Lostéoporose en 2009 : dépistage et thérapeutique Régis LEVASSEUR Service de Rhumatologie et Pôle ostéo-articulaire, CHU dAngers et INSERM U922, Faculté

L’ostéoporose en 2009 :dépistage et thérapeutique

Régis LEVASSEUR

Service de Rhumatologie et Pôle ostéo-articulaire, CHU d’Angers et INSERM U922, Faculté de Médecine d’Angers

Rochecotte, 20 novembre 2009

Ostéoporose

1. Définition de l’ostéoporose

2. Physiopathologie du tissu osseux

3. Épidémiologie

4. Dépistage en pratique

5. Thérapeutique– Non pharmacologique– Pharmacologique

Définition de l’ostéoporoseosteon = os et poros = petit trou

Conférence de consensus de Hong Kong :

« affection diffuse du squelette, caractérisée par une masse osseuse basse et des altérations microarchitecturales du tissu osseux, conduisant à une

augmentation de la fragilité osseuse et à un risque accru de fractures »

2 circonstances diagnostiques d’ostéoporose :

Fracture à basse énergie* Stade pré-fracturaire : T-score - 2,5 en ostéodensitométrie

(DPX)

Am J Med, 1993* Sauf : crâne, rachis cervical, doigts, orteils

Ostéoporose



3. Épidémiologie



0,5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

1.1

1.2

1,3

10 15 20 30 40 50 60 70

DMO (g/cm²)L2-L4

(années)

Cinétique de la masse osseuse

Maj

ETajx

Sabatier JP

0

20

40

60

80

100

0

Nombre

-2 0 +1 +2

Évolution individuelle de la cinétique d’acquisition de la masse osseuse

-1,0

Environ 75% des jeunes filles restent dans une variation de Z-score ±1 au cours de leur croissance

Δ Z-score T2-T1

Levasseur R et coll. Bone 2005

Hui SL et coll. J Clin Invest 1988Kanis J et coll. Osteoporosis Int 1994

La masse osseuse dans son contexte clinique

T-score -2,5

50 à 60 ans :Dépister les DMO bassesd’origine génétique

La masse osseuse

Une histoire de génétique

Gong Y, Cell 2001

LRP5 est le gène muté dans le syndrome ostéoporose avec pseudogliome

LRP5 = low-density lipoprotein receptor-related protein 5

Kato M, J Cell Biol. 2002

Gènes régulateurs du pic de masse osseuse : LRP5

Frizzled

Dsh

ß-caténineLef/TCF

Protéasome

WntDkk1

APC

AXIN

GSK3

Kremen LRP5

ß-caténine

ß-caténine

ß-caténine ß-caténine

ß-caténine

Activation

Formation osseuse +++


Levasseur R Joint Bone Spine 2005

Boyden, NEJM 2002


Wnt / LRP5DKK1

MyélomeArthrites inflammatoires

Arthrose Méningiome en plaque

Développement

Ostéosarcome

Métastases osseusescondensantes

Leptine, Système Nerveux et os

Ob = ostéoblaste, n = nerf

PBS Isoproterenol

Takeda S. Cell 2002

Récepteurs β2-adrénergiques sur les ostéoblastes

Ostéoporose



3. Épidémiologie



Données épidémiologiques

Chez une femme de 50 ans, le risque de survenue d’une fracture jusqu’à la fin de sa vie est de 40%

(chez l’homme =13%)

16% pour une Fracture de l’Extrémité Supérieure du Fémur ont 1 à 2 fractures vertébrales associées

Une femme sur 2 atteignant l’âge de 100 ans a eu une FESF

Cummings et coll. Arch Int Med 1989Baudoin C Rev Rhum 1997

Chiffres alarmants contrastant avec l’aphorisme :« l’ostéoporose est un voleur silencieux »

Rôle du facteur chute sur la localisation fracturaire périphérique

Incidence fracturaire féminineIncidence fracturaire féminine

ans

incidence annuelle pour 1 000 femmes

Diagnostic des fractures vertébrales

3- Sévère(>40%)

3- Sévère(>40%)

Grade de FractureGrade de Fracture

1- Léger(20-25%)1- Léger(20-25%)

2- Modéré(26-40%)

2- Modéré(26-40%)

0- Normal0- Normal

MILIEUANTERIEUR POSTERIEUR

Adapté de Genant HK et al. J Bone Miner Res 1993

Localisations des fractures vertébrales

- Localisations les plus fréquentes en T12-L1

- Une FV au dessus de T4 est une fracture maligne +++

0 10 20 30 40 50

L5

L1T12

T8

T5

Ver

tèbr

es

Nombre de Fractures

Hommes Femmes

Van Der Klift M et al, J Bone Miner Res, 2002

Variantes anatomiques de L5

Hauteur ant 26 mm, post 20 mm, 23%

Pas d’autres anomaliessur le rachis

Cyphose, arthrose, sarcopénie, DRC…

Fracture(s) vertébrale(s)

• La plus fréquente des fractures à basse énergie (30 à 40%)

• Toujours rechercher une cause traumatique ancienne (chute de cheval, accident de voiture…) +++

• Seulement 1/3 des patients ayant une fracture vertébrale radiographique ont une symptomatologie clinique

• 40% des fractures vertébrales symptomatiques ne sont pas diagnostiquées au stade initial

Ross PD, Am J Med 1997


• 1 femme sur 5 ayant une fracture vertébrale morphométrique aura une nouvelle fracture vertébrale dans l’année si elle n’est pas traitée :

concept de « cascade fracturaire »

Lindsay R et al, JAMA 2001

Incidence des nouvelles fractures vertébrales dans la première année de suivi

0

4

8

12

16

0 1 ≥1 ≥2

Nombre de fractures vertébrales prévalentes

Inci

den

ce d

es

no

uve

lles

fra

ctu

res

vert

ébra

les

(%)

Surmortalité et qualité de vie après fracture

Pour les FESF : 82% du taux de survie attendu à 5 ans = 1 décès pour 5 fractures +++ La plupart des décès ont lieu dans les 6 premiers mois (comorbidités+++, mauvais état général)

Surmortalité quasi similaire pour les FV à 5 ans élévation progressive pendant les 5 ans

Altération de la qualité de vie : douleurs, cyphose, retentissement psychologique…

Cooper C, Am J Epidemiol 1993

Ostéoporose



3. Épidémiologie



Circonstances de dépistage

1. à l’occasion de la survenue d’une fracture à basse énergie (~ 80% sont non traitées) ou rachialgies

2. En prévention du risque fracturaire

– ATCD fracturaire familial, ménopause précoce, IMC bas– Prise d’un médicament potentiellement ostéopéniant

• cortisone, thyroxine à dose suppressive, IA, agonistes Gn-RH…– Pathologies avec retentissement néfaste sur le tissu osseux

• affections endocriniennes, neuromusculaires, cardiovasculaires, rhumatismes inflammatoires…)

– Chez les chuteurs…

Étiologie des fractures

pathologique ostéoporotique (insuffisance osseuse)

secondaire« primitive »

1er niveau

2nd niveau

de fatigue(suractivité avec

masse osseuse normale)

Diagnostic étiologique des fractures

1. Se méfier des fractures pathologiques, surtout en l’absence de chute franche (myélome, métastases, lymphome…)

2. Éliminer une ostéoporose secondaire (hyperparathyroïdie…) surtout si l’ostéoporose survient précocement

Éliminer les Fractures Vertébrales malignes

FV : Critères radiographiques

Bénin Malinostéolyse ou ostéocondensation

Lombaire ou thoraco-lombaire

Au dessus de T4

Tassement symétrique de face

Tassement asymétrique de face

Corticales effacées

Respect du mur postérieur Recul du mur postérieur Ostéolyse arc postérieur

Tuméfaction des parties molles

Patient de 59 ans, rachialgies de rythme inflammatoire

Résultats IRM et scintigraphique

Dépistage de l’ostéoporose : que faire en pratique ?

1ère CS : rechercher les FDR = peser, mesurer, interroger, examiner, initier le dialogue sur l’ostéoporose…

± Demander : - Radiographies du rachis thoraco-lombaire - Ostéodensitométrie

- Explorations biologiques

2nde CS : décider de l’attitude thérapeutique en fonction :- de l’existence de FV et/ou périphériques- de l’existence de FDR- du résultat de la DMO- des explorations biologiques- du dialogue avec la patiente

A la première consultation

Que faire en pratique ?

1. Peser

– Le poids est le paramètre clinique le mieux corrélé à la DMO +++

– Rechercher un antécédent d’anorexie mentale

– Rechercher un faible poids

– Rechercher une perte de poids

– Si poids < 58 kg (quartile inf. de la cohorte SOF) = FDR, 47 kg pour la population française

NOF 1998

2. Mesurer la taille

– Perte d’1 cm en fin de journée (pesanteur)– Comparer par rapport à la mesure à 20 ans

• perte d’au moins 3 cm : demander des radios du rachis thoracique et lombaire

• perte d’au moins 6 cm ++ (Se 30%, Sp 94% pour Dg. d’une FV)

– Rechercher l’existence de rachialgies • ou de syndrome pré-fracturaire • une cyphose + percuter les épineuses • voir si radios existantes..

Siminovski K Osteoporosis Int. 2006

Le poids et la taille étant mesurés, on détermine l’Index de Masse Corporelle : IMC = poids(kg)/taille (m)²

si IMC < 19 kg/m² = c’est un facteur de risque d’ostéoporose +++

3. Déterminer l’IMC

4. Rechercher les FDR incitant à demander une DPX

1. Antécédents fracturaire personnel ou familial (FESF, FV)2. Temps d’exposition court aux estrogènes (N ~38 ans), ménopause

précoce < 40 ans , aménorrhées, traitements par IA, absence de THM3. IMC < 19 kg/m2, perte de poids +++4. Corticothérapie au long cours (>7,5 mg/j prednisone, > 3 mois) +

thyroxine à dose suppressive, IA, agonistes de la LH-RH…

5. Faible activité physique, immobilisation prolongée6. Faible consommation de calcium, faible exposition solaire7. Pathologies déminéralisantes (endocrinopathies, PR…)8. Alcoolisme, tabagisme

Ostéodensitométrie (DPX)

- Absorptiométrie biphotonique à rayons X : mesure directement une densité surfacique = DMO (densité minérale

osseuse) en g/cm²- permet de calculer des T-score (et Z-score)

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

1.1

1.2

1.3

10 15 20 30 40 50 60 70

Sabatier JP, 2002

DMO (g/cm²)L2-L4

(ans)

Courbe de référence lombaire

T-score = (M-Maj)/ETaj

Maj

ETaj

x M

x

Remboursement de la DXA

• Pour un premier examen :

– Dans la population générale, quels que soient l’âge et le sexe :

• En cas de signes d’ostéoporose : fracture Vertébrale ou périphérique dans un contexte à basse énergie (excluant doigts, orteils, rachis cervical, crâne)

• Corticothérapie systémique ≥ 3 mois, dose ≥ 7,5 mg/j d’équivalent prednisone (à l’initiation du traitement)

• Antécédent documenté de pathologie ou de traitement inducteur d’OP :– Hypogonadisme (orchidectomie, aménorrhées, anorexie mentale, inhibiteurs

de l’aromatase, agonistes de la Gn-RH…)– Hyperthyroïdie non traitée– Hyperparathyroïdie primitive– Hypercorticisme– Ostéogénèse imparfaite

Journal Officiel 26 juin 2006


• Pour un premier examen :

– Femme ménopausée recevant ou non un THM

1. ATCD de FESF sans traumatisme majeur chez un parent 1er degré

2. IMC < 19 kg/m²

3. Ménopause < 40 ans (chirurgicale, iatrogène, idiopathique…)

4. ATCD de prise de corticoïdes > 3 mois, > 7,5 mg/j d’équivalent prednisone


Ostéoporose ou ostéomalacie

Rayons X

T-score à – 4T-score -2,5

Ostéoporomalacie +++

http://www.diplomatie.gouv.fr/fr/album.php3?id_article=12922&debut_image=4

Ostéomalacie : doser la 25 OH vitamine D

Fissure de Looser-Milkmann(absence de formation du cal osseux )

hyperfixations localisées (côtes, omoplates, bassin, fémurs, tibias) distribuées selon une symétrie axiale

A DMO équivalente,

le risque relatif de survenue d’une nouvelle fracture vertébrale est 3 à 5 fois

plus élevé

chez les patients présentant une première fracture radiographique


Rôle d’avertissement de la première fracture +++ Rôle de la qualité osseuse +++

Prévalence de l’ostéoporose densitométrique

Kanis J et al. Osteoporosis Int 1994

50 à 60 ans :Dépister les DMO bassesgénétiquement

T-score -2,5

Relations DMO– âge –fractures périphériques

Hui SL et coll. J Clin Invest 1988Aloia JF, The Endocrinologist 1995

Pas de données sur les chutes

Un ATCD de fracture fait vieillir de 10 ans en terme de risque fracturaire

DPX au Rachis Lombaire

- Bonne reproductibilité en AP (1%)

- Gradient de DMO de L2 à L4

- Vérifier les zones d’intérêt

- Centrage des parties molles

- Regarder si fracture ou arthrose ou laminectomie

Morphométrie vertébrale

DMO et fractures vertébrales

DMO avec FV Rachis lombaire

Ostéoporose

T-score -2,538,6%

Ostéopénie

-1 > T-score > -2,530,7%

Normal

T-score > -130,7%

Greenspan et al. JCD 2001

482 femmes âgées de 72 ± 5 ans 18,3% ont des FV asymptomatiques à l’analyse de la morphométrie vertébrale

DPX à la Hanche

Gradient de DMO au col fémoral

DPX : contrôle visuel des zones sélectionnées

Pièges de la DPX

Laminectomie Aorte calcifiée

sexe nombre Région d’intérêt Moyenne T-score

femme 23 col fémoral - 2,3 0,9

hanche totale -1,8 1,0

25 rachis lombaire (L2-L4) -1,4 1,7

sexe Région d’intérêt(nombre de patients mesurés)

NormalT-score > -1

Ostéopénie-2,5 < T-score -

1

OstéoporoseT-score -2,5

femme Col fémoral (n = 23) 2 (8%) 13 (57%) 8 (35%)

Hanche totale (n = 23) 5 (22%) 12 (52%) 6 (26%)

rachis lombaire (L2-L4)(n = 25)

8 (32%) 9 (36%) 8 (32%)

DMO et fractures périphériques

Levasseur R. Joint Bone Spine 2007

Relations rachis - hanche à la ménopause

Pouilles et al. CTI 1993

39 à 48 % des femmes ayant un T-score lombaire < -1 ont un T-score fémoral normal

24 à 37 % des femmes ayant un T-score fémoral < -1 ont un T-score lombaire < -1

Parmi les femmes qui ont une perte osseuse vertébrale rapide (sur 2 mesures Δ21 mois) 48 à 67% ont une perte osseuse lente à la hanche

Que faire en pratique ?

1. Peser

2. Mesurer

3. Déterminer l’IMC

4. Rechercher les FDR incitant à demander une DPX

5. Demander un bilan biologique

Objectifs des explorations biologiques

1. Rechercher une cause maligne surtout lors des fractures spontanées

2. Rechercher une ostéoporose secondaire +++3. Évaluation pré thérapeutique :

• Statut en 25(OH) vit D +++• Fonction rénale• Rechercher certaines contre-indications relatives aux

traitements (syndrome myéloprolifératif et TVP)4. Suivi sous traitement pharmacologique

(calcémie, créatininémie)

Examens biologiques

1. Hémogramme2. VS ou CRP3. Électrophorèse des protides sang. (albuminémie) et protéinurie des 24h (Myélome)4. Calcémie, phosphorémie, créatininémie

[Ca corrigée = Ca mesurée + (40 – albumine(g/l)) 0,02]

5. 25(OH) vitamine D6. Phosphatases alcalines (fractures, ostéomalacie, Paget), ASAT-ALAT, -GT7. TSHus 8. Testostéronémie totale et libre, prolactine, LH chez l’homme

en seconde intention :– PTHintacte (couplée à la calcémie), Calciurie des 24h (avec natriurèse et creatininurie des 24h)– Cortisolurie des 24h – Ac anti-transglutaminase (maladie coeliaque)– Fer sérique, ferritine, coefficient de saturation de la transferrine (>50% chez la femme) et glycémie– Tryptase sérique (mastocytose)

Définitions actuelles selon le taux sérique de 25(OH) vitamine D

Holick M, NEJM 2007Bischoff-Ferrari HA, Bone 2007

150 ng/ml374 nmol/l

1025

Insuffisance Carence

PTH

Intoxication Normal

30 ng/ml75 nmol/l

Valeur seuil anti-fracturaire

Douleurs osseusesDMO très bassePhosphatases alcalines

80 ng/ml200 nmol/l

Dosage par immunoanalysereconnaissant la 25(OH)D2 et la 25(OH)D3

(spectrométrie de masse et HPLC = méthodes lourdes)

Prévalence des GMSI (« MGUS »)

• 3,2 % chez > 50 ans

• 5,3 % chez > 70 ans

• 7,5 % chez > 85 ans

• 1% des MGUS se transforment en myélome tous les ans EPP Sg au moins annuelle

Kyle, NEJM 2006

Ostéoporoses secondaires

• Endocrinopathies – hyperparathyroidie primitive +++ (DPX au poignet)– hyperthyroïdie non traitée, Thyroxine à dose suppressive– hypogonadisme– hypercorticisme– diabète

• Maladie coeliaque• Mastocytose osseuse• Cirrhose, Insuffisance hépatique• Hémochromatose• VIH et anti-protéases• Ostéogenèse imparfaite• Transplantés• Pathologies chroniques inflammatoires, neuromusculaires…• Iatrogènes : cortisone systémique, inhibiteurs de l’aromatase, agonistes de la Gn-RH,

antidépresseurs et antiépileptiques, glitazones, omeprazole…

Maladie coeliaque

• Clinique :

– typique dans 20% des cas (asthénie, douleurs abdominales, diarrhée de type malabsorption avec stéatorrhée, amaigrissement et dénutrition)

• anémie associée à une carence en fer, folates, vitamine B12 ou facteurs II, VII et X • hypoprotidémie avec hypo-albuminémie • hypocalcémie, hypomagnésémie et déficit en zinc • une augmentation inexpliquée des transaminases• hypocalciurie

– atypique dans 80% des cas • anémie ferriprive, voire une hyposidérémie isolée• aphtose buccale récidivante• troubles menstruels tels qu'une aménorrhée primaire ou secondaire ou une stérilité • avortements à répétition • hypotrophie fœtale • épilepsie ou une ataxie• douleurs osseuses ou des arthrites périphériques inexpliquées • ostéoporose idiopathique associée ou non à des fractures• augmentation inexpliquée des transaminases

Nodules de mastocytes positifs au bleu de toluidine

Mastocytose

• Présence ou non de fractures

• Autres FDR identifiés

• T-score : ostéopénie ou ostéoporose

• Explorations biologiques réalisées

Dépistage de l’ostéoporose : que faire en pratique ?

Prise en charge thérapeutique

Ostéoporose



3. Épidémiologie



Traitements de l’ostéoporose en 2009

moins agressif ?

Molécules anti-fracturaires efficaces

• THM• Raloxifène (journalier)

• Alendronate (générique et combiné)• Risédronate (hebdomadaire + combi + mensuel)• Ibandronate (mensuel + IV trimestriel)• Zolédronate (IV annuel)

• Tériparatide (PTH1-34) : journalier en SC/18 mois • Ranélate de Strontium (journalier)

• Calcium-colécalciférol (patients institutionnalisés)

Efficacité anti-fracturaire des molécules

Geusens PP. Nat Clin Pract Rheumatol. 2008;4(5):240-8.

Mesures non pharmacologiques

1. Recharger en vitamine D : privilégier la vit D naturelle D3 : colécalciférol selon le taux initial de vit D.

Puis apporter 800 UI/j

2. Adapter les apports en calcium (1g/j)

3. Pratiquer régulièrement une activité en charge : marche…

Recommandations thérapeutiques Afssaps 2006

Présence de fracture

DMO

T - 2,5

F Périph

BisphosphonatesRanélate de strontiumRaloxifène Tériparatide si FV 2

F Vertébraleou FESF

-2,5 < T - 1

A discuter Si FDR +

Remboursement en préventif chez les femmes non fracturées

1. T-score < -3

2. T-score -2,5 associé à un FDR :– Âge > 60 ans

– IMC < 19 kg/m²

– Antécédent de FESF chez un parent du 1er degré

– Ménopause < 40 ans

– Corticothérapie systémique en cours ou ancienne ( 7,5 mg/j d’équivalent prednisone, > 3 mois)

Journal Officiel 21 septembre 2006

Absence de fractureFemmes de 50 à 60 ans

DMO

T - 3T - 2,5 + FDR T > - 1

Traitement :THM si troubles clim.

raloxifènebisphosphonates

ranélate de Sr

Recherche de FDR

-2,5 < T - 1

tbl clim

TraitementTHM

T<-2 et FDR +

A envisager :raloxifène

bisphosphonateranélate de Sr

Pas de ttt

En pratique

1. Recharger puis remettre à niveau les apports quotidiens en calcium (1g/j) et vitamine D (colécalciférol 800 UI/j)

2. Choisir un traitement de fond pour une durée d’environ 5 ans (excepté pour le tériparatide)

3. Vérifier la bonne observance et l’adhésion au traitement : consultation à 3 mois et 6 mois puis annuelle au moins

4. Persistance d’évènements fracturaires dans les groupes traités +++

5. Préférer les séquences thérapeutiques (5 ans- 5 ans) au lieu d’un même ttt au long cours ?

Les recommandations changent…Les recommandations changent…

Merci


• Pour un second examen :

Chez la femme ménopausée traitée :

- Réévaluation du risque fracturaire à l’arrêt d’un traitement anti-OP (en dehors de l’arrêt précoce pour intolérance)

Chez la femme ménopausée non traitée, sans fracture ayant une DMO normale ou une ostéopénie :

- Réévaluation du risque fracturaire 3 à 5 ans après le premier examen de DXA (en fonction de l’apparition de nouveaux facteurs de risque de fracture)


DPX à la ménopause

• 2 situations :

– DMO basse : risque d’ostéoporose

– DMO haute : risque de Cancer du sein

Cotations

• Calcémie = B 15• Phosphorémie = B 10• 25 OH vit D = B 100• PTH = B 70

– B est à 0,27 €, soit pour la • calcémie :4,05 €• phosphorémie :2,7 €• 25 OH D :27 €• PTH :18,9 €

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