pas éliminé par voie rénale, son catabolisme se fait probablement par l’intermé-diaire des plaquettes auxquelles il se lie [6]. Le tirofiban (Agrastat®) est un inhibiteur non peptidique de la séquence RGD. Cette séquence est contenue dans le fibrinogène et le vWF ainsi que dans d’autres ligands de la GPIIbIIIa. Le tirofiban entre en compétition avec ces ligands et les empêche de se lier à la GPIIbIIIa. Son action est brève puisque sa demi-vie est de deux heures. Son élimination est hépatique et rénale. Le temps de saigne-ment ainsi que l’agrégation plaquettaire se normalisent en 3 à 8 heures après l’arrêt du tirofiban. Cet effet bref semblait initialement bénéfique dans la réduction du risque hémor-ragique par rapport à l’abciximab [7]. L’éptifibatide (Integrelin®) est un peptide cyclique synthétique extrait de venin de serpent (Sisturus m. Barbouri) ; c’est une désintégrine comportant la séquence KGD. L’éptifibatide joue le rôle de compétiteur pour la liaison des ligands de la GPIIbIIIa. Son action étant dépendante de la concentration en ions divalents, les premières études réali-sées sur plasma citraté ont surestimé son effet anti-agrégant contrairement aux études réali-sées en l’absence de chélateur de calcium [7].La demi-vie du médicament est de deux à trois heures avec une élimination essentielle-ment rénale. Après l’arrêt de l’injection de l’eptifibatide, le temps de saignement se normalise en 15 à 30 minutes et les fonctions plaquettaires en quatre heures.D’autres molécules agissant sur la voie de l’AMPc en favorisant sa formation (analogues des prostacyclines) ou en inhibant sa dégra-dation par les phosphodiesterases (dipyrida-mole, cilostazole) peuvent également être utilisées dans des situations particulières.D’autres molécules sont en cours de dévelop-pement dans l’arsenal des antiplaquettaires, notamment celles qui ciblent les récepteurs d’adhésion (récepteurs au facteur Willebrand, récepteurs au collagène). Certaines molécules prometteuses ont dû être arrêtées en phase 3 pour sur-risque hémorragique comme l’anta-goniste de PAR1 (SCH 530348, vorapaxar, Schering). L’anti-TP récepteur (terutroban, Servier) n’a pas montré de supériorité par comparaison à l’aspirine. Le concept était

intéressant puisque ces molécules ont pour cible des récepteurs puissants et ubiquitaires, respectivement à la thrombine (PAR-1) et au thromboxane et endoperoxydes (récep-teur TP) qui se trouvent sur les plaquettes, mais également sur les cellules impliquées dans la formation et la croissance de la plaque d’athérome.

Cibles des anticoagulants

La coagulation du sang est l’aboutissement d’une succession de réactions enzymatiques qui impliquent les facteurs de coagulation (figure 2). Ces réactions sont déclenchées par l’expression du facteur tissulaire (FT) sur un endothélium ou un monocyte activé et se déroulent ensuite essentiellement sur la surface des plaquettes activées. Le complexe binaire [FT/FVIIa] active simultanément le facteur (F)IX et le FX fixés sur les phospholipides anioniques de la membrane des plaquettes activées, elles-mêmes retenues sur la lésion vasculaire. Les FIXa et Xa (a = activé) activent ensuite leurs substrats respectifs (FX et FII) fixés sur cette même surface membranaire. Au terme de cet enchaînement de réactions, les premières traces de thrombine (FIIa) sont formées. Il existe plusieurs boucles d’amplification qui permet-tent la génération d’une quantité de throm-bine suffisante pour activer de nouvelles plaquettes et permettre la formation du caillot de fibrine à partir du fibrinogène : – la thrombine stimule les plaquettes circu-lantes, provoquant le recrutement et l’activa-tion de nouvelles plaquettes, et l’accroissement du thrombus plaquettaire ; – elle active par protéolyse les FVIII et FV, leur permettant de remplir leur fonction de cofac-teurs de la cascade de la coagulation et augmente ainsi sa propre formation ;– la thrombine active le FXI fixé à la surface des plaquettes, renforçant les réactions qui mènent à la production de FIXa, de FXa et de thrombine ;– elle transforme le fibrinogène soluble en un réseau de fibrine insoluble qui constitue la trame du caillot.L’arsenal thérapeutique dont nous disposons aujourd’hui pour traiter ou prévenir les throm-boses veineuses repose sur quatre classes d’an-ticoagulants (figure 2).



Les héparines

Ce sont des anticoagulants indirects qui agis-sent en potentialisant l’effet inhibiteur de l’antithrombine vis-à-vis des enzymes de la coagulation, surtout le FXa et la thrombine. En fonction de leur masse moléculaire, on distingue : • les héparines non fractionnées sont actives

autant dans l’inhibition du FIIa que du FXa ; elles ne sont que partiellement éli-minées par voie rénale. Elles peuvent donc être utilisées chez l’insuffisant rénal. Elles ont une demi-vie courte ; leur effet anti-coagulant est neutralisable par le sulfate de protamine. Elles sont administrables par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Elles

constituent donc le traitement de choix chez l’insuffisant rénal et lors des situa-tions aigues où le risque hémorragique est important. Elles sont utilisées aussi bien en prévention qu’en traitement curatif. Mais les grandes variations intra et interindivi-duelles de leur effet nécessitent une sur-veillance biologique étroite pour ajuster constamment le traitement ;

• les héparines de bas poids moléculaire ont surtout une activité anti-FXa ; elles ne sont que partiellement neutralisables par le sulfate de protamine. Elles ont une élimination essentiellement rénale voire uniquement rénale pour la plus petite d’entre elles, le fondaparinux, ce qui les

Figure 2. Schéma simplifié de la cascade de la coagulation et mode d’action des anticoagulants. La coagulation se déroule à la surface des plaquettes activées. L’exposition de facteur tissulaire (FT) au contact du sang permet l’activation du FVII. Le complexe [FT-VIIa] active simultanément le FIX et le FX. Le FIXa renforce l’activation du FX à l’aide du cofacteur le VIIIa. À son tour, le FXa transforme la prothrombine (FII) en thrombine. La thrombine transforme le fibrinogène en fibrine. L’héparine non fractionnée, les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) et le fondaparinux potentialisant l’action de l’antithrombine en inhibant le FXa pour tous et le FIIa pour l’héparine non fractionnée et les HBPM. Ils sont administrés par voie parentérale. Les antagonistes de la vitamine K (AVK) interfèrent avec le cycle de la vitamine K et empêchent la transformation en formes biologiquement actives des facteurs IIa, VIIa, IXa et Xa. Ils sont administrés per os.Le rivaroxaban et l’apixaban inhibent directement le FXa. Le dabigatran inhibe directement la thrombine aussi bien libre que liée au caillot. Ils sont administrés per os.




contre-indique dans l’insuffisance rénale sévère et les rendent déconseillées dans l’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min). Elles s’administrent par voie sous-cutanée. Par contre, leur durée de vie est plus longue que celle de l’héparine non fractionnée et leurs caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques plus stables font que, sauf chez les sujets à risque, elles ne nécessitent aucune surveillance biologique et peuvent être administrées par voie sous-cutanée en deux voire une injection par jour. Elles sont utilisées aussi bien dans la prévention que dans le traitement des thromboses veineuses [8].

Les antagonistes de la vitamine K (AVK) Les AVK interfèrent avec le cycle de la vitamine K au niveau hépatique et empêchent la trans-formation en formes biologiquement actives de quatre facteurs de la coagulation (F II, VII, IX et X) et de deux inhibiteurs physiologiques, (les protéines C et S), réduisant ainsi leur acti-vité sur la coagulation de ces protéines. Cette action indirecte explique leur effet retardé et la persistance de l’activité anticoa-gulante après leur arrêt. De nombreux médi-caments potentialisent et inhibent l’effet des AVK ; de plus, il existe une grande variabilité individuelle à la réponse aux AVK, ce qui explique la nécessité d’une surveillance étroite de leur effet anticoagulant grâce à l’INR. Les AVK traversent le placenta et constituent un risque tératogène important entre la 6e et la 12e semaine de la grossesse. Ils ne doivent pas être prescrits à la femme enceinte sauf indica-tion très particulière posée par un spécialiste. Les AVK constituent la première cause de iatro-génie en France compte-tenu de l’étroitesse de leur fenêtre thérapeutique et le fait que les patients ne sont pas toujours dans la zone d’INR souhaitée, en général entre 2 et 3. En cas d’accidents hémorragiques, il existe un anti-dote, la vitamine K et les concentrés de complexe prothrombinique, suivant la gravité du saignement. Contrairement à ce qui a long-temps été dit, aucun aliment n’est proscrit lors d’un traitement par les AVK mais un régime équilibré doit être conseillé. Une partie de la variabilité de la réponse aux AVK s’explique par des facteurs génétiques. En effet, des poly-

morphismes des gènes codant pour des enzymes impliquées dans le métabolisme des AVK ou dans le cycle de la vitamine K sont responsables d’une hypersensibilité ou d’une résistance aux AVK. Ces polymorphismes peuvent être recherchés lorsqu’il existe une grande variabilité dans la réponse aux AVK [9].

Les inhibiteurs directs du facteur XaDepuis peu, de nouveaux anticoagulants oraux (AOD) à action directe ciblant une protéine de la coagulation (FXa) ont été développés. Ces inhibiteurs sont de petites molécules qui vont inhiber directement le site actif de l’enzyme ; ils sont actifs per os. Deux médicaments de cette classe thérapeu-tique ont actuellement l’AMM en 2014 en France : le rivaroxaban (ou Xarelto®) et l’apixaban (ou Eliquis®). 33 % du rivaroxaban et 27 % de l’apixaban sont éliminés par le rein sous forme inchangée. Ils ne doivent donc pas être utilisés dans l’insuffisance rénale sévère. L’insuffisance rénale doit être évaluée par la formule de Cockroft & Gault qui a été utilisée dans toutes les études qui ont permis la mise sur le marché de la mo- lécule. Après une prise orale, leur pic d’acti-vité a lieu entre 2 et 4 heures pour le rivaroxaban et 1 à 4 heures pour l’apixaban. Ces traitements peuvent donc être prescrits d’emblée sans relais préalable. Leur demi-vie est de 5 à 13 heures pour le rivaroxaban et 12 heures pour l’apixaban. Ces demi-vies courtes sont importantes car il n’existe pas, à l’heure actuelle, d’antidote en cas de saignement ou de nécessité d’un geste chirurgical urgent pour un malade traité par ces médicaments. Les essais cliniques ont été conduits sans aucun dosage biologique ; ceux-ci ne sont donc pas nécessaires sauf hémorragie ou nécessité d’un geste chirurgical urgent. Les tests globaux de la coagulation (TP,TCA) ne peuvent pas renseigner sur la quantité de produit actif présent ; il existe des dosages spécifiques pour chacune de ces molécules mais, mis à part le fait qu’un seuil inférieur à 30 ng/ml de rivaroxaban indique que l’effet anticoagulant de ce médicament n’est pas à prendre en compte et qu’un seuil supérieur à 400 ng/ml correspond à un surdosage, il n’existe pas, à l’heure actuelle, de données précises permettant de guider la thérapeu-



invasif. La liaison aux protéines plasmatiques est de 30 %, ce qui fait qu’en cas d’hémorra-gie, le médicament est en partie dialysable. L’administration concomitante avec des induc-teurs de la P-gp (riframpicine, millepertuis, carbamazépine) doit être évitée.Le dabigatran étexilate a l’AMM dans la prévention de la thrombose veineuse après chirurgie programmée de la hanche et du genou et dans la prévention des AVC et des embolies systémiques chez l’adulte avec fibrillation atriale non valvulaire avec un ou plusieurs facteurs de risque. Son utilisation ne nécessite pas de surveillance biologique systé-matique. Cependant, en cas d’hémorragie ou de chirurgie urgente ou d’insuffisance rénale, il peut être utile de doser l’activité anticoagu-lante du dabigatran étexilate. Les tests globaux de la coagulation (TP, TCA) sont peu interprétables; il existe des dosages spéci-fiques du dabigatran mais là encore, l’absence de données rend difficile l’utilisation des résultats de ces dosages pour ajuster l’atti-tude thérapeutique. Actuellement, il est proposé qu’une valeur inférieure à 30 ng/ml corresponde à l’absence de risque hémorra-gique lié au médicament et que les concen-trations supérieures à 400 ng/ml correspondent à un surdosage [11, 12].

Cibles des activateurs de la fibrinolyse (figure 3)

Le réseau de fibrine formé sur la brèche vascu-laire va être progressivement détruit par le système fibrinolytique, de façon à ce que la paroi vasculaire retrouve sa structure origi-nale une fois la cicatrisation terminée. Le processus fait intervenir le plasminogène, synthétisé par le foie et présent dans le plasma. L’activateur tissulaire du plasmino-gène (t-PA), produit par l’endothélium et sécrété dans le plasma, se fixe sur le réseau de fibrine où se fixe également le plasminogène, très vite transformé par le t-PA en plasmine, qui scinde la fibrine en produits de dégrada-tion solubles. Dans la paroi vasculaire, un autre activateur, l’urokinase (u-PA), trans-forme le plasminogène en plasmine qui inter-vient alors dans les processus de dégradation de la matrice extracellulaire en activant des métalloprotéases [13].

tique en fonction des résultats biologiques. Aucune donnée concernant les dosages et l’ajustement n’est actuellement disponible pour l’apixaban. Ces deux molécules ont l’AMM dans la prévention de la thrombose veineuse après chirurgie programmée de la hanche et du genou et dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et de l’embolie systémique dans la fibrillation atriale non valvulaire avec un ou plusieurs facteurs de risque. Le rivaroxaban a égale-ment l’AMM dans le traitement de la throm-bose veineuse profonde et de l’embolie pulmonaire. Les anti-Xa directs oraux mettent en œuvre l’activité enzymatique de la P-gp et du CYP3A4. Les médicaments, qui sont à la fois des puissants inhibiteurs du CYP3A4 et des compétiteurs pour la P-gp, contre-indiquent l’utilisation de ces anti-Xa. Il s’agit des azolés et des antiprotéases. Il faut également éviter les inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp (rifam-picine, carbamazépine, phénobarbital, mille-pertuis…) [10].

Les inhibiteurs oraux directs de la thrombineCe sont également de petites molécules à action directe sur le site actif de la thrombine (FIIa). Ces molécules sont actives per os ; ce sont des inhibiteurs spécifiques de la throm-bine qui se fixent aussi bien sur la thrombine libre que sur la thrombine liée au caillot. Actuellement, en 2014, un seul médicament appartenant à cette famille a l’AMM en France. Il s’agit du dabigatran etexilate (Pradaxa®). C’est une pro-drogue qui est métabolisée en drogue active. Son métabo-lisme est indépendant du cytochrome P450 mais c’est un substrat de la P-gp. Il est éliminé à 80 % par le rein et est donc contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale sévère, les poso-logies étant diminuées en cas d’insuffisance rénale modérée. L’insuffisance rénale doit être évaluée comme pour les anti-Xa oraux directs par la formule de Cockroft & Gault qui a aussi été utilisée dans toutes les études qui ont permis la mise sur le marché de la molé-cule. Le pic d’activité est de 1 à 3 heures, la demi-vie est de 12 à 17 heures, il n’existe pas d’antidote en cas de surdosage, d’accidents hémorragiques ou de nécessité d’un geste




L’activation du plasminogène par le t-PA permet donc la fibrinolyse alors que l’activa-tion du plasminogène par l’u-PA dans la paroi permet le remodelage vasculaire. Le système fibrinolytique est régulé par plusieurs inhibi-teurs, deux serpines : PAI-1 (plasminogen acti-vitator inhibitor-1), qui bloque le t-PA et l’u-PA et l’ 2-antiplasmine qui bloque la plas-mine et une procarboxy-peptidase activée par le complexe thrombine-thrombomoduline, le TAFI (thrombin activatable fibrinolysis inhi-bitor), qui détruit les sites qui permettent à la fibrine de fixer le plasminogène ou la plas-mine.Le traitement thrombolytique a pour but de lyser un thrombus artériel ou veineux. Le trai-tement de choix actuel est l’activateur tissu-laire du plasminogène (Actilyse®) [14].

Conclusion

La gamme de médicaments disponibles pour prévenir et traiter les thromboses artérielles et veineuses s’est considérablement élargie

ces dernières années. Par exemple, l’adapta-tion des doses de clopidogrel ou le passage vers un inhibiteur de P2Y12 plus puissant sont deux options thérapeutiques envisageables afin de surmonter le profil de « résistant » observé sous traitement standard lors de SCA. En ce qui concerne les anticoagulants, le fait d’avoir à disposition des médicaments avec des cibles différentes, permettra de préciser, en fonction de la pathologie, du type de malades, des co-morbidités et des co-médications, l’an-ticoagulant le plus adapté, surtout si l’on peut comparer l’efficacité de ces médicaments entre eux dans différentes situations pathologiques. La balance entre efficacité clinique et risque hémorragique est primordiale. Dans ce domaine, comme dans d’autres en médecine, on se dirige probablement vers une médecine plus personnalisée, « à la carte ».

Conflits d’intérêt : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêt en relation avec cet article.

Figure 3. Schéma simplifié de la fibrinolyse et cible thérapeutiqueLa cellule endothéliale produit l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) et son inhibiteur, le plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1). Lorsqu’un thrombus se forme dans la circulation, le t-PA se fixe préférentiellement sur la fibrine. Le plasminogène circulant (Pg) se fixe également sur la fibrine, où le t-PA le transforme en plasmine, une enzyme protéolytique qui dégrade la fibrine en produits solubles (PDF). Le système est régulé négativement par le PAI-1, par l’ 2-antiplasmine et par le TAFI (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor).L’actylise® correspond à du t-PA recombinant et favorise ainsi la fibrinolyse.



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L’hémostase pour les cardiologues : les cibles des anti-agrégants et des anticoagulants