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Limites des études cliniques concernant l’hémodiafiltration
Thierry LOBBEDEZ
CHU de Caen
Université d’été de la SFNDT
Thonon les Bains-2016
Limite des études: la conviction médicale…
Une assemblée de Néphrologues experts convaincus de l’utilité de l’hémodiafiltration
Une étude randomisé n’est pas nécessaire pour démontrer l’efficacité du parachute….
Comment essayer de répondre à la question sur l’efficacité de l’HDF?
Qu’est ce que l’efficacité en médecine?
Critères durs: survie du patient [survie sans survenu d’un évènement majeur]
Critères composites: combinaison de critères [qui doivent tous avoir le même poids]
Critères de substitution: se remplacent les critères durs [simple hypothèse….]
L’étude donne une réponse correspondant uniquement au critère choisi. En dehors des critères durs….spéculation
Les études qui sont issues de registres
Permettent l’observation des données mais…
On ne peut ajuster que sur les variables qui sont disponibles dans la base de données
Les méthodes de quasi-randomisation [propension, instrumentale] restent imparfaites
Incertitude sur la causalité, mais les plus grandes découverte résultent de l’observation, et le tirage au sort n’est pas toujours possible
E1 [0,1] = h(t) A = Va
E1 [0,1] = h(t) P = Vp
Etudes de registre: utilisent le modèle de Cox
Hypothèse forte: HR est constant au cours du temps [la vitesse reste toujours stable…]
Répondre à la question en utilisant la preuve scientifique?
Simple: niveau de preuve scientifique
http://www.has-sante.fr/ etat_des_lieux_niveau_preuve_gradation.pdf
Définition de la preuve…pas si simple
http://www.has-sante.fr/ etat_des_lieux_niveau_preuve_gradation.pdf
Systèmes de gradation diffèrent selon les pays
Répondre à la question en utilisant la métaanalyse [métaregression]
Métaanalyse synthèse des études comparatives
Etudes avec tirage au sort
[I Mostova, Seminar in Dial 2014; 27: 119-127]
La métaanalyse…pas si simple
Intérêt et objectif de la métaanalyse Augmenter la puissance statistique Réconcilier des résultats discordants Augmenter la précision de la mesure de l’effet Généraliser les résultats
TRES HAUT NIVEAU DE PREUVE…mais si les études incluses dans la métaregression sont biaisées la métaanalyse est biaisée…
RESULTATS HETEROGENES ABSENCE D’EFFET GLOBAL
Convection vs. Diffusion: survie des patients
[Cochrane Database Syst Rev 2015; 20]
ABSENCE D’EFFET GLOBAL et RESULTATS HOMOGENES
HDF vs. HD: survie des patients
[I Mostova, Seminar in Dial 2014; 27: 119-127]
L’HDF est très utilisée en France CONCLUSION: la conviction du Néphrologue est plus puissante que les résultats des métaanalyses… Le Néphrologue a peut être raison: pas d’études comparant dialyse vs. pas de dialyse pour traiter l’insuffisance rénale terminale…
Répondre à la question en faisant une étude prospective avec tirage au sort?
Thierry LOBBEDEZ Néphrologie, CHU de Caen Lecture critique d’un article
L’Hémodiafiltration est supérieure à l’HD
Une première limite: le temps disponible
On se contente souvent de lire le résumé de l’article publié…
Lire uniquement le résumé de l’étude peut il influencer l’interprétation des résultats ?
⎕ OUI ?
⎕ NON ?
Le résumé…la force de persuasion des auteurs, un reflet de leur conviction [effet tabloïd]
De l’importance des adjectifs qualificatifs…. Hémodialyse: standard, chronique, conventionnelle…pourquoi pas
utiliser le terme High flux-HD Hémodiafiltration: haute efficacité….pourquoi high-efficiency?
Ne pas se contenter de lire le résumé….
Intérêt des analyses textuelles en médecine ?
Texte= ensemble de données
Analyses statistiques
Qualitative Quantitative
Représentation graphique quantitative
Présentation des résultats de l’étude biaisée par la conviction ?
Vous disposez de nouveaux traitements pour une maladie associée à une mortalité importante. Lequel allez vous choisir ?
Le traitement A car la diminution relative du risque de décès avec ce nouveau traitement est de 30%
Le traitement B car le médicament permet une réduction absolue du risque de mortalité de 13%
Le traitement C car il suffit de traiter 8 patient pour éviter un décès par an
Même traitement, mais expression différente des résultats..
Le rapporter les résultats: le Consort Statement
Le rapport objectif des résultats d’une étude…
A partir des données du résumé on peut calculer la réduction relative du risque de décès (RRR), la réduction absolue du risque de décès (ARR) et le nombre de sujet à traiter (NNT)
Expression des résultats de l’étude
La diminution relative du risque de décès avec l’HDF est de 30%
L’HDF permet une réduction absolue du risque de mortalité de 13%
Avec l’HDF il suffit de traiter 8 patient pour éviter un décès par an
Donc un effet traitement qui semble très important….
[Très rare en Néphrologie en général et en dialyse en particulier…]
Le nombre de sujet à traiter…
Il traduit l’importance de l’effet en terme de santé publique
Une expression plus lisible à l’échelon individuel
TRADUCTION: J’ai un centre avec 80 patients en HDF je sauve 10 patients dans mon centre au bout de 3 ans…j’ai donc 90 patients dans mon centre. Je peut observer les résultats à mon échelon….(est ce que cet effet est bien réel?….)
Hypothèse de l’étude
SANG DIALYSAT
HÉMODIALYSE
Transfert diffusif Gradient de concentration
SANG DIALYSAT
HÉMODIAFILTRATION
Transfert diffusif Gradient de concentration Transfert convectif Gradient de concentration
Hypothèse: ajouter un transfert convectif au transfert diffusif améliore la survie des patients insuffisants rénaux traités par dialyse comparativement au transfert diffusif isolé
Insuffisance rénale terminale
Type de l’étude: prospective randomisée
Etude interventionnelle
Comparant deux traitements
Prospective
Tirage au sort [randomized]
Ouverte [open-label]
Patients en Hémodialyse
Groupe contrôle: HD
Groupe intervention: HDF
Tirage au sort
Survie
Survie
Le design de l’étude pose t’il un problème ?, peut on le résoudre ?
Problème lié au design de l’étude
Les trois grandes clauses à respecter dans une étude interventionnelle pour obtenir des résultats non biaisés
• La clause d’ignorance: rendu possible par le tirage au sort, permet la comparabilité initiale des deux groupes [biais de sélection]
• La clause d’ambivalence: les traitements doivent être attribués par le médecin comme si ils avaient la même efficacité
• Le maintien de la comparabilité initiale: rendu possible par le double aveugle [biais d’attrition]
Dans l’étude ESHOL il n’y a pas de double aveugle, il y a un biais de sélection et d’attrition potentiel pouvant influencer les résultats
Les critères d’exclusion de ESHOLD…?
Méthodes et statistiques de l’étude
Biais de sélection: critères d’exclusion
Sont exclu de l’étude les patients ayant un abord vasculaire à problème….pourquoi?
Influence de l’absence d’aveugle: étude ESHOL
Pour faire de l’HDF il faut que le patient ait un abord vasculaire de dialyse de bonne qualité
Si l’abord vasculaire est de mauvaise qualité le patient est exclu de l’étude [biais de sélection] ou transféré en hémodialyse, donc dans le groupe contrôle [biais d’attrition]
L’abord vasculaire optimal nécessite un réseau artériel et veineux de bonne qualité, donc l’absence de lésion artérielle
L’abord vasculaire de mauvaise qualité est un marqueur de lésions artérielles (sténoses athéromateuses)
BIAIS: les patients ayant une atteinte artérielle athéromateuse sont non inclus en HDF ou transférés dans le groupe contrôle
Existe t’il des données dans l’article en faveur de cette hypothèse ?
Argument en faveur…
Il est probable que les patients ayant des problèmes d’abord vasculaire ont été exclu et/ou sorti de l’étude…
Hospitalisation après inclusion
Causes des hospitalisations
Caractéristiques des patients à l’inclusion
Peut-on trouver une solution à ce problème ?
A priori non…
Le double aveugle n’est pas toujours réalisable
La lecture critique permet de pondérer les résultats
Quelles sont les critères d’inclusion?, posent ils un problème ?
Critères d’inclusion dans l’étude ESHOL
Critères d’inclusion dans l’étude • Age supérieur à 18 ans
• Hémodialyse pendant plus de 3 mois
Analyse critique des critères d’inclusion • Mais étude faite sur patient prévalents (déjà traité par HD)
• Pas de bais mais un problème potentiel de généralisibilité
• La mortalité initiale est très élevée en hémodialyse
• L’effet du traitement est il généralisable a des patients plus graves?
• L’effet est il le même si il est débuté dés le début de la dialyse ?
• En théorie on ne devrait utiliser l’HDF qu’après 3 mois d’HD…
Le tirage au sort est stratifié sur le centre, pourquoi ?, cela pose t’il un problème ?
La stratification lors de la randomisation
Prendre en compte un facteur qui a un effet sur le critère principal de l’étude
Le tirage au sort a lieu « à l’intérieur » de chaque centre pour tenir compte de l’effet centre
La stratification fait perdre de la précision à la mesure de l’effet du traitement PLUS problème des changements de centre
Il est conseillé, en plus du tirage au sort, d‘ajuster sur la variable de stratification
S’agit il d’une étude en intention de traiter ?
Diagramme de flux de l’étude
Hors transplantation: 85/450 [18%] et 90/456 [19%] des patients inclus n’ont pas terminés l’étude….
L’intention de traiter
Intention de traiter
Le traitement initial est considéré comme le traitement définitif
L’intention de traiter protège de la fausse découverte
L’ITT doit être utilisé pour les études de supériorité
Per-protocole
C’est le traitement reçu par le patient qui est considéré
Le per-protocole est utilisé pour estimer les effets indésirables
Le per-protocole doit être utilisé pour les études en non-infériorité
Un effet possible de l’analyse en per-protocole
Le débit de la fistule d’un patient en HDF (groupe intervention) devient insuffisant il est transféré en hémodialyse (groupe contrôle)
Il subit une procédure interventionnelle pour améliorer le débit de la fistule et décède du fait d’une complication
Per-protocole
• la complication est attribué à l’HDF
• le décès à l’hémodialyse
Intention de traiter
• La complication est attribué à l’HDF,
• Le décès est attribué à l’HDF
Calcul du nombre de sujet nécessaire
Valider l’hypothèse d’un effet de l’HDF sur la survie
S’assurer que si il y a une différence elle n’est pas expliqué par le hasard
Il faut calculer le nombre de sujets pour pouvoir valider l’hypothèse
Protection contre la fausse découverte
• < 0,05: probabilité d’accepter H1 alors que H0 est vraie
• : probabilité d’accepter H0 alors H1 est vraie
• 1-=80% probabilité d’accepter H0 alors H0 est vraie
• et on calcul le nombre de sujets nécessaires dans chaque groupe
Le calcul est bon !
Problème: l’estimation est elle juste ?
Hypothèse le nouveau traitement améliore la survie
• =10%
• Survie à 3 ans est de 70% avec HD (données de registre), mais estimation de la survie chez des patients incidents
• Survie à 3 ans est de 80% avec HDF (données d’une étude observationnelle) mais survie estimée chez des patients incidents
Valider l’hypothèse d’un EFFET SUR LA SURVIE DANS L’ETUDE chez des patients déjà traité par hémodialyse [prévalent] ?
L’hypothèse de départ est elle correcte ?
Quel test statistique est utilisé pour confirmer l’effet du traitement ?
Test du log rank
On peut tout calculer à la main….
Sujets exposés à ti Sujets décédés Sujets vivants après ti
Groupe A n Ai m Ai n Ai - m Ai
Groupe B n Bi m Bi n Bi - m Bi
Total n i m i m i
Tableaux à chaque temps de décès ti
Basé sur la différence entre les mi attendus (emi) et les mi observés
Les sujets sortis d’étude peuvent fausser le calcul
Importance de la censure
Les sujets sortis de l’étude sont dit censurés (évènement=0)
Les censurés sont sortie avant la fin de l’étude
Que sont devenus ces sujets après leur sortie d’étude ?
La réintégration des sujets modifie t-elle les résultats du test ?
Les données pour une analyse de survie
Début d’inclusion Fin d’inclusion Date de point
Début de suivi Etat (VV ou DC)
Délai de survie: T
On définit une période d’étude (date de début-date de fin-date de point) On part du principe que l’entrée dans la période d’étude est aléatoire
V moyenne A vs. V moyenne P
Sortie d’autoroute des véhicules
COMPARAISON DE LA VITESSE MOYENNE SUR AUTOROUTE DE 2 MARQUES DE VOITURE
Le volume convectif, pourquoi 18 litres ?
Exemple: la méthode des splines
Représentation graphique de la relation entre une variable numérique et la survenue d’un évènement
Quelle est votre conclusion après la lecture de cette étude ?
Partagez vous l’enthousiasme des auteurs ?
⎕ OUI ⎕ NON
Ma conclusion: j’aimerais une confirmation
L’HDF pourrait avoir un effet positif sur la survie des patients traités par dialyse
Mais l’effet est probablement surestimé du fait de la population incluse (prévalents) et des censures
Un biais n’est pas totalement exclu du fait de l’importance du rôle de l’abord vasculaire (attrition, effet volume sanguin ?)
Si l’effet de l’HDF est si important pourquoi n’a t’il pas observé dans deux autres études ?
