Annales de pathologie (2014) 34, 339—343

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CAS ANATOMOCLINIQUE

Lymphoprolifération systémique T liéeà l’EBV chez l’enfant

Systemic EBV+ T-cell lymphoproliferative disease of childhood

Anne-Sophie Lemairea,∗, Dorothée Daussaya,Brigitte Bouchindhommea, Nathalie Grardelb,Astrid Bottec,d, Marie-Christine Copina,d

a Institut de pathologie, CHRU de Lille, 2, avenue Oscar-Lambret, 59037 Lille cedex, Franceb Laboratoire d’hématologie, centre de biologie-pathologie, CHRU de Lille,2, avenue Oscar-Lambret, 59037 Lille cedex, Francec Service de réanimation pédiatrique, hôpital Jeanne-de-Flandre, CHU de Lille,54, avenue Eugène-Avinée, 59037 Lille cedex, Franced

Université Lille-Nord de France, 59000 Lille, France

Accepté pour publication le 17 avril 2014Disponible sur Internet le 22 juillet 2014

MOTS CLÉSEnfant ;Syndromed’activationmacrophagique ;Epstein-Barr virus ;Lymphoprolifération T

Résumé La lymphoprolifération systémique T liée à l’Epstein-Barr virus (EBV) est une entitérécente décrite dans la classification de l’OMS 2008 comme une lymphoprolifération systémiqueclonale de lymphocytes T infectés par l’EBV. Elle survient après une infection aiguë ou chroniqueactive à EBV. Nous rapportons l’observation d’une enfant de 12 ans, d’origine caucasienne,immunocompétente, sans antécédent, ayant présenté un syndrome d’activation macropha-gique dans les suites d’une mononucléose infectieuse. La patiente s’est présentée avec unedéfaillance multiviscérale, une hépatosplénomégalie et une pancytopénie. La biopsie-exérèsed’une adénopathie périphérique et la biopsie ostéomédullaire révélaient une lymphoproliféra-tion de phénotype T CD8+ EBV+. La charge virale sanguine par PCR était élevée. La patiente estdécédée rapidement. Plus couramment décrite en Asie et en Amérique du Sud, de rares obser-vations de lymphoprolifération T liée à l’EBV concernent des Européens. Contrairement auxlymphoproliférations B de l’immunodéprimé, la lymphoprolifération T liée à l’EBV se développechez les patients immunocompétents et serait la conséquence d’un désordre lymphoprolifératifdes cellules T infectées par l’EBV attribué à une défaillance ou à un déséquilibre de la réponseT cytotoxique. Le phénotype de ces lymphoproliférations T est plus souvent CD8+ que CD4+. Larecherche de la charge virale sanguine EBV par PCR est un élément clé du diagnostic.© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : as.delplanque@chru-lille.fr (A.-S. Lemaire).

http://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.2014.04.0090242-6498/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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KEYWORDSChild;Hemophagocyticsyndrome;Epstein-Barr virus;T-celllymphoproliferation

Summary Systemic EBV+

described in the 2008 Worldphoid tissues as a clonal T-ceEBV infection. We report thparticular history, who preof an infectious mononucleogaly and pancytopenia. HistT-cell, CD8+, EBV+ lymphop

The patient died within 3 weeksAmerica, few cases still have beimmunocompromised individualspatients and seems to be the coattributed to a cytotoxic T-cell

quently immunoreactive for CD8load.© 2014 Elsevier Masson SAS. All

bservation

ne enfant de 12 ans sans antécédent particulier était hospi-alisée en réanimation pour altération de l’état général danses suites d’un syndrome viral persistant depuis 3 semaines.es vaccinations étaient à jour, les parents n’étaient pasonsanguins. À l’examen clinique, elle présentait une poly-dénopathie cervicale et mésentérique (1 à 1,5 cm), uneépatomégalie de 19,8 cm et une splénomégalie de 14 cm.es examens complémentaires mettaient en évidence uneancytopénie, l’absence de cellules circulantes anormales

igure 1. a : expansion des zones paracorticales ganglionnaires par uar des cellules lymphoïdes de taille moyenne, au noyau discrètementxpression intense du CD3 par les cellules lymphoïdes (×25) ; d : absence: cellular infiltration expanding interfollicular area (×25); b: interfollightly irregular nuclei, conspicious nucleoli and heterogeneous chromat: lack of CD20 expression by atypical lymphoid cells (×25).

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ll lymphoproliferative disease of childhood is a recent entitylth Organisation tumours of haematopoietic system and lym-

V+ systemic proliferation. It occurs after acute or chronic activee of a caucasian, immunocompetent 12-year-old girl, with nod with hemophagocytic lymphohistiocytosis in the aftermathMain symptoms were multiple organ failure, hepatosplenome-hology of peripheral lymph node and bone marrow revealed aeration. An elevated viral load was detected in blood by PCR.

. Since most of the cases have been reported in Asia and Southen described in Europe. Unlike B-cell lymphoproliferation in, T-cell EBV+ lymphoproliferation occurs in immunocompetentnsequence of a proliferative disorder of EBV-infected T-cells,response deficiency. These T-cell proliferations are more fre-

than CD4. A key feature of the diagnosis might be EBV viral

rights reserved.

ne infiltration cellulaire (HES, ×25) ; b : infiltration paracorticale irrégulier, nucléolé et à chromatine hétérogène (HES ×400) ; c :

d’expression du CD20 par les cellules lymphoïdes (×25).licular infiltration by atypical medium-sized lymphoid cells, within (×400); c: intense atypical lymphoid cells CD3 expression (×25);

t une insuffisance rénale et hépatique. L’augmentation dea ferritinémie, des triglycérides et des LDH évoquait un syn-rome d’activation macrophagique qui était confirmé par leédullogramme (Fig. 3a). Une biopsie ostéomédullaire et

ne adénectomie cervicale étaient réalisées.

xamen anatomopathologique

ur l’adénopathie de 2 cm de grand axe, parvenue à’état non fixé, étaient réalisées des appositions et une

Lymphoprolifération systémique T liée à l’EBV chez l’enfant 341

Figure 2. a : expression intense du CD8 par les cellules lymphoïdes (×500) ; b : signal nucléaire au niveau de nombreuses cellules lym-phoïdes avec la sonde EBER en hybridation in situ (×25) ; c : expression de la protéine cytotoxique TIA1 par les cellules lymphoïdes (×400) ;d : profil monoclonal en biologie moléculaire par technique de PCR (TCR�).a: intense atypical lymphoid cells CD3 expression (×500); b: strong nuclear reactivity with EBV-encoded RNA by in situ hybridization (×25);c: cytotoxic protein TIA1 expression of atypical lymphoid cells (×400); d: monoclonal lymphocyte profile detected by PCR (TCR�).

Figure 3. a : myélogramme : hémophagocytose (×500) ; b : biopsie ostatypiques et présence de foyers de nécrose fibrinoïde (×200) ; c : abseexpression du CD3 par les cellules lymphoïdes infiltrant le tissu médullaia: bone marrow aspiration: hemophagocytosis (×500); b: bone marrow

necrosis (×200); c: lack of CD20 expression by atypical lymphoid cells (×marrow (×500).

éomédullaire : infiltration de la moelle par des cellules lymphoïdesnce d’expression du CD20 par les cellules lymphoïdes (×200) ; d :re (×500).biopsy: infiltration by atypical lymphoid cells with focal fibrinoid200); d: CD3 expression of atypical lymphoid cells infiltrating bone

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ryopréservation. Un échantillon tissulaire était adressé auaboratoire de cytogénétique pour réalisation d’un caryo-ype. Le reste du prélèvement était fixé dans le formolt l’AFA. La biopsie ostéomédullaire était fixée dans leormol.

Le ganglion lymphatique était d’architecture préservée.l persistait des follicules primaires et secondaires. La régionaracorticale était élargie, infiltrée par des cellules lym-hoïdes de taille moyenne à grande, au noyau volumineux etucléolé, mêlées à de nombreux macrophages (Fig. 1a, b).eux-ci phagocytaient des corps apoptotiques, des hématiest des lymphocytes, témoignant d’une hémophagocytose. Il’y avait ni nécrose, ni angiocentrisme.

La biopsie ostéomédullaire comportait de vastes zones deécrose fibrinoïde et un infiltrat lymphoïde similaire à celuibservé dans le ganglion (Fig. 3b).

L’étude immunohistochimique était réalisée aveces anticorps anti-CD20 (clone L26- Biosystem-1/100e),nti-CD79a (clone JCB117-Dako-1/40e), anti-CD3 (cloneN10-Novocastra-1/100e), anti-CD5 (clone 4C7-Novocastra-/100e), anti-CD8 (clone C81144B7-Dako-1/25e), anti-CD4Novocastra-1/40e), anti-CD56 (clone 1B6-Novocastra-/50e) anti-EMA (clone E29-Dako-1/28e), anti-CD30 (cloneerh2-Dako-1/40e), anti-ALK (clone ALK-Dako-1/10e), anti-IA1 (clone Ab1712-Abcar-1/50e), anti-perforine (cloneB10-Thermoscientific-1/10e), anti-granzyme B (clonerB 7-Dako-1/100e) et anti-Ki67 (clone KI67-Dako-1/50e).

Les cellules lymphoïdes infiltrant le ganglion et la biop-ie ostéomédullaire étaient de phénotype T CD3+, CD8+Fig. 1c, 2a, 3d) et exprimaient les protéines cytotoxiquesIA1, granzyme B et perforine. L’index de proliférationi67 était élevé à 80 % (Fig. 2c). Elles n’exprimaient pas leD56, l’EMA, le CD30 et ALK. Le CD20 montrait uniquementn marquage des cellules lymphoïdes des follicules résiduelsans le ganglion et de petits lymphocytes non atypiques dansa biopsie ostéomédullaire (Fig. 1d, 3c).

L’hybridation in situ avec la sonde EBER sur coupe dépa-affinée du ganglion et de la biopsie ostéomédullaire révélait’intégration de l’ARN viral dans la majorité des cellules lym-hoïdes par un signal nucléaire intense (Fig. 2b). Le doublearquage CD3/EBER montrait la présence de l’ARN viral au

ein de la population T.L’étude moléculaire par PCR des gènes du TCR réalisée

ur tissu ganglionnaire congelé montrait une monoclonalitéFig. 2d). Il s’agissait d’un réarrangement des gènes deshaînes gamma du TCR. Le caryotype était normal.

La sérologie EBV était en faveur d’une primo-infectionBV avec présence d’IgM-VCA, IgG-VCA et IgG-EBNA. La PCRanguine EBV était positive à 115 239 copies/mL d’ADN viral.

Le diagnostic de lymphoprolifération systémique T liée l’EBV chez l’enfant était retenu et un traitement pariclosporine, corticothérapie, anti-CD20 (Mabthera®) etP16 était débuté. La patiente décédait une dizaine de jourslus tard.

iscussion

a lymphoprolifération systémique T liée à l’EBV est uneathologie rare de l’enfant et de l’adulte jeune [1]. Elle

été décrite pour la première fois par Suzuki en 19902] et est actuellement identifiée dans la classification de’OMS sous le terme de lymphoprolifération T systémiqueiée à l’EBV chez l’enfant [3]. Antérieurement, différentesppellations étaient utilisées tels que la mononucléosenfectieuse fatale, le syndrome d’activation macrophagique

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ulminant, la lymphohistiocytose liée à l’EBV ou l’infectionhronique active sévère à EBV [1,3,4].

Cette pathologie est caractérisée par une lymphoproli-ération systémique monoclonale de lymphocytes T infectésar l’EBV, de phénotype cytotoxique survenant chez le sujetmmunocompétent.

L’EBV est plutôt connu pour être responsable de lym-hoproliférations B chez le sujet immunodéprimé. Il estgalement impliqué dans le développement de certains lym-homes B et T [5].

La physiopathologie de l’infection des cellules T par l’EBVst complexe et n’est pas encore élucidée. Le rôle du CD21récepteur de l’EBV sur les cellules lymphoïdes B) a étéiscuté. Celui-ci serait exprimé sur les précurseurs T etuelques lymphocytes T matures [6].

Cette pathologie est plus couramment décrite dans lesays asiatiques [7], plus rarement chez des patients cauca-iens [8].

Elle survient après une infection aiguë ou chroniquective à EBV. Les patients présentent une hyperthermierolongée et une altération de l’état général au cours’une infection virale respiratoire. Après quelques jours ouuelques semaines, apparaît une hépatosplénomégalie par-ois accompagnée d’une polyadénopathie [3] et sur le planiologique une pancytopénie, et des perturbations du bilanépatique. La sérologie EBV n’est pas toujours contributive.a PCR sanguine permet d’évoquer le diagnostic en révélantn nombre important de copies d’ADN viral [9].

La survenue d’un syndrome hémophagocytaire associé l’EBV doit faire écarter un déficit immunitaire d’origineénétique. Il peut entrer dans le cadre de la lymphohistio-ytose familiale, du syndrome de Griscelli, du syndrome dehediak-Higashi ou de la lymphoprolifération liée à l’X (syn-rome de Purtilo). Le syndrome d’activation macrophagiquest secondaire à un défaut de cytotoxicité des lymphocytesCD8 et Natural Killer laissant persister l’agent causal et lesacrophages qui pérennisent l’activation et la prolifératione ces mêmes lymphocytes. Ces cellules cytotoxiques sti-ulent en retour l’activation macrophagique et la boucle

’auto-amplifie de facon incontrôlée. Dans la majorité desas, le syndrome hémophagocytaire est associé à une lym-

hoprolifération polyclonale de lymphocytes TCD8+ EBV−,e qui n’est pas le cas dans notre observation [10,11].’étude de la cytotoxicité lymphocytaire T dépendante de laerforine avait néanmoins été effectuée, elle était normale.e prélèvement de cheveux ne mettait pas en évidence deranulation typique du syndrome de Griscelli ou du syndromee Chediak-Higashi.

Kimura met en avant la possibilité de SNP (single nucleo-id polymorphism) au sein de gènes non isolés pouvantntraîner une réponse immune T inadaptée et une possiblentégration de l’EBV au sein des lymphocytes T [12].

Sur le plan anatomopathologique, la prolifération peuttre observée au sein des ganglions, de la moelle osseuse,u foie, de la rate, des poumons et de la peau [3]. Il s’agit’une prolifération lymphoïde diffuse, composée de cel-ules atypiques dont différents aspects cytologiques ont étéapportés. Il peut s’agir, comme dans notre observation,e cellules de taille intermédiaire à chromatine mottée,ontenant de petits nucléoles ou de cellules de morpholo-ie immunoblastique ou de grands lymphocytes granuleux.ette prolifération peut cependant parfois correspondre àne population de petits lymphocytes non atypiques [8].

Le plus souvent, le phénotype est T cytotoxiqueD8+ mais peut également être CD4+ ou CD8+/CD4+ ouncore T/NK, survenant plutôt au décours d’une infection

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Lymphoprolifération systémique T liée à l’EBV chez l’enfant

chronique à EBV [8]. L’hybridation in situ avec la sondeEBER confirme la présence de l’EBV au sein des celluleslymphoïdes T [1]. Les différents cas rapportés ont un réar-rangement monoclonal du TCR [4].

Les principaux diagnostics différentiels sont les lym-phomes T associés à l’EBV dont le lymphome T/NK extraganglionnaire de type nasal ou encore les lymphomes T detype NOS [13,14], pathologies cependant rarement décriteschez l’enfant. La présentation clinique et morphologique estsemblable à celle de la leucémie agressive à cellules NK[15,16]. Le diagnostic de mononucléose infectieuse fatalepeut être écarté après mise en évidence du phénotype Tdes cellules EBV+ [8]. Rodríguez-Pinilla et al. rapportent6 cas de lymphomes T/NK EBV+ de localisation primitive-ment ganglionnaire, différents de la lymphoproliférationsystémique T EBV+ sur le plan phénotypique par l’absenced’expression du CD56 et un phénotype CD4− CD8− danscette série [17].

Les patients sont traités par immunosuppresseurs telsque le VP16 et la ciclosporine associés à une corticothéra-pie. Une plasmaphérèse est effectuée selon l’intensité dessymptômes [4]. Le pronostic, malgré le traitement, est rapi-dement défavorable, le décès survenant en quelques joursà quelques semaines [3] comme chez notre patiente. Latransplantation de cellules souches serait un espoir théra-peutique [18].

Déclaration d’intérêts

Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflitsd’intérêts.

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