28/08/2015

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Les Troubles du Métabolisme Phosphocalcique dans l’IRC et leurs conséquences

Gabriel Choukroun

Néphrologie - Médecine interne - Dialyse – Transplantation - Réanimation

CHU AmiensUMR 1088 - INSERM

CKD – Mineral and Bone Disorder

Calcifications vasculaires

Anomalies biologies

Anomalies osseuses

Maladies cardiovasculairesFracturesMortalité

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2

Annual incidence of hip fracture by age and gender

M Jadoul et al., Kidney Int 2006

Désordres du métabolisme minéral et osseux dans l’IRCLes principaux acteurs

• PTH et PTH Rcp

• RcpCa

• 25(OH)2D

• 1,25(OH)2D et VDR

• FGF-23 et Klotho

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Physiopathologie des désordres phosphocalciques au cours de l’IRC : La vitamine D

FGF-23

25(OH)D3 1,25(OH)2D3

1a(OH)ase

Lumen CELL Blood

25(OH)D3 + DBP

Megalin

PTHPhosphatonines +--

+ 24(OH)ase

Dégradation

• Diminution de la filtration glomérulaire

• Diminution du nombre de cellules tubulairesproximales fonctionnelles

• Diminution de substrat (25(OH)D) disponible

• Rétention phosphatée

Physiopathologie des désordres du métabolisme phosphocalcique au cours de l’IRC : La vitamine D

Diminution de synthèse du calcitriol dans l’IRC

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ReichelReichel et al.et al., , NephrolNephrol Dial Transplant 1991 Dial Transplant 1991

GFR (ml/min)

11--25 (OH)25 (OH)22DD33 (ng/l)(ng/l)

60

50

40

30

20

10

80

70

N 40-60 20-4060-90

I Martinez et al., Am J Kidney Dis 1997

0> 90 70–79 50–59 30–39 10–19

mm

ol/

L

Creatinine clearance (mL/min)

0.75

1.00

1.25

1.50

Serum ionized calcium

Phosphorus

0.50

La baisse de production rénale de calcitriol survient dès les stades précoces de la MRC

CaPi

Intake10 à 20 mg/kg/d Ca

Feces8 à 12 mg/kg/d Ca

Le calcitriol permet l’absorption intestinale active de calcium et de phosphate

1, 25(OH)2D3

+

PTH

VDR

TRPV5 – TRPV6

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CaPi

Intake20 mg/kg/d Pi

Feces7 mg/kg/d Pi

1, 25(OH)2D3

+

NaPi IIb

-

PTHFGF-23

2Na+ HPO42-

Le calcitriol permet l’absorption intestinale active de calcium et de phosphate

La carence en vitamine D stimule la transcription du gène de la PTH

Calcitriol (100 pmol daily)

6

5

4

3

2

1

0

12

10

8

6

4

2

00 1 3 510 3 510

•

Ser

um

cal

ciu

m (

mg

/dL

)

PT

H m

RN

A (

OD

un

its) • • •

• •

• ••

•

Day

P < 0.05

Control ratsRats deficient in

vitamin D and calcium

Rats deficient in vitamin D with normal calcium

3 5

T MavehT Maveh--Many Many et al.et al., J Clin Invest 1990, J Clin Invest 1990

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• Apparaît tôt, entre 60 et 45 ml/min

• Entraine une baisse de l’absorption intestinale decalcium et de phosphate

• Augmente la transcription du gène de la PTH etcontribue à l’hyperparathyroïdie secondaire

Physiopathologie des désordres du métabolisme phosphocalcique au cours de l’IRC

La carence en vitamine D au cours de l’IRC

A tous les stades de l’IRC, surtout en raison de son rôledans la physiopathologie de l’hyperparathyroïdie, il estrecommandé de rechercher et de corriger une carence ouune insuffisance en vitamine D (Dosage de 25(OH)D)(2C)

Recommandation 3.1 : Vitamine D

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Survie des patients en IRC est associée au niveau de 25(OH)D

P Ravani et al., Kidney Int 2008

Effet du cholécalciférol chez les patients dialysés

G Jean et al., Nephrol Dial Transplant 2009

Evolution du taux de 25(OH)D sous traitement Evolution du taux de 1,25(OH)2D sous traitement

Cholécalciférol 100 000 UI par moisRéduction de la PTH de 30 %

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Le FGF-23 est le facteur phosphaturique le plus puissant

Physiopathologie des désordres phosphocalciques au cours de l’IRC : La rétention phosphatée

NH2 COOH

176 1791-24

clivage

Synthèse par les ostéocytes251 AA, peptide signal 24 AADégradation par clivage enzymatiqueFortement glycosylé pour la stabilité et la sécrétion

• Diminue l’expression des transporteurs rénaux dephosphate (NPT2a, NPT2c et Pit1)

• Inhibe la synthèse de calcitriol : diminue l’activité de la 1a-(OH)lase

• Augmente la dégradation du calcitriol : stimule l’activité dela 24(OH)lase

• Diminue l’absorption digestive de phosphate• Diminue l’expression et la sécrétion de PTH

Le FGF-23 est le facteur phosphaturique le plus puissant

Physiopathologie des désordres phosphocalciques au cours de l’IRC : La rétention phosphatée

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Physiopathologie des désordres phosphocalciques au cours de l’IRC : Effet du FGF23 sur le métabolisme VitD

J Inoue et al., Biochem J 2005

Au niveau rénal, Klotho est nécessaire à l’interaction FGF23 – FGF23Rcp (FGFRcp1 et FGF23Rcp3)

Le FGF23 inhibe la réabsorption de phosphate dans le TCP en réduisant l’expression de NPT2a, NPT2c

La PTH inhibe l’expression de NPT2a

J Gattineni et al., Am J Physiol Renal 2009; D Prie et al., Kidney Int 2009

Physiopathologie des désordres phosphocalciques au cours de l’IRC : Rôle du FGF-23 et de Klotho

FGFR

FGF23

Klotho

ERK

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Un régime riche en phosphate stimule la synthèse et la sécrétion de PTH

1000

500

250

01 mM 4 mM

Phosphorus concentration

Ca = 1.25 mM

P < 0.05

0.0Standard

(0.6% Ca, 0.6% P)

High(0.6% Ca, 1.2% P)

Phosphorus diet

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

P < 0.05

mR

NA

pre

pro

PT

H/r

RN

A 2

8S

PT

H (

pg

/mL

)

PTH secretion PTH synthesis

Y Almaden Y Almaden et al.et al., J Am Soc Nephrol 1998, J Am Soc Nephrol 1998

L’hyperphosphorémie stimule la prolifération des cellules parathyroïdiennes chez le rat urémique

M Denda et al.. Am J Kidney Dis 1996

1.6

1.4

1.2

1.0

0.8

0

0 4 8 12 16 20 24 28

•*

•*

•*

•* •* •*

Time (days)

Gla

nd

wei

ght

(µg/

g b

ody

wei

ght)

Uremic low phosphorus

Normal high phosphorus

Normal low phosphorus

Uremic high phosphorus

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L’hypocalcémie stimule la synthèse de PTH et la prolifération des cellules parathyroïdiennes

Control High P Low Ca Control High P Low Ca0

50

100

150

200

450

500

PT

H m

RN

A (

% o

f co

ntr

ol)

PC

NA

po

siti

ve

cell

s/fi

eld

0

5

10

15

20

25

30

Diet

PTH synthesis Parathyroid cell proliferation

Diet

250

T T MavehMaveh--Many Many et al.et al., J , J ClinClin Invest 1995Invest 1995

La sécrétion de PTH est étroitement régulée par les variations de calcémie

De petites variations de Ca++ induisent des changements rapides de PTH

Le « set point » illustre la sensitivité des cellules parathyroïdiennes au calcium circulant

0.75 0.88 1.00 1.13 1.25 1.38 1.50

25

50

75

100

0

% M

axim

al

PT

H

0

Ionized calcium (mmol/L)

Maximal PTH

Set point

Minimal PTH

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La sensibilité des cellules parathyroïdinnees au calcium est altérée dans l’hyperparathyroïdie secondaire

100

80

60

40

20

0

PT

H (

%)

Ionized calcium

Normal subject

1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6

Moderate SHPT

Severe SHPT

Set point

0 mmol/L

L’expression du CaR est diminuée dans l’HPS

Normal

0

20

40

60

80

Ca

R

(% p

osit

ive

cell

s)

NodularDiffuse

P < 0.002

Type of hyperplasia

J Gogusev et al,. Kidney Int 1997

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L’expression du VDR est diminuée dans l’HPS

N Fukuda et al,. J Clin Invest 1993

Nodular

Type of hyperplasia

70

VD

R (

% p

osit

ive

cell

s)

0

60

50

40

30

20

10

Diffuse

23.1 ± 6.2

45.2 ± 11.7

P < 0.01

NormalDiffuse

Earlynodularity

Nodular

Single nodule

Gla

nd

vol

um

e

Normal Very high

PTH

Y Y TomicagaTomicaga et al.et al., , CurrCurr OpinOpin NephrolNephrol HypertensHypertens 1996 1996

La progression de l’hyperparathyroïdie secondaire se fait vers l’hyperplasie nodulaire

Monoclonal cell

VDR reduced

CaR reduced

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Physiopathologie de l’hyperparathyroïdie secondaire

Augmentation synthèse de PTH

Hyperphosphatémie

Diminution du calcitriolHypocalcémie

Carence en 25(OH)D

Baisse du DFG

Cellule parathyroïdienne

VDRCaR

Phosphate sensor

AugmentationFGF23

CKD – MBDRecommandations « K-DIGO » : Diagnostic biochimique

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Spectrum of renal osteodystrophy

Normal boneformation

PTH

150 – 600 pg/mL[16 – 64 pmol/L]

Osteitisfibrosa cystica

> 600 pg/mL[> 64 pmol/L]

Low-turnoverbone disease

< 150 pg/mL[< 16 pmol/L]

Adynamic bone

Mixed lesion

Osteomalacia

Classification Histologique de l’Ostéodystrophie Rénale

JD Sherrard et al., Kidney Int, 1993

Area of fibrosis Area of osteoid BFR(% tissue area) (% total bone area) (µm2/mm2/day)

Normal range 0 1-7 % 108-500

Mild < 0.5 % < 15 % > 108

Osteitis fibrosa > 0.5 % < 15 % > 108

Mixed > 0.5 % > 15 % x

Osteomalacia < 0.5 % > 15 % < 108

Aplastic < 0.5 % < 15 % < 108

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CKD – MBDRecommandations « K-DIGO » : Diagnostic de l’ostéodystrophie

Marqueurs du remodelage osseux dans l’IRC

Remodelage osseux

FormationOstéoblastes

RésorptionOstéoclastes

Phosphatases alcalines osseusesOstéocalcinePro-peptide C-terminal du pro-collagène de type 1

Phosphatase acide tartrate-résistante (TRAP)Pyridinoline (cross-links du collagène)Télopeptide carboxy-terminal du collagène de type 1

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Remodelage osseux

Augmentén

Remodelage osseux

Normal ou basn p

iPTH (pg/ml) 831 ± 707 26 142 ± 150 9 0.007

TRAP (UI/l) 282 ± 224 27 171 ± 78 10 NS

PAO (ng/ml) 69.8 ± 63.9 27 10.7 ± 4.4 9 0.009

Ostéocalcine (ng/ml) 555 ± 423 22 198 ± 261 9 0.02

ICTP (µg/l) 33.2 ± 16.6 11 40.1 ± 5.9 6 NS

PICP (µg/l) 254 ± 118 24 200 ± 33.0 9 NS

Pyridinoline (nM) 109 ± 108 27 34.1 ± 12.8 10 0.04

Marqueurs du remodelage osseux dans l’IRC

MM Couttenye et al., Kidney Int, 1999

CKD – MBDRecommandations « K-DIGO » : Calcifications vasculaires

Lateral abdominal radiograph

Computed tomography

Echocardiography

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Impact de la médiacalcose sur la mortalité en dialyse

Durée de suivie (mois)

Survie globale

1.00

0.75

0.50

0.25

0.000 25 50 75 100

NC

AMC

AIC

p < 0.01

0 25 50 75 100

NC

AMC

AIC

p < 0.01

Survie cardiovasculaire

G London et al., Nephrol Dial Transplant 2003

Impact of hyperphosphatemia on mortality

GA Block et al., J Am Soc Nephrol 2004

Serum phosphorus concentration (mg/dL)

<3 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 >93-40.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

2.0

2.2

Mean serum P level 1.98 mmol/L

Rel

ativ

e ri

sk o

f d

eath

Relative risk of death increases as serum phosphorus concentrations increase

Target range 0.8–1.76 mmol/L

1 mg/dL = 0.32 mmol/L

n = 40538 Fresenius Medical Care

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Un taux élevé de FGF-23 est associé à un risque élevé de mortalité en dialyse

OM Gutiérrez et al., N Engl J Med 2008

ArMORR studyn = 10044Evaluation at the start of dialysisImpact on the first year mortality

CKD – MBDRecommandations « K-DIGO » : Traitement

De l’hyperphosphatémie

De l’hypocalcémie

Maintien d’un taux de PTH dans une cible

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Traitement de l’hyperparathyroïdie secondairePossibilités thérapeutiques

Hypocalcémie

Calcium

Carence en Vit D

Vitamines DHyperphosphatémie

Phosphate binders

ParathyroidectomieCinacalcet

Quid du FGF-23 ?

Que doit faire le praticien en pratique

Hypocalcémie

Carence en Vit D Hyperphosphatémie

FGF-23 ?

Maintenir la calcémie normale (basse)

Réduire vers les valeurs normales

Corriger une carence> 30 ng/ml

25(OH)D PO42-

Ca 2+

• Bain de dialyse 1.25 – 1.50 mmol/l• Acétate ou carbonate de Calcium si besoin• Corriger la carence en vitamine D

• Au minimum 12 heures d’épuration• Chélateurs du phosphate (association)• CinacalcetCinacalcet

• Uvedose/dédrogyl