Longue Vie et Autonomie | Longue vie et autonomie ......2 Définition Pathologie maligne de la moelle osseuse avec présence de cellules malignes (blastes) dans la moelle et, éventuellement,

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Leucémies aigües du sujet âgé

Dr Pascal ChaïbiService du Pr Piette, Charles Foix

Service du Pr Dombret, Saint-Louis

I Diagnostic, classifications et facteurs pronostiques

II Traitements LAL

III Traitements LAM

IV Discussion autour exemples cliniques

2

Définition

Pathologie maligne de la moelle osseuse avec présence de cellulesmalignes (blastes) dans la moelle et, éventuellement, le sang

Origine: cellules souches hématopoïétiques à un stade plus oumoins mature

Envahissement de la moelle osseuse et inhibition del’hématopoïèse normale, d’où un déficit en cellules sanguinesmatures (pancytopénie)

Sans traitement: mortelle en quelques jours à quelques mois

Incidence

2,5 % de l’ensemble des cancers

3,5% des décès liés aux cancers

3 pour 100 000 habitants par an (pays occidentaux)ie 1800 cas par an en France

3

Les 2 types de leucémies aigües

Leucémies aigües myéloblastiques(LAM)- Prolifération maligne de la

lignée myéloïde

Leucémies aigües lymphoblastiques(LAL)- Prolifération maligne de la

lignée lymphoïde

Epidémiologie des LALAL80% des LA de l’enfantPic de fréquence entre 2 et 5 ans

LAMIncidence annuelle: 2,25 pour 100.000 habitantsPlus fréquent chez l’homme/femmeIncidence augmente avec l’âge– 1 pour 100.000 avant 30 ans– 17 pour 100.000 à 75 ans– âge médian des LAM: 65 à 70 ans80 à 90 % des LA de l’adulteChez le patient âgé, l’incidence augmente• diagnostic plus accessible• allongement de l’espérance de vie

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Agents étiologiquesChimiques (maladies professionnelles)

– Benzène, hydrocarbures, solvants, pesticides

ChimiothérapiesAlkylantsNitroso-urées LAM secondaires therapy relatedInhibiteur de la topo isomérase

Radiations ionisantes

Hémopathie préexistante– Syndrome myéloprolifératif LA secondaires– myélodysplasie

Virus: HTLV-1

Génétique: Trisomie 21, Fanconi

Circonstances de découverte

Symptomatique: association +/- complète de 2 mécanismes

- Insuffisance de l’hématopoïèse normale

- Prolifération tumorale maligne

Surveillance

– d’un syndrome myéloprolifératif

– d’une myélodysplasie

• Découverte fortuite: NFS systématique

5

Signes cliniquesinsuffisance de l’hématopoïèse normale

Syndrome anémique

– Asthénie, somnolence

– Pâleur

– Scotomes, acouphènes, vertiges

– Palpitations

– Tachycardie

– Dyspnée d’effort

– Hypotension

- Insuffisance cardiaque

- Chutes

- Confusion …

Syndrome infectieux– fièvre– Angine ulcéro-nécrotique– Pneumopathie– Septicémie– AbcèsRecherche foyer infectieuxsystématique + prélèvementbactériologique multiple

Signes cliniquesinsuffisance de l’hématopoïèse normale

Syndrome hémorragique– Purpura pétéchial ecchymotique– Hémorragies muqueuses– Hémorragies sous conjonctivales

– Hémorragies plus graves quimettent eu jeu le pronostic• fonctionnel: rétinienne• vital: cérébrale

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Signes cliniquesProlifération tumorale maligne

Surtout LAL, plus rarement LAM– Douleur osseuse

Pseudo rhumatismaleBandes claires métaphysaires

– Adénopathie, splénomégalie– Hypertrophie gingivale– Gonades– Leucémides- Chlorome (LAM t(8;21)– Neuro-méningée

Nerfs crâniensMéningite blastique

Diagnostic hématologiqueNFS

– Anémie normochrome normocytaire arégénérative

– Neutropénie

– Thrombopénie

– Forme hyperleucocytaire ( > 30.000/mm3)

– Forme pancytopénique

– Blastes circulants qui peuvent faire défaut

Myélogramme

7

Diagnostic hématologiqueMyélogramme

Moelle richeBlastes > 20%Taille: 15 à 20 µµµµRapport N/C élevéChromatine fine, nucléoléeCytoplasme basophileDiminution de l’hématopoïèse normale

Complété à visée diagnostiqueCytochimie Myéloperoxydase (myéloblastique)

Estérases (monoblastique)

Immunphénotypage

Complété à visée pronostiqueCaryotype

CytogénétiqueStandardCaryotype médullaireAnomalies chromosomiques clonales acquises

Complété par FISH

8

Classification FAB des LAL

Phénotype des LAL

9

Diagnostic hématologiquedes LAL : caryotype

Anomalies cytogénétiques dans 50% des LAL

• t (9.22) bcr/abl 20% LAL adulte

• t (4.11) MLL

• t (1.19) TCF3/PBX1 30% LAL adulte

• t (8.14) cMyc type Burkitt

• Hypo, hyperdiploïdie

LALfacteurs de mauvais pronostic

• Age > 60 ans• Leucocytose > 30 000/mm3• Envahissement du SNC• LAL CD10 négative• t (4.11): MLL• t (1.19) :TCF3/PBX1• Réponse initiale au traitement• Persistance de la maladie résiduelle

• t (9.22): bcr/abl

10

Classification des LAM (1)

Classification des LAM (2)

11

Diagnostic hématologiqueLAM : phénotype

• Ag cellules souches : CD34

• Ag myéloïdes: CD33, CD13, CD16

• Ag érythroïdes: glycophorine

• Ag mégacaryocytaires: CD41

Diagnostic hématologiquedes LAM : caryotype

Anomalies cytogénétiques dans 60% des LAM

Favorable : t(15;17) ; inv 16; t(8;21)(RC > 90 %; DFS 66 % à 5 ans)

Défavorable : complexes; del 5 et 7(RC < 65 %; DFS 20 % à 5 ans)

Intermédiaire : normal et autres

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Diagnostic hématologiquedes LAM : caryotype

Diagnostic des LAM

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LAMfacteurs pronostiques

Bon pronosticM2 avec t (8,21) (CBF alpha)M3 avec t (15,17) (PML/RAR)M4eo avec inv 16 (CBF beta)RC en 1 cure

Mauvais pronosticÂge > 60ansLeucocytose > 30 000/mm3M0, M5, M6, M7M1 avec t (9,22)11q23 (MLL)Anomalies du 5 et 7

Leucémies aiguës secondaires

Post chimiothérapie ou post radiothérapieTransformation de SMP

Transformation de myélodysplasie ( fréquent chez patient âgé)Souvent plus mauvais pronostic

Souvent caryotype complexe, del 7, del 5

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Complications: leucostase

dans les formes hyperleucocytaires > 100000/MM3avec un temps de doublement rapideSelon type de blastes

Hyperviscosité sanguine avec hypoxie tissulaire ��cérébrale: coma hypoxique ��pulmonaire = détresse respiratoire de type OAP ��hépatique

URGENCE thérapeutique : chimioréduction

Complications: troubles coagulation

Hémostase complète à la recherche de CIVD* initiale ou majorée par la lyse* fréquente dans les formeshyperleucocytaires et LAM3 ++++caractérisée par • une baisse des plaquettes • et des facteurs consommables :fibrinogène, V, VIII.• augmentation PDF et complexes solubles

Transfusion plaquettes, PFC (fibrinogène < 1)Jamais de PPSBHéparine

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Complications: syndrome de lyse

Initial ou majoré par la chimiothérapie: risque d’insuffisancerénale aiguëBilan métabolique :

* fonction rénale: urée, créatinine, clairance +++* hyperuricémie sg+ U* lysosyme sg+ U ( LAM4/5) +++* phosphorémie,* LDH* potassium

Hyperhydration, diurèse entrainée, alcalinisation initiale,Hypouricémiants (Fasturtec)

Complications: atteinte neuro méningéeLAL, LAM hyperleucocytaire, LAM 4 et 5Doit être évoquée devant tout signe neurologique inexpliquée

Explorations radiologiques à faire (scanner cérébral, IRMcérébrale, IRM rachis) … mais souvent non contributives

Diagnostic sur examen cytologique LCR

Traitement spécifique: chimiothérapie intra thécale,chimiothérapie avec drogues passant la barrière hématoencéphalique: aracytine hautes doses, méthotrexate hautesdoses (tox+++)

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URGENCE THERAPEUTIQUE +++

Critéres de gravité:Syndrome hémorragique cutané ou muqueux +++++ avecthrombopénie majeure et CIVD

Choc septique Fièvre avec agranulocytose

Leucostase Détresse respiratoire Troubles de la conscience

Troubles métaboliques: hyperuricémie hyper kaliémie acidosemétabolique hyperphosphorémie hypocalcémie insuffisancerénale.


II Traitements LAL

III Traitements LAM


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Diagnostic des LAM

Traitement LAL sujet âgé années 90/2000Maladie rare = peu d’essais cliniquesBiais sélection patients

Chimiothérapies variées associant drogues activesCorticoïdes, endoxan, anthracyclines, vincristineL-asparaginase, méthotrexate, cytarabine

Induction, consolidation, entretien

Résultats décevants … mais contrastésTaux de rémission complète 50 à 70 %Médianes de survie courtes (5 à 12 mois)

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Traitement LAL sujet âgé années 90/2000

Traitement LAL sujet âgé années 90/2000RC 50 à 70 %Survie médiane (5 à 12 mois)Mieux que palliatif: médianes survie 1 à 5 mois

Moindre tolérance chimiothérapie (mortalité précoce 15 à 25 %)Mortalité compétitive (comorbidités) ??Plus de formes de mauvais pronostic (ie résistantes CT, rechute)

- moindre prévalence LAL T (10 à 12% vs 20 à 25 %)- plus de cytogénétique défavorable

Ph1 30 à 40 % vs < 20 %

Inhibiteurs tyrosine kinase; Ac monoclonaux anti B

19

Traitement LAL B Ph1 sujet âgéInhibiteurs tyrosine kinase (Imatinib, Dasatinib)Essais phase II très concluants // séries historiques

Age Traitement RC Survie

Vignetti

Blood 2004

> 60

(69; 61-83)

Prednisone 100 % 20 mois

Ottmann

Cancer 2007

> 55

(68; 58-79)

IM vs CT

IM + conso

96% vs 50% 57% à 18 mois

(vs 41%)

Delannoy

Leukemia 2006

> 55

(66; 56-87)

Induction

Conso

IM continu

70%

(90% post conso)

66 % 1 an

Rousselot

Blood 2010

> 55

(69; 58-83)

Dasa

VCR Dexa

Conso

90 % 27 mois

Traitement LAL B Ph1 sujet âgéInhibiteurs tyrosine kinase (Imatinib, Dasatinib)Essais phase II très concluants // séries historiques

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Traitement LAL B Ph1 sujet âgéInhibiteurs tyrosine kinase (Imatinib, Dasatinib)Un enseignement - Inhib tyr kinase dès l’induction ++

Des questions qui se posent- Intensité du traitement associé en induction (PDn à CT

intensive, via vincristine+ corticoïdes+ PL)- Place ITK 2° génération (Dasatinib): plus puissant in vitro,

plus de réponse moléculaire majeure et complète mais …- Emergence de résistance aux ITK lors des rechutes- Les traitements de consolidation:

allogreffe conditionnement atténuéassociation interféron – ITK en entretien

Traitement LAL B Ph1 - et T sujet âgéRésultats globaux décevants

taux de rémission 50 à 60 %20 % chimiorésistance, 30 % décès toxiquesMédiane de survie à 8 – 12 mois

Mauvaise tolérance des traitements >> rechute

Pas (peu) intérêt daunorubicine liposomale ou pégyléetoxicité moindre mais moindre efficacité

Régime de référence: VAD, HyperCyVAD

21

Traitement LAL B Ph1 - sujet âgéAc monoclonaux anti B: rituximab dans les LALB CD20+LAL3 Burkitt, sujets > 60 ansPhénotype B mature, 5% LAL; Dose intensité

Survie globale Survie sans rechute

Traitement LAL B Ph1 – et T sujet âgéLes futures pistes

Nouveaux monoclonaux anti B: épratuzumabblinatumomab

Nouveaux antimétabolites ClofarabineNelarabineForodesine

Thérapies ciblées Inhibiteurs FLT3Inhibiteurs mTORInhibiteurs NOTCH

Modulateurs épigénétiques

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Traitement de support et LAL sujet âgéEtude randomisée NCI LAL inductionG-CSF 5 µµµµg/kg/j de J1 à reconstitution PN- Gain 6 jours de neutropénie- Gain 6 jours hospitalisation

- Gain en toxicité spécifiquement chez les patients de plus de 60 ansDécès toxiques 5% versus 31 %

Erythropoïétine- pas études randomisées- bénéfice potentiel sur morbidité (cardio vasculaire +)


II Traitements LAL

III Traitements LAM


23

LAM de l’adulte : maladie du sujet âgé. Pourquoi ?

Facteurs de risque Exposition benzène (x 2 à 10)Exposition radiations (x 2 à 6)

Leucémie aigües secondaires Moutardes azotées Cisplatine, étoposideMyélodysplasies +++

Hématopoïèse et vieillissementProfils oligoclonaux, remaniements génétiques etépigénétiques

Modifications des cellules souches

* Très faible pourcentage de manière physiologique

* Proportion de cellules souches en cycle augmente avec l’âge

* Il existe, in vitro, une corrélation inverse entre le pourcentage de cellules souches en cycle et la durée vie des cultures de CSH

* Rôle éventuel dans la survenue de mutations oncogéniques ? (accidents du cycle cellulaire)Plus grande fréquence des anomalies cytogénétiques moelle osseuse des sujets âgés

Cellules souches en cycle (S/G2/M)

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Modifications des cellules souchesexpression génique

5 % des gènes surexprimés dans les cellules souches des souris âgées sont des gènes impliquées dans la leucémogénèse

Myéloblastique : Aml, Erg, ETO, Fgfrf, Pml

Lymphoblastique : Bcl3, Pbx1, Maf

LAM du sujet âgé : difficulté de « l’evidence based medecine »

Patients > 65 ans : 40 à 50 % LAM< 10 % patients protocoles LAM

Représentativité des patients inclus- Patients > 55 ans : < 45 % CTI- Taux inclusion dans les protocoles

> 90 % patients jeunes (< 55 ans)55 % chez patients > 60 ans

- Age médian série LAM sujets âgés: 65ans, rarement > 70 ans

25

Caractéristiques des LAM du sujet âgé : une maladie biologiquement différente

Myélodysplasies préexistantes (30 %)

Atteinte de progéniteurs très immatures- Aspect trilineage MDS dans 30% LAM de novo sujet âgé

Impact sur le pronostic ?

Surexpression gène MDR1 codant pour la Pgp LAM71 à 73 % patients > 55 ans37 % patients jeunes

Cytogénétique plus souvent défavorable

Cytogénétique des LAM du sujet âgé FR Appelbaum, ASCO 2005

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Smouldering acute myeloid leukemiaLAM pauciblastique ?

5 à 10 % des LAM du sujet âgéSe caractérise par

* une blastose médullaire « faible » (20 à 40 %)* l’absence (ou quasi absence) de blastose circulante* Une mégacaryocytopoïèse conservée ( plaquettes>50x109/l)* FAB : plutôt LAM 2

Survie sans traitement prolongée, > 1 an

Complexité des sujets âgés

Patientâgé

Age

EquilibreChutes

Environnementsocio-familial

Modifications liées au vieillissement

Dénutrition

Dépression

Etat fonctionnelAutonomie

ComorbiditésPolymédications

Etat cognitif

27

Spécificité du traitement des LAM des sujets âgés

Complexité situation médicale

LAMPatient

Sujet jeune

PatientLAM

Sujet âgé

Pronostic des LAM des sujets âgés

28

Pronostic des LAM des sujets âgés

Traitement LAM du sujet âgé: les possibilités

RC

(%)

Médianes survie

(mois)

Survie 5 ans

(%)

Symptomatique (palliatif) 0 2 0

Aracytine faibles doses 15-20 4 0

Chimiothérapie induction 50-55 10 5-15

Efficacité faible de l’AraC LD et de la CT si cytogénétique défavorable

Place des nouvelles modalités thérapeutiques ?

29

Traitement LAM du sujet âgé: les enjeux

1 – Mieux identifier les patients âgés susceptibles de bénéficier de la chimiothérapie intensive

2 – Mieux maitriser la chimiothérapie intensive

3 – Développer et proposer, le cas échéant, des alternatives à la chimiothérapie intensive

Traitement par CTI LAM du sujet âgé

S jeunes S âgés (>55 ans)

RC 65 à 75 % 40 à 60 %

DFS (médiane) 3 à 5 ans 9 à 18 mois

OS (médiane) 3 à 5 ans < 1 an

Mortalité précoce 5 à 10% 10 à 30 %

Chimiorésistance 10 à 20 % 15 à 30 %

Malgré une sélection des patients (CTI proposée à 75% des 60 - 70 ans et à moins de 10 % des

plus de 80 ans)

30

LAM selon l’âgeMA Sekeres ASH 2004

Comment améliorer l’efficacité des chimiothérapies intensives des LAM des

sujets âgés ?

1 Sélection des patients

2 Traitement de consolidation optimal

3 Association GO

31

Les éléments de la décision de chimiothérapieCaractéristiques de la maladie

* Eléments +cytogénétique favorableBiologie moléculaire favorable (mutation NPM1, CEBPA)

formes hyperleucocytaires ??* Eléments -

cytogénétique défavorableBiologie moléculaire défavorable (mutation Flt3)LAM post MDS ou secondaires

Caractéristiques du patient* Eléments + cardiopathie CI anthracyclines* Eléments - Mauvais PS

Pas de réelle évaluation gériatrique

L’offre de soins ?

Les éléments de la décision de chimiothérapiebiologie moléculaire

32

Modélisation de la décision de chimiothérapieKantarjian Cancer Mars 2006

998 patients; LAM ou AREB-2 de plus de 65 ansTraités par chimiothérapie intensive de 1980 à 2004Résultats habituels : 45 % RC; 29 % mortalité toxiqueAnalyse multivariée facteurs de mauvais pronostic

* Age > 75 ans* Hyperleucocytaire* Mauvais état fonctionnel (ECOG > 2)* Hémopathie préexistante* Caryotype complexe* Insuffisance rénale* (Flux laminaire)


33



3 groupes de patients* Bon pronostic 20 % patients(0) RC 60 %; Mortalité toxique 10 %

Survie à 1 an 50 %* Pronostic moyen 55 % patients(1-2) RC 50 %; Mortalité toxique 30 %

Survie à 1 an 30 %* Mauvais pronostic 35 % patients(> 3) RC 20 %; Mortalité toxique 50 %

Survie à 1 an 10 %

34


LAM du sujet âgé : proposition d’algorithme décisionnel (Stock, ASH 2006)

< 80

35

Un rôle pour l’ évaluation gérontologique globale ?

Impact des comorbidités

133 Lam > 70 ans traités par CTIAge moyen 73 ans (70 – 85)Facteurs pronostiques RC

36

37

• Comorbidity points

– Congestive heart failure (1) NA– Renal failure (2) NA– Moderate/severe hepatic abnormalities (3) NA– Severe pulmonary failure (3) NA– Coronary disease, stent or by-pass 1– Atrial fibrillation/flutter, SS synd., ventricular arrythm ia 1– Significant valvulopathy 3– Infection 1– Diabetes 1– Depression, anxiety 1– Obesity (BMI ≥≥≥≥ 35) 1– Peptic ulcer 2– Cerebrovascular TIA/accident 1– Colitis 1– Systemic LE, RA, PR, polymyositis, MCT disease 2– Mild hepatic abnormalities * 1– Moderate pulmonary dysfunction * 2

*: only if related to a prior disease and not to AML

HCTCI Score

Sorror et al, Blood 2005

*

*

• N= 416 patients (étude ALFA 9803)

� ne corrèle pas avec l’âge� ne corrèle pas avec le PS� prédit la mortalité à l’induction� prédit le taux de RC� prédit la mortalité à J100 *� prédit la survie *…

MAIS :

� score additif pondéré � n’isole que 5% des patients

*: autres variables : âge, PS et cytogénétique

Impact de l’HCTCIALFA�

38

Facteurs mauvais pronostic

Age > 75 ans PS > 2 Comorbidités

Cytogénétique défavorable LAM secondaires

Hyperleucocytose

Surexpression MDR1, mutation Flt3, CD34-

LAM, > 60 ans

Alternatives thérapeutiquesà la CT induction

Traitement palliatifCT induction

O facteur

Age < 75 ansPS < 2Cytogénétique Def

Age > 75 ans ou< 75 ans et PS> 2

LAM – myélodysplasies haut risqueModélisation de la décision de chimiothérapie

Kantarjian Cancer Mars 2006 Vey Cancer Avril 2007, Turlure ASH 2007

identique àl’induction (D ou I)

avec G-CSF

Induction

R1 (DNR vs IDA)DNR 45 ou IDA 9, J 1 to 4

AraC 200 CI, J 1 to 7G-CSF à partir de J9

CR

DA or IA (1+5)

Post-rémission

R2 (intensif vs ambulatoire)

DA or IA (1+5)DA or IA (1+5)

DA or IA (1+5)DA or IA (1+5)

DA or IA (1+5)

PR, RD :

DNR 45 ou IDA 9, J 1 AraC 60/12h SC, J 1 to 5

RattrapageAraC 500/12h, J 1 to 3

MTZ 12, J 3 to 4

Améliorer CTI, régime consolidation Essai ALFA-9803

≥≥≥≥65 ans, de novoou post-SMD

ALFA�

39

First course* Total**

CR 223 236 (57%)

CRi 12 17 (4%)

AML-FS 21 22 (5%)

PR 4 6 (1.5%)

Resistant AML 116 95 (23%)

Induction death (ID) 40 40 (9.5%)

*: CR in 1 course was more frequent with IDA (59 vs 48%, P=0.03)**: 71 PR/resistant patients were eligible for salvage and 54 received it

Gardin et al., Blood 2007

ALFA� Améliorer CTI, régime consolidation Essai ALFA-9803

• 236 patients en RC– 53 non éligibles pour la 2èmerandomisation

– 28 infections sévères– 16 PS élevés– 5 insuffisances cardiaques– 2 insuffisances rénales– 2 autres

– 19 retraits de consentement– 164 randomisés (69%)

– 82 bras intensif– 82 bras ambulatoire

ALFA�

Essai ALFA-9803


40

ALFA�

Essai ALFA-9803

ambulatoiremédiane, 26 mois

intensifmédiane, 19 mois

P=0.03


• Anticorps anti CD 33

• Etudes WA (Phases 2)– 277 patients unfit (âge médian, 61 ans)

– 9 mg/m2 x 2 (14-28 jours)

– 13% RC + 13% RCp = 26%

• Toxicitécytopénies, hépatotoxicité (MVO)

alopécies, mucites, infections

+

Larson et al. Cancer, 2005

Mylotarg® - LAM en Rechute

41

• 280 patients 50 – 70 ans, LAM, fit pour CTI– Médiane âge 62 ans (67 % > 60 ans)– CTI Daunorubicine + Aracytine 3 + 7– Randomisation

gemtuzumab ozogamicin 3 mg/m2 J1 J4 J7placebo

RC 81 % vs 75 %

ALFA�

Améliorer efficacité CTI: GO

Castaigne et al., Lancet 2012

ALFA�

Améliorer efficacité CTI: GO

Castaigne et al., Lancet 2012

Survie sans évènement à 2 ans 41% versus 16%

Survie globale à 2 ans 53,2 % versus 42 %

42

Alternatives à la chimiothérapie intensive

LAM3 exclue

• Low-dose AraC• Cloretazine®

• Clofarabine - Evoltra®

• Approches épigénétiquesDéméthylants: 5 azacytidineInhibiteurs histone désacétylases

Ac valproïque, Vorinostat

Devenir des patients en cas de traitement palliatif

Wait and seeTraitement palliatif vs CT classiqueMédiane de survie 11 vs 21 semainesSurvie à 2 ans 0 vs 17 %Pas de différence durée hospitalisation

Place des nouvelles thérapiesPatients « unfit » pour la CT classiqueAlternatives à la CT classique (cf résultats VIVEDEP)Facteurs négatifs : formes prolifératives

PS > 2 ?Cytogénétique ?

43

44

• Facteurs prédictifs de réponse– PS– taux de plaquettes – cytogénétique

• Adjonction de FCH – étude randomisée VLD-AraC ± Granocyte

• Qualité de vie

LD-Arac

Giles et al., JCO 2007

Cloretazine®

nouvel agent alkylant

• Phase 2 CLI-033– LAM ou SMD haut-risque – 60+ ans, non éligible pour CTI– 600 mg/m² IV J1– 105 patients

• âge médian, 72 ans• 43% post-SMD• 45% caryotypes défavorables

45

Cloretazine® Study

Giles et al., JCO 2007

Nouveaux analogues des purines: clofarabine

46

• Phase 2, 1ère ligne– LAM 65+ ans, unfit

– 30 mg/m² x 5 jours (28 à 42 jours)

– Amendement : • Diminution à 20 mg/m2 pour cycle 2+

– 66 patients • âge médian, 71 ans

• 24% post-SMD

• 29% caryotypes défavorables

Evoltra® - BIOV-121 Study

• Réponses– 21% RC, 23% RCi = 44%

• 47% caryotypes défavorables• 31% LAM post-SMD

– 5% RP– 21% décès précoces

• Toxicité• 20% neutropénie fébrile• 11% insuffisance rénale


47

Burnett et al., ASH 2006


Randomize1:1

Adaptive

Clofarabine

C 30mg/m2 x 5

C 30mg/m2 x 3

Clofarabine/LDAC

C 30mg/m2 x 5A 20mg/m2 x 14

C 30mg/m2 x 3A 20mg/m2 x 7

Induction

Consolidation

LAM 1ère ligneâge ≥ 60 ans

Faderl et al., ASH 2005

Clofarabine + LD-AraC

48

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%

Clo

57%

23%

20%

63%

20%

17%

31%

38%

31%

Clo + LDAC Total

CR Resistant disease Induction death

N=16 N=60 N=76

Faderl et al., ASH 2005

Clofarabine + LD-AraC

Agents déméthylants: 5 Azacytidine

49

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0

15,97 mois

2015105 25

p=0,0038HR = 0.47 (95% CI : 0,28 ; 0,79)Deaths : AZA = 24, CCR = 41

Temps (mois) après randomisation

0.1

0.3

0.5

0.7

0.9

Pro

port

ion

Sur

viva

nts

30 35 40

15,9%

50,2%

24,46 mois

AZA

CCR

# at risk

AZA 55 43 38 26 15 10 4 1 0

CCR 58 43 36 22 6 3 0 0 0

Overall Survival: Azacitidine vs CCR ITT Population in 113 patients with 20 to 30% blasts

50th ASH Annual Meeting, abstract 3636 P.Fenaux et al

Azacitidine VIVEDEP study (1)

� 65 patients (3 eligibility groups)

� 42 Elderly untreated AML, patients ≥70y unsuitable for intensive CTx

� 13 Relapsed AML, either if secondary AML or CR1 duration < 18 months

� 10 High-risk MDS, RAEB/RAEBt with int2/high IPSS score

� Characteristics

� Median age, 72 years (50-87)

� 46% with a very high-risk karyotype (complex, 7q-/-7, -5, 3q)

� Six monthly cycles, whatever PB counts

� 69% received ≥ 3 cycles

50th ASH Annual Meeting, abstract 763 E. Raffoux et al.

AZA: 75 mg/m2/day SC D1 to D7

VPA: 35 to 50 mg/kg/day PO D1 to D7

ATRA: 45 mg/m2/day PO D8 to D28

50

� Cumulative incidence of response:

31% at 7 months (14 CR + 4 PR)

50th ASH Annual Meeting, abstract 763 E. Raffoux et al.

0 1 2 3 4 5 6

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Months

Cum

ulat

ive

inci

denc

e

CR+PRDeath

0 5 10 15 20 25

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Months

Sur

viva

l

� Overall survival

Median, 12.4 months

Azacitidine VIVEDEP study (2)

Devenir des patients en cas de traitement palliatifLatagliata R Ann Oncol. 2006 Feb

Etude rétrospective 1989 – 1998244 patients de plus de 60 ans (M/F 143/101) Ayant LAM et récusés pour CTIAge médian 72 ans (60-90)81 patients (36.5%) LAM secondaire myélodysplasie53/ 192 (26.4%) leucémie pauciblastique

67 patients (27,5 %) traitement palliatif seul177 patients traitement palliatif + CT cytoréductrice

Hydrea 127 patientsCytarabine +/- Purinéthol 50 patients

51

Devenir des patients en cas de traitement palliatifLatagliata R Ann Oncol. 2006 Feb

Médiane survie 179 jours (1-3278)50 patients (20.5%) survie >12 mois

Analyse multivariée, facteurs négatifs survieAge >75 ans PS >2Plaquettes <50x109/lBlastose circulante >5x109/l


II Traitements LAL

III Traitements LAM


52

Exemple clinique 1 : Mme R ConstanceMai 2010, 83 ans; HTAPS 3Leucocytose 2000, Hb 7 g/dl, Plaquettes 46 000LAL2, Ph1 +

Induction Glivec 600 mg/j + Vincristine/Dexaméthasone hebdo 4 semaines+ 6 PL avec CT intra thécale

Neutropénie avec PNP infectieuseRC à J35, SSR 6 semaines avant RAD

Poursuite Glivec avec adaptation doses,6 conso (Méthotreaxate/ Aracytine alternées)

RC persistante à 2 ans, vivante autonome au domicile

Exemple clinique 2 : Mr M.. Louis

Fevrier 2006, 77 ans; HTA, MCIPS 2Leucocytose 29 000LAM 1, caryotype normal

Récusé pour CT 3 + 7Idarubicine orale

Aplasie compliquée infections bactériennesHospitalisation 3 semainesEchec mais PS conservé

prolifération controlée

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Exemple clinique 2 : Mr M.. Louis Tentative AraC low dosesMise en RC après 3 cyclesEntretien 9 mois (AraC faibles doses) puis purinéthol Métho oral 6 mois

Rechute à 2 ans, autonomie conservéeMMS 25Pas de comorbidité surajoutéeCytopénie modérée, non prolifératif

Sensible AraC LD, 2° Réponse (RP)

Vivant, non transfusé au domicile en RP persistante ….A 5 ans du diagnostic initial

Exemple clinique 3 : Mme D..

92 ans; DSTA, cardiopathie mixtePS 2 – 3AnémieLAM 2, plaquettes 90 000, pas de blastose circulante

Correction anémie sous EPO

A 5 mois, forme hyperleucocytaire 50 000Tentative de controle leucocytose par AraC IV (2 bolus)Syndrome de lyse, échec

Soins palliatifs au domicile, décès

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Exemple clinique 4 : Mme N..

85 ans; DSTA, cardiopathie mixteLAM secondaire sur MDS caryotype 5 q - + autres anomaliesTendance leucocytaire 10 à 20 000Thrombopoïèse conservée (50 000)

Traitement palliatif soutien transfusionnelHydréa adaptée leucocytose

Maintien en ambulatoire 6 moisHospitalisation sepsis récurrent et perte autonomie

Fièvre sur tumeur colique non opérable

Décédée, en SSR, qualité de vie moyenne à 8 mois

Exemple clinique 5 : Mme P..

Juillet 2008 80 ans; HTA équilibrée par monothérapie, sans retentissement rénal; totalement autonomeLAM découverte sur anémie dans cadre d’une pancytopénieCaryotype normal, pas de complications infectieusesPS 1

Traitement type VIVEDEPPrise en charge initiale en SSR (soutien transfusionnel) 2 premiers mois

Indépendance transfusionnelle plaquettes à J 45RAD au bout de 2 moisEn RC après 6 cures de VIVEDEPTraitement de consolidation par Vidaza seul, 1 semaine tous les 2 mois pendant 1 anVivante en RC au domicile à 46 mois du diagnostic initial

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Pour finir sur une note optimiste

Des traitements nettement insatisfaisantsMais une recherche clinique activePrenant mieux en compte les sujets âgés

Améliorer l’efficacité des traitements curatifsDiminuer leur toxicité

Les pistes* recours à l’évaluation gériatrique pour mieux identifier les patients pouvant bénéficier des CTI

* les nouvelles thérapeutiques

Documents

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