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Revue du rhumatisme monographies 79 (2012) 262–268

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

aladies génétiques avec troubles du métabolisme phosphocalcique

enetic diseases with calcium and phosphorus metabolism disorders

hristian Marcelliervice de rhumatologie, CHU, 14033 Caen cedex, France

n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 20 aout 2012isponible sur Internet le 2 octobre 2012

ots clés :aladies osseuses génétiquesétabolisme phosphocalcique

r é s u m é

Le métabolisme phosphocalcique implique de nombreux organes, ainsi que diverses hormones et pro-téines. Les gènes mis en jeu dans ce métabolisme sont donc extrêmement nombreux, de même que lesmaladies génétiques pouvant l’affecter. Ces maladies sont fréquemment congénitales ou se révèlent aucours de la petite enfance et certaines d’entre elles sont rapidement létales ou la cause de malformationssévères. Cependant, du fait d’une pénétrance variable ou de l’existence de mécanismes physiologiquescompensateurs, certaines d’entre elles ne se révèlent parfois qu’à l’âge adulte. Par définition, le traite-ment de ces maladies génétiques ne peut être, aujourd’hui, que symptomatique, reposant sur la correctioncontinue du trouble métabolique. La classification de ces maladies n’est pas aisée car les conséquencesd’une mutation génétique sur le métabolisme phosphocalcique sont souvent multiples et la traductionphénotypique est très hétérogène. Devant des manifestations cliniques variées ou frustes, trois critèressont déterminants pour orienter le diagnostic vers une affection de cause génétique : l’âge du sujet, lecontexte familial et l’analyse détaillée du métabolisme phosphocalcique et des hormones régulatrices.

© 2012 Société franc aise de rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

eywords:enetic bone diseasesalcium and phosphorus metabolism

a b s t r a c t

Numerous organs are involved in the metabolism of calcium and phosphorus, as well as numerous hor-mones and proteins. Therefore, many genes are involved in this metabolism and many genetic diseasesmay be observed. These diseases are frequently congenital or their symptoms appear during earlyinfancy and some of them are rapidly lethal or are responsible of severe deformities. However, dueto a variable penetrance or due to balancing mechanisms, some of them are diagnosed only during adul-

thood. Obviously, the treatment of these diseases may only be symptomatic today and it is based on thecontinuous correction of the metabolic disorder. The classification of these diseases is tricky as there areusually many consequences of a genetic mutation on the calcium and phosphorus metabolism and thephenotypic translation is heterogeneous. In front of varying or discreet clinical symptoms three criteriaare very important in order to bring the diagnosis round to a genetic disease: the patient’s age, the familyhistory, and a detailed analysis of the calcium and phosphorus parameters and regulating hormones.

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© 2012 Société fra

Le métabolisme phosphocalcique implique de nombreuxrganes (tube digestif, rein, squelette, glandes parathyroïdes), ainsiue diverses hormones et protéines (PTH, calcitonine, vitamine D,hosphatonines. . .). Les gènes mis en jeu dans ce métabolisme sontonc extrêmement nombreux, de même que les maladies géné-iques pouvant l’affecter.

Le calcium et les phosphates jouant un rôle primordial dans de

ombreux processus cellulaires, ces maladies génétiques sont fré-uemment congénitales ou se révèlent au cours de la petite enfancet certaines d’entre elles sont rapidement létales ou la cause de

Adresse e-mail : marcelli-c@chu-caen.fr

878-6227/$ – see front matter © 2012 Société franc aise de rhumatologie. Publié par Elsettp://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2012.09.001

e de rhumatologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

malformations sévères. Cependant, du fait d’une pénétrancevariable ou de l’existence de mécanismes physiologiques compen-sateurs, certaines d’entre elles ne se révèlent parfois qu’à l’âgeadulte. Par définition, le traitement de ces maladies génétiques nepeut être, aujourd’hui, que symptomatique, reposant sur la correc-tion continue du trouble métabolique.

La classification de ces maladies n’est pas aisée car lesconséquences d’une mutation génétique sur le métabolismephosphocalcique sont souvent multiples et la traduction phé-

notypique est très hétérogène. Arbitrairement, nous avonschoisi de classer ces affections sur la base de leur anomaliemétabolique principale qui oriente l’expression clinique. Ainsi,nous distinguerons les maladies génétiques avec hypercalcémie,

vier Masson SAS. Tous droits réservés.

C. Marcelli / Revue du rhumatisme mo

Tableau 1Les maladies génétiques avec troubles du métabolisme phospho-calcique.

Les maladies génétiques avec hypercalcémieHyperparathyroïdies

Les neuroendocrinopathies multiples (NEM 1, NEM 2A)Le syndrome HPT-JTHyperparathyroïdies familiales isolées

Syndrome d’hypercalcémie familiale avec hypocalciurieSyndrome de WilliamsHypercalcémie par défaut de métabolisme du calcitriol

Les maladies génétiques avec hypercalciurieAcidose tubulaire distaleSyndrome de BartterSyndrome de DentSyndrome de LoweHypomagnésémie familiale avec hypercalciurie et néphrocalcinose

Les maladies génétiques avec hypocalcémieHypoparathyroïdies génétiques

Syndrome de DiGeorgeHypoparathyroïdie associée au glial cell missing B (GCMB)Syndrome HDRSyndrome HRDHypoparathyroïdie familiale récessive liée à l’XHypoparathyroïdie par défaut de fonction du gène codant la PTHMaladies mitochondriales

Pseudo-hypoparathyroïdiesPseudo-hypoparathyroïdie de type Ia (PHP Ia)Pseudo-pseudo-hypoparathyroïdieHétéroplasie osseuse progressivePseudo-hypoparathyroïdie de type Ib (PHP Ib)

Rachitismes vitamino-résistantsRachitisme « pseudo-carentiel » de type IRachitisme « pseudo-carentiel » de type II

Maladie génétique avec hypocalciurie : le syndrome de Gitelman

Les maladies génétiques avec hypophosphatémieRachitismes hypophosphatémiques avec tubulopathieRachitismes hypophosphatémiques isolés héréditaires

Rachitisme hypophosphatémique lié à l’XHypophosphatémies familiales à transmission autosomique

Rachitisme hypophosphatémique autosomal dominantRachitisme hypophosphatémique autosomal récessif

Les maladies génétiques avec hyperphosphatémie

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ypercalciurie,hypocalcémie, hypocalciurie, hypophosphatémie etyperphosphatémie (Tableau 1). Devant des manifestations cli-iques variées ou frustes, trois critères sont déterminants pourrienter le diagnostic vers une affection de cause génétique : l’âgeu sujet, le contexte familial et l’analyse détaillée du métabolismehosphocalcique et des hormones régulatrices.

La liste des consultations spécialisées pour les maladiessseuses rares d’origine génétique est disponible sur le sitettp://www.orpha.net.

Le lecteur souhaitant approfondir le sujet trouvera de nom-reuses informations complémentaires dans l’ouvrage intitulé

Métabolisme phosphocalcique et osseux de l’enfant » [1] dontous nous sommes inspirés pour rédiger cet article et dont nousvons actualisé certaines données à partir d’une revue de la litté-ature récente.

. Les maladies génétiques avec hypercalcémie

.1. Les hyperparathyroïdies

De nombreuses causes génétiques d’hyperparathyroïdie sont

ujourd’hui identifiées [2]. L’hyperparathyroïdie primaire est raren pédiatrie. Chez le nouveau-né, elle peut se révéler par uneypotonie, des difficultés alimentaires, une détresse respiratoire.es signes radiographiques d’hyperrésorption osseuse sont alors

nographies 79 (2012) 262–268 263

fréquents. Ensuite, l’hyperparathyroïdie est plus fréquemmentdiagnostiquée chez l’adolescent en raison de symptômes liés àla présence d’une lithiase rénale (colique néphrétique, hématu-rie, syndrome polyuro-polydipsique), de douleurs osseuses ou demanifestations liées à l’hypercalcémie. Les signes radiographiquesd’hyperrésorption osseuse doivent être recherchés aux extrémitésdes os longs, aux bords du col fémoral et au crâne (disparition deslamina dura).

1.1.1. Hyperparathyroïdie et neuroendocrinopathies multiplesLa neuroendocrinopathie multiple de type 1 (NEM 1) est trans-

mise sur le mode autosomique dominant avec une forte pénétrance.Elle est due à une mutation du gène codant pour la ménine,situé sur le bras long du chromosome 11, et se traduit pardes lésions tumorales des tissus neuroendocrino-gastroentéro-pancréatico-corticosurrénaliens. La NEM 1 est la cause d’environ1 % des hyperparathyroïdies primaires de l’adulte et se traduit leplus souvent par une hyperplasie diffuse des parathyroïdes oul’existence d’adénomes multiples.

La neuroendocrinopathie multiple de type 2A ou syndrome deSipple est également transmise sur le mode autosomique domi-nant et est due à une mutation du proto-oncogène RET situé sur lebras long du chromosome 10. Dans sa forme complète, le syndromeassocie un cancer médullaire de la thyroïde, un phéochromocytomeet une hyperparathyroïdie.

1.1.2. Le syndrome HPT-JTLe syndrome HPT-JT est une affection très rare transmise

sur le mode autosomique dominant et résultant d’une mutationinactivatrice du gène suppresseur de tumeur HTPR2 situé sur lechromosome 1 et codant pour la parafibromine. Il se traduit par unehyperparathyroïdie avec adénomes multiples se révélant tardive-ment à l’adolescence et associées à des lésions fibro-osseuses de lamandibule ou du maxillaire.

1.1.3. Hyperparathyroïdies familiales isoléesDans les hyperparathyroïdies familiales isolées des mutations

ont été identifiées dans le gène codant le récepteur sensible aucalcium (CaSR), ainsi que dans les gènes MEN1, CDKN1B et HRPT2[1,2].

1.1.4. Hyperparathyroïdie primitive non familialeDans des cas d’hyperparathyroïdie primitive non familiale, des

mutations ont été identifiées dans l’oncogène CCND1/PRAD1 oudans les gènes MEN1, CASR, HRPT2/CDC73 [1,3].

1.1.5. Traitement de l’hyperparathyroïdie primaireChez l’enfant, le pamidronate peut être utilisé dans les formes

peu sévères ne justifiant pas le recours à la chirurgie ou en casd’hypercalcémie sévère, en préparation à la chirurgie. Récemmenta été rapporté un cas d’hyperparathyroïdie primaire néonatale liéeà une mutation perte de fonction du CaSR, traité avec succès parl’association d’un bisphosphonate avec le calcimimétique cinacal-cet après échec du traitement chirurgical [4].

Comme chez l’adulte, la localisation préopératoire du (oudes) adénome(s) parathyroïdien(s) repose chez l’enfant surl’échographie combinée à la scintigraphie au sestamibi (MIBI).Comme chez l’adulte également, l’indication d’un traitementchirurgical repose sur la tolérance clinique et le degré del’hypercalcémie. Toutefois, la confirmation de la cause génétiquede l’hyperparathyroïdie par la biologie moléculaire doit être systé-

matique chez l’enfant car elle participe au choix de la techniqueopératoire. Dans le cas d’un adénome solitaire ou multiple, ledosage de PTH peropératoire améliore le taux de succès du trai-tement chirurgical.

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.2. Les autres causes génétiques d’hypercalcémie

.2.1. Le syndrome d’hypercalcémie familiale avec hypocalciurie5]

Le CaSR appartient à la famille des récepteurs couplés aux pro-éines G. Il est exprimé au niveau des cellules parathyroïdiennes,énales et peut être osseuses. Il régule la sécrétion de PTH et la réab-orption tubulaire rénale du calcium. De nombreuses mutationsu gène du CaSR ont été identifiées dont la traduction phénoty-ique, à l’état homozygote ou hétérozygote, est variable du fait’une variabilité d’expression intrafamiliale et de l’action de fac-eurs environnementaux.

L’hypercalcémie résultant d’une mutation inactivatrice du CaSRst transmise selon le mode autosomique dominant avec une péné-rance proche de 100 %. Elle est le plus souvent asymptomatique,ouvant ainsi être découverte à l’âge adulte. La phosphatémiest normale ou modérément abaissée. Le taux de PTH est normalans 80 % des cas. Il peut être modérément élevé faisant évoquer

’hypothèse d’une hyperparathyroïdie primitive après avoir écartéoutes les causes d’ostéoporose secondaire [6]. C’est la constata-ion d’une hypocalciurie franche (inférieure à 2,5 mmol/24 heures)ui doit, en regard de l’hypercalcémie, faire évoquer le diagnos-ic. Lorsque la calciurie est supérieure à 2,5 mmol/24 heures, maisnférieure à 5 mmol/24 heures, le calcul de l’excrétion fractionnelleu calcium oriente le diagnostic en montrant une valeur inférieure

1 %. Enfin, la découverte d’une hypercalcémie asymptomatiquevec hypocalciurie chez d’autres membres de la famille permet’évoquer fortement le diagnostic confirmé par l’analyse du gèneodant pour le CaSR.

Une forme rare de la maladie intitulée hyperparathyroïdie néo-atale sévère est la conséquence d’une mutation homozygote duaSR. Mais, le plus souvent, la maladie reste totalement asympto-atique à long terme justifiant, ainsi, l’abstention thérapeutique.

n particulier, l’exérèse chirurgicale du tissu parathyroïdien estnefficace, voire dangereuse. L’administration d’un calcimimétiqueourrait être utile dans les rares cas d’hypercalcémie symptoma-iques [7].

.2.2. Hypercalcémie idiopathique sévère de Fanconi-Schlesingeru hypercalcémie infantile avec syndrome de Williams

Le syndrome de Williams associe :

une hypercalcémie (15 % des cas), se manifestant dès les pre-miers mois de la vie mais se normalisant souvent vers l’âgede un à quatre ans ; le taux de PTH est abaissé, en rapportavec l’hypercalcémie, et le bilan phosphocalcique est normal, parailleurs ;un faciès « elfin » ;des troubles psycho-moteurs ;des anomalies vasculaires (sténose aortique, hypoplasieaortique. . .) se compliquant d’HTA ;une atteinte rénale (insuffisance rénale, protéinurie, défautd’acidification des urines. . .) ;une densification généralisée du squelette.

Le syndrome de Williams est le plus souvent sporadique et lié àne délétion d’une région du chromosome 7 codant, entre autres,our l’élastine de la matrice extracellulaire. Bien que la cause exactee l’hypercalcémie soit inconnue à ce jour, une étude récente [8]uggère que l’hypercalcémie est la conséquence d’une perturbatione l’activité d’un facteur de régulation transcriptionnelle (WSTF)

nteragissant avec le récepteur de la vitamine D (VDR).

.2.3. Hypercalcémie par défaut de métabolisme du calcitriolRécemment ont été décrits quelques familles de sujets ayant

ne hypercalcémie, une hypercalciurie, un taux sérique élevé de

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1,25(OH)2D et un taux sérique indétectable de 24,25(OH)2D [9].Une mutation inactivatrice du gène Cyp24A1 codant la 1,25(OH)2D-24-hydroxylase était la cause du taux élevé de calcitriol et del’hypercalcémie et cette affection était transmise sur le mode auto-somique dominant avec pénétrance partielle du trait. Une mutationinactivatrice du gène Cyp24A1 a également été identifiée chez desenfants ayant développé une hypercalcémie idiopathique aprèsqu’ils aient rec u de fortes doses de vitamine D [10].

2. Les maladies génétiques avec hypercalciurie

L’hypercalciurie, chez l’enfant comme chez l’adulte, est sou-vent asymptomatique. Cependant, elle est un facteur de risque denéphrocalcinose et de lithiase rénale. Elle est définie par une valeurde calciurie supérieure à 0,1 mmol/kg par 24 heures. Dans le cadred’un dépistage, la calciurie peut être mesurée sur une miction, sipossible la seconde miction du matin à jeun. La valeur de la calciu-rie doit alors être rapportée à l’excrétion urinaire de la créatinine.Le rapport calcium/créatinine dans les urines est plus élevé chezle nourrisson et le jeune enfant. Chez l’adolescent et l’adulte, cerapport doit être inférieur à 0,7 mmol/mmol.

Dans toutes les affections génétiques vues précédemment et àl’origine d’une hypercalcémie, une hypercalciurie est habituelle-ment observée traduisant l’augmentation de la charge rénale encalcium. Parfois, dans leurs formes mineures, ou au début de leurévolution, ces affections se traduisent par une hypercalciurie, sanshypercalcémie, favorisant la survenue d’une néphrocalcinose et/oud’une lithiase. Dans ce chapitre, nous détaillerons les causes géné-tiques d’hypercalciuries normocalcémiques en rapport avec unetubulopathie à l’origine d’un défaut de réabsorption rénale du cal-cium.

2.1. L’acidose tubulaire distale

Cette maladie congénitale souvent familiale est due à un défautd’élimination des ions H+ dans la partie distale du néphron. Dans80 % des cas, l’anomalie génétique se transmet sur le mode autoso-mique récessif et consiste en une perte de fonction d’une sous-unitéde l’H+ATPase, pompe à protons située sur la membrane apicale descellules intercalaires du tubule distal. L’hypercalciurie semble êtrela conséquence de l’acidose chronique et de la libération du miné-ral osseux qui en résulte. Ainsi, l’hypercalciurie est-elle réversibleaprès normalisation de l’équilibre acido-basique.

La maladie se manifeste souvent chez le nourrisson par destroubles digestifs témoignant de l’acidose chronique et associésà un retard staturo-pondéral. Outre l’hypercalciurie, il existe uneacidose hyperchlorémique et, fréquemment, une hypokaliémie.La calcémie et la phosphatémie sont normales. L’hypercalciurieet l’hypocitraturie favorisent la survenue de la néphrocalcinose.Lorsque le diagnostic est tardif, les radios et l’ostéodensitométriemontrent une déminéralisation osseuse. Le traitement de l’acidoseconsiste en l’administration pluriquotidienne de bicarbonate desodium.

2.2. Le syndrome de Bartter

Il s’agit d’une tubulopathie congénitale rare, à transmissionautosomique récessive, due à un défaut de réabsorption du sodiumdans la branche ascendante de Henle. Différents gènes codant pour

les transporteurs du sodium, du potassium et du chlore peuventêtre impliqués et le tableau clinique associe une polyurie avechypokaliémie sévère, alcalose hypochlorémique, hypercalciurie,hypersécrétion de rénine et d’aldostérone, retard staturo-pondéral.

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C. Marcelli / Revue du rhumatism

.3. Le syndrome de Dent

Ce syndrome traduit une tubulopathie proximale de transmis-ion récessive liée au chromosome X. Il associe de fac on variable uneypercalciurie majeure avec néphrocalcinose et lithiase, une hypo-hosphatémie, une protéinurie, ainsi que d’autres signes, variables,e tubulopathie. Chez l’homme, cette affection se complique d’une

nsuffisance rénale chronique dans 30 à 80 % des cas. Des muta-ions de différents gènes sont impliquées dans la survenue de ceyndrome, en particulier des mutations du gène CLCN5 du canalhlore.

.4. Le syndrome de Lowe

Encore appelée syndrome oculo-cérébro-rénal, cette affectionst transmise sur le mode récessif lié à l’X et associe une cata-acte congénitale bilatérale, un retard mental avec hypotonie, unyndrome de Fanconi, une hypercalciurie avec néphrocalcinose etithiase. Le gène impliqué, OCRL1, code une inositolpolyphosphate--phophatase.

.5. L’hypomagnésémie familiale avec hypercalciurie etéphrocalcinose

Il s’agit d’une tubulopathie autosomique récessive due à uneutation inactivatrice du gène CLDN16 codant la paracelline. Elle

e traduit par une polyurie, une hypercalciurie sévère avec néphro-alcinose et lithiase, une hypermagnésurie. La fuite urinaire dealcium et de magnésium est la cause de l’hypocalcémie ete l’hypomagnésémie responsables des symptômes révélant laaladie. Cette affection peut évoluer vers l’insuffisance rénale ter-inale.

. Les maladies génétiques avec hypocalcémie

.1. L’hypoparathyroïdie

Chez l’adulte, l’hypoparathyroïdie est le plus souvent secon-aire, tandis que chez l’enfant elle est le plus souvent congénitalet d’origine génétique. L’absence ou l’insuffisance de sécrétion de laTH se traduit par une hypocalcémie chronique révélant la maladie.ependant, l’hypocalcémie peut ne devenir symptomatique qu’à

’âge adulte car ses manifestations cliniques sont influencées par deombreux facteurs, tels que son intensité, sa rapidité d’installationt des facteurs environnementaux (croissance osseuse, apports cal-iques alimentaires, activité physique. . .).

Radiologiquement, l’hypoparathyroïdie peut se traduire parne ostéocondensation locale (bandes denses métaphysaires,paississement de la voûte crânienne, stries de croissance) etes calcifications des noyaux gris centraux. Biologiquement,

’association d’une hypocalcémie à un taux bas de PTH, dans laoitié inférieure de la norme, est très évocatrice du diagnostic.

a calciurie est habituellement effondrée et la phosphatémie este plus souvent augmentée. Le taux de 25 hydroxyvitamine D peuttre abaissé mais l’hypothèse que ce taux abaissé soit la cause de’hypocalcémie est écartée par la valeur basse du taux de PTH.

Les causes génétiques de l’hypoparathyroïdie sont nombreuses,ouvant concerner l’embryogenèse des glandes parathyroïdiennesu bien la synthèse et/ou la sécrétion de la PTH [11]. Les atteintes de’embryogenèse se manifestent souvent, outre les manifestationse l’hypocalcémie, par une dysmorphie faciale, un retard men-

al, des malformations cardiaques et urogénitales, des atteintesmmunologiques plus tardives. Les maladies liées à un défaut deroduction ou de sécrétion de la PTH se traduisent essentielle-ent par l’hypocalcémie et sont la conséquence d’une mutation

nographies 79 (2012) 262–268 265

activatrice du CaSR, d’un défaut de fonction du gène codant la PTHou d’une maladie mitochondriale.

3.2. Les pseudo-hypoparathyroïdies (PHP)

Les PHP correspondent à des syndromes génétiques de résis-tance à la PTH se manifestant également par des symptômesd’hypocalcémie mais se distinguant des hypoparathyroïdies par untaux élevé de PTH en réaction à l’hypocalcémie chronique.

La classification des PHP est basée sur la connaissance desmécanismes génétiques aboutissant à la résistance à la PTH. Nor-malement, après activation du récepteur à la PTH (PTHR1) parl’hormone, la sous-unité � (Gs alpha) des protéines G couplées aurécepteur induit la synthèse d’AMPc intracellulaire. Ainsi, une PHPpeut être la conséquence :

• d’une mutation perte de fonction du gène codant pour PTHR1 ;• d’un défaut de fonctionnement de Gs alpha correspondant aux

PHP de type I ;• d’une anomalie concernant vraisemblablement l’une des cibles

de l’AMPc et correspondant aux PHP de type 2.

Les PHP de type I sont les plus fréquentes. In vivo, elles sontcaractérisées par l’absence de réponse à l’injection de PTH exogène(absence d’élévation de l’AMPc urinaire, absence d’élévation de laphosphaturie), tandis qu’en cas de PHP de type 2, cette injection estsuivie d’une élévation de l’AMPc urinaire sans augmentation de laphosphaturie.

Selon des critères cliniques et biologiques, on distingue plu-sieurs types de PHP de type I. Le locus GNAS codant pour la protéineGs alpha est soumis à l’empreinte parentale. Ce mécanisme épigé-nétique n’affecte pas la séquence d’ADN mais restreint l’expressiondu gène à un seul des deux allèles parentaux. L’empreinte parentaleest variable selon les tissus de l’organisme. Ainsi, certains tissus sontsoumis à l’empreinte paternelle (seul l’allèle maternel est exprimé),d’autres sont soumis à l’empreinte maternelle (seul l’allèle paternelest exprimé) et, enfin, dans d’autres tissus les deux allèles paren-taux sont exprimés. L’expression phénotypique des différents typesde PHP dépend de la distribution tissulaire de l’empreinte paren-tale.

3.2.1. La pseudo-hypoparathyroïdie de type Ia (PHP Ia)La PHP Ia est une maladie rare, de transmission autosomique

dominante avec empreinte parentale (elle est toujours héritée dela mère), due à une mutation perte de fonction de la protéine Gsalpha. Outre l’hypocalcémie, les manifestations cliniques de la PHPIa constituent le syndrome d’Albright associant des anomalies demorphologie osseuse (brachymétacarpie, brachymétatarsie, canalrachidien étroit. . .), un retard statural, une obésité, des ossifica-tions ectopiques dans le derme et les tendons, un retard intellectuel.Les signes biologiques résultent de la résistance à la PTH dans lescellules qui n’expriment que l’allèle maternel muté de GNAS : cel-lules du tube rénal proximal (hypocalcémie, hyperphosphatémie,baisse du 1,25(OH)2D, élévation de la PTH), thyroïde (élévation dela TSH et de la calcitonine), résistance aux gonadotrophines (cryp-torchidie, retard pubertaire). Le diagnostic de PHP Ia repose surl’identification par des techniques de biologie moléculaire de lamutation perte de fonction sur l’allèle maternel de GNAS.

3.2.2. Pseudo-pseudo-hypoparathyroïdie

Les mutations génétiques à l’origine de cette affection sont iden-

tiques à celles de la PHP Ia mais elles siègent sur l’allèle paternel.Le syndrome d’Albright de ces patients est habituellement moinssévère.

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66 C. Marcelli / Revue du rhumatism

.2.3. Hétéroplasie osseuse progressiveCette maladie est due à une mutation hétérozygote perte de

onction de GNAS siégeant sur l’allèle paternel. Elle se traduit pares ossifications ectopiques du derme pouvant être extensives etboutir à l’enraidissement des membres.

.2.4. La pseudo-hypoparathyroïdie de type Ib (PHP Ib)La PHP Ib est due également à une mutation perte de fonc-

ion de GNAS siégeant sur l’allèle maternel. On distingue deuxormes de PHP Ib, autosomique dominante et sporadique, sansifférence phénotypique majeure. La résistance rénale à la PTHst la conséquence principale de cette affection se traduisant parne hypocalcémie franche, une hyperphosphatémie, une calciurieffondrée, une baisse du taux de 1,25(OH)2D et un taux de PTH trèslevé. Les patients atteints de PHP Ib peuvent présenter égalementertains symptômes du syndrome d’Albright.

Le traitement des PHP de type I vise à corriger l’hypocalcémie para prescription d’un dérivé 1-alpha hydroxylé de la vitamine D asso-ié, lors des phases de croissance rapide, à une supplémentationalcique. Les différents symptômes du syndrome d’Albright justi-ent parfois des mesures thérapeutiques spécifiques (prescriptione l-thyroxine, d’hormone de croissance. . .).

.3. Les rachitismes vitamino-résistants

Les rachitismes vitamino-résistants sont définis par l’absence’efficacité de doses thérapeutiques de vitamine D. Ces rachi-ismes, beaucoup moins fréquents que le rachitisme résultant d’unearence en vitamine D, relèvent de causes variées : affections géné-iques, insuffisance rénale ou insuffisance hépatique chronique,arence d’apport en calcium ou phosphates, perte urinaire de phos-hates, troubles héréditaires ou iatrogènes de la minéralisation.ans ce chapitre ne seront abordées que les causes génétiques des

achitismes vitamino-résistants [12].

.3.1. Le rachitisme « pseudo-carentiel » de type ICette affection se transmet sur le mode autosomique récessif

t résulte d’une mutation inactivatrice du gène CYP27B1 codant leytochrome P450 spécifique de la 25(OH)D 1-hydroxylase. Plus de0 mutations du gène CYP27B1 ont été décrites à ce jour [13].

La maladie se révèle habituellement dès le plus jeune âge pares signes d’hypocalcémie et un retard de croissance. Ensuite,’installent les signes cliniques et radiographiques du rachitisme :éformations osseuses, ostéopénie, pseudo-fractures de Looser-ilkman. Outre l’hypocalcémie et l’hypocalciurie, les examens

iologiques montrent une hypophosphatémie et une élévation desaux de phosphatases alcalines et de PTH. Le taux de 25(OH)D estariable mais le taux de 1,25(OH)2D est effondré ou anormalementas en regard de l’hypocalcémie. L’intensité des signes radiolo-iques du rachitisme dépend de la durée d’évolution de la maladie.

Devant un tableau clinique et radiologique de rachitisme, leiagnostic de rachitisme « pseudo-carentiel » de type I sera évo-ué en présence d’un taux bas ou effondré de 1,25(OH)2D et,urtout, en l’absence d’élévation de la calcémie et du taux de,25(OH)2D quelques semaines après l’administration par voierale de 5 mg de vitamine D3. Le traitement de ce rachitisme reposeur l’administration d’un dérivé 1�-hydroxylé de la vitamine D,,25(OH)2D3 ou 1�-hydroxyvitamine D3. Ce traitement, associé auébut à l’administration orale ou parentérale de fortes doses dealcium, permet la guérison des anomalies cliniques, biologiquest radiologiques.

.3.2. Le rachitisme « pseudo-carentiel » de type IICe rachitisme est transmis sur le mode autosomique récessif et

ésulte de mutations inactivatrices sur le gène codant le récepteur

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de la 1,25(OH)2 vitamine D (VDR). Plus de 30 mutations ont étédécrites à ce jour [14].

La symptomatologie clinique, biologique et radiologique dece rachitisme ne se distingue de celle du rachitisme « pseudo-carentiel » de type I que sur trois points : une élévation franche etrapide du taux plasmatique de 1,25(OH)2D après une charge oraleen vitamine D ; l’absence de variation des taux de calcémie, de PTHet de phosphatases alcalines dans les semaines suivant la chargeorale en vitamine D ; une alopécie fréquente, totale ou partielle, sur-venant très précocement. L’analyse génétique permet de préciserla mutation sur le gène du VDR.

En fonction du type de mutation sur le gène du VDR, la résistanceau traitement par la vitamine D ou ses dérivés est variable, cer-tains patients restant totalement réfractaires au traitement. Pources patients, le traitement associe aux fortes doses de vitamine Ddes perfusions intraveineuses intermittentes de calcium.

4. Maladie génétique avec hypocalciurie : le syndrome deGitelman [15]

Le syndrome de Gitelman, ou hypokaliémie hypomagnésémiefamiliale, est la conséquence, le plus souvent, d’une mutationinactivatrice du gène SLC12A3 codant pour le cotransporteursodium-chlore sensible aux thiazidiques. L’affection se trans-met sur le mode autosomal récessif et a pour conséquence unetubulopathie rénale responsable d’une alcalose métabolique avechypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalciurie. Les formes hété-rozygotes de l’affection sont fréquentes (environ 1 % dans lespopulations caucasiennes). Les manifestations cliniques du syn-drome de Gitelman sont variables en termes d’âge de révélation,de sévérité des symptômes et de perturbations métaboliques.

5. Les maladies génétiques avec hypophosphatémie

Comme la carence en vitamine D et la carence profonde en cal-cium, l’hypophosphatémie chronique est la cause d’un trouble dela minéralisation osseuse dont les manifestations cliniques, radio-graphiques et histologiques constituent un syndrome commun àtoutes les causes de rachitisme chez l’enfant et d’ostéomalacie chezl’adulte : trouble de la croissance osseuse, déformations osseuses,« pseudo-fractures », ralentissement de la minéralisation osseuseet accumulation de tissu ostéoïde. Cependant, certaines manifesta-tions cliniques et biologiques sont évocatrices de l’existence d’unehypocalcémie et ne sont pas observées au cours des pathologies àl’origine d’une hypophophatémie isolée : manifestations cliniquesde l’hypocalcémie, élévation du taux sérique de la PTH et signescliniques et radiographiques d’hyperparathyroïdie secondaire.

Les rachitismes hypophosphatémiques sont les formes les plusfréquentes des rachitismes vitamino-résistants. Ils peuvent êtrela conséquence de nombreuses affections : tubulopathies rénalesacquises ou héréditaires, hypophosphatémie héréditaire isolée,hypophosphatémie d’origine tumorale. Nous ne décrirons dans cechapitre que les différentes causes génétiques.

5.1. Les rachitismes hypophosphatémiques avec tubulopathie

Nous avons décrit précédemment plusieurs affections géné-tiques se traduisant par une tubulopathie à l’origine d’unehypercalciurie chronique. Certaines de ces maladies peuvent secompliquer également d’une hyperphosphaturie et d’une hypo-phosphatémie chroniques. Il en est ainsi du syndrome de Dent et

du syndrome de Lowe.

Le gène NPT2a code pour une protéine jouant un rôle centraldans la réabsorption tubulaire rénale des phosphates et la balancedes phosphates. Des mutations inactivatrices du gène NPT2a ont

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té décrites chez des patients avec lithiase rénale, déminéralisa-ion osseuse, hypophosphatémie et baisse du transport tubulaire

aximal des phosphates (TmP/GFR) [16,17].Le rachitisme avec inactivation du cotransporteur sodium-

hophates Npt2c, situé dans le tube rénal proximal, se transmetur le mode autosomique récessif. Il associe un rachitisme hypo-hosphatémique et une hypercalciurie pouvant se compliquer deéphrocalcinose et de lithiase.

.2. Les rachitismes hypophosphatémiques isolés héréditaires

Le démembrement des différents types de rachitisme hypo-hosphatémique a bénéficié de la découverte des phosphatonines,rotéines circulantes diminuant la réabsorption tubulaire rénalees phosphates et jouant, ainsi, un rôle central dans le métabo-

isme des phosphates [18]. Sur le plan biologique, les rachitismesypophosphatémiques se distinguent des autres causes de rachi-isme par la normalité de la calcémie et du taux de PTH, etar un taux anormalement bas de 1,25(OH)2D en regard de

’hypophosphatémie chronique.

.2.1. Le rachitisme hypophosphatémique lié à l’XIl s’agit de la forme la plus fréquente des rachitismes vitamino-

ésistants héréditaires. Ce rachitisme se transmet sur le modeominant lié à l’X et résulte d’une mutation inactivatrice du gèneHEX codant une endopeptidase dont le rôle est de cliver, et donc’inactiver, la phosphatonine fibroblast growth factor (FGF) 23.e résultat de cette mutation est donc l’accumulation de FGF23,’augmentation de la phosphaturie et une hypophosphatémie chro-ique. À ce jour, plus de 200 mutations différentes du gène PHEX ontté identifiées.

Les signes cliniques du rachitisme se révèlent le plus souvent à’âge de la marche et, en l’absence de traitement, le retard de crois-ance et les déformations osseuses s’aggravent progressivement.es membres inférieurs sont courts et arqués et les déformationsustifient habituellement une ou plusieurs corrections chirurgi-ales. Chez l’adulte, peuvent survenir des « pseudo-fractures », desalcifications des enthèses ou ectopiques ainsi qu’une compressionédullaire.Les signes radiographiques du rachitisme sont classiques tandis

ue les examens biologiques montrent l’existence d’une hypophos-hatémie franche secondaire à une hyperphosphaturie liée à uneaisse du seuil de réabsorption des phosphates (TmPO4/GFR). Laalcémie est normale, la calciurie est normale ou basse. Les fonc-ions glomérulaire et tubulaire rénales sont normales. Le taux deTH est habituellement normal au diagnostic mais un hyperpara-hyroïdisme secondaire peut survenir sous l’effet du traitement.e taux de 1,25(OH)2D est dans la norme mais anormalementas en regard de l’hypophosphatémie chronique. Le taux du FGF3 circulant est fréquemment élevé chez les patients non traités ete taux s’élève sous l’effet du traitement [19]. Toutefois, certainsatients non traités ont un taux de FGF 23 normal [1].

Le traitement repose sur l’administration orale fractionnéee phosphore et d’un dérivé 1�-hydroxylé de la vitamine D.orsqu’il est prescrit précocement, ce traitement permet d’éviteru de limiter la survenue des déformations osseuses et duetard de croissance. Cependant, l’administration de fortes dosese phosphore ou de doses insuffisantes de dérivés 1� peutavoriser l’installation d’une néphrocalcinose, d’une hyperparathy-oïdie secondaire ou tertiaire, ou d’une hypertension artérielle.

’hyperaparathyroïdie peut parfois justifier l’administration deinacalcet [20]. L’utilisation thérapeutique d’anticorps anti-FGF3 fait actuellement l’objet d’essais après avoir montré son effica-ité dans le modèle animal des souris HYP [21].

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5.2.2. Les hypophosphatémies familiales à transmissionautosomique

Ces affections sont beaucoup plus rares que le rachitisme hypo-phosphatémique lié à l’X.

5.2.2.1. Le rachitisme hypophosphatémique autosomal dominant. Cerachitisme est la conséquence d’une mutation gain de fonctiondu gène codant FGF 23. Cette mutation induit un défaut de cli-vage de la protéine FGF 23 dont l’accumulation a pour conséquencel’hyperphosphaturie, l’hypophosphatémie et les manifestationsosseuses comparables à celles observées au cours du rachitismelié à l’X. Cependant, l’âge début et la sévérité des symptômes sontbeaucoup plus variables que pour le rachitisme lié à l’X.

5.2.2.2. Le rachitisme hypophosphatémique autosomal récessif. Cerachitisme a été décrit dans de très rares familles et résulte de muta-tions concernant le gène codant la protéine Dmp1 [22] ou le gènecodant la protéine ENPP1 [23].

6. Les maladies génétiques avec hyperphosphatémie

Comme cela a été décrit précédemment, une hyperphosphaté-mie peut résulter d’un défaut de sécrétion (hypoparathyroïdie) oud’un défaut d’action (PHP) de la PTH. Mais une hyperphosphatémieest également observée au cours d’affections génétiques à l’origined’un défaut de fonction du FGF 23, qu’il s’agisse d’une mutationinactivatrice du gène, d’une mutation inactivatrice de la glycosy-lase GALNT3 ou d’un défaut d’activation de son récepteur par unemutation perte de fonction de Klotho [1].

Déclaration d’intérêts

Membre du groupe d’experts sur l’ostéoporose (LaboratoireMSD).

Animation d’EPU pour les laboratoires Abbott, Amgen, BMS,MSD, Novartis, Roche/Chugaï, Wyeth.

Président d’une association ayant rec u des subventions des labo-ratoires Amgen, BMS, Novartis.

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