Manipulation de l’anabolisme au cours des états d’agression

Manipulation de l’anabolisme au cours des états d’agression

How to promote anabolism in catabolic patients

Jean-Pascal De Bandt *

Laboratoire de biologie de la nutrition, faculté des sciences pharmaceutiques et biologiques, Paris-V,4, avenue de l’Observatoire, 75270 Paris cedex 06, France

Reçu le 23 octobre 2003

Résumé

Les états d’agression peuvent à terme conduire à une situation de dénutrition qui, par exemple, en accroissant la sensibilité aux infections,peut amplifier encore le phénomène agressif. Ceci est imputable en première approximation à la mobilisation et à l’épuisement progressif desréserves de l’organisme. Dans la mesure où la nutrition assistée permet théoriquement d’épargner ces réserves, différentes approches ont étéproposées afin de promouvoir l’anabolisme ou de limiter le catabolisme. Au-delà de la prise en charge des besoins nutritionnels au sens strictchez le patient agressé, de nombreuses études ont évalué l’intérêt de certains nutriments (pharmaconutriments : glutamine, arginine etprécurseurs–dérivés) ou de certaines hormones (insuline, hormone de croissance, androgènes) connus pour agir positivement sur lemétabolisme azoté tout au moins chez l’homme sain ou dans les modèles d’hypercatabolisme. L’analyse de la littérature montre qu’au-delàd’effets anaboliques parfois notables en termes de gain protéique, les bénéfices fonctionnels sont souvent limités. Par ailleurs, c’est souventl’amélioration de la fonction immunitaire qui semble mise en avant, de toute façon au bénéfice du patient.© 2003 Publié par Elsevier SAS.

Abstract

The metabolic response to stress could lead to malnutrition which, by increasing the patient’s susceptibility to infection, will major thestress situation. In first instance, this is related to the mobilisation and progressive depletion of body stores. As artificial nutrition cantheoretically substitute for body stores, various approaches have been proposed in order to favour anabolism or to dampen catabolism.Assuming that patient requirement are adequately met, different studies have evaluated the interest of specific nutrients (pharmaconutrientssuch as glutamine, arginine and their derivatives/precursors) or of specific anabolic hormones (growth hormone, insulin, anabolic steroids)which have been demonstrated to positively influence nitrogen metabolism either in the healthy man or in experimental model ofhypercatabolism. A survey of the literature shows that beside sometimes significant anabolic effects in terms of protein gain, functionalbenefits are often limited. Moreover, it is frequently the improvement of immune status which comes forward and benefits to the patient.© 2003 Publié par Elsevier SAS.

Mots clés : Pharmaconutriments ; Arginine ; Glutamine, Hormone de croissance ; Insuline ; Androgènes anabolisants

Keywords: Pharmaconutrients; Glutamine; Arginine; Growth hormone; Insulin; Anabolic steroids

Un des processus les plus marquants de la réponse àl’agression est l’hypercatabolisme protéique musculaire il-lustré par une importante perte azotée. Ce processus s’intègre

parfaitement dans la réponse métabolique à l’agression avecla nécessité d’une libération périphérique d’acides aminéspour répondre aux besoins de différents tissus. La pertemusculaire va être à l’origine de possibles complications soitfonctionnelles, soit infectieuses [1]. Ce catabolisme protéi-que est induit par différents médiateurs, que ce soit des

* Auteur correspondant. Laboratoire de biochimie A, Hôtel-Dieu,assistance publique–hôpitaux de Paris, France.

Adresse e-mail : [email protected](J.-P. De Bandt).

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© 2003 Publié par Elsevier SAS.doi:10.1016/j.nupar.2004.01.005

hormones et en particulier les glucocorticoïdes, des cytoki-nes et au premier plan le Tumor Necrosis Factor (TNF), ouencore des facteurs spécifiques tels que des médiateurs pro-duits spécifiquement par certaines tumeurs [1]. Le problèmeest, bien sûr, que cet hypercatabolisme n’est pas, ou unique-ment très partiellement, compensé par la synthèse protéique.En effet, l’effet anabolique des hormones telles que l’insu-line, l’hormone de croissance (GH) ou l’Insulin-like GrowthFactor-I (IGFI) est absent soit du fait d’une résistance del’organisme à leur action, soit, dans le cas de l’IGFI, parceque sa concentration est effondrée. Par ailleurs, un dysfonc-tionnement de l’axe hypophysogonadique est fréquent aucours de l’agression aiguë avec souvent hypotestostéroné-mie. La logique de cette réponse semble être la nécessité pourl’organisme de puiser dans ces propres réserves pour répon-dre au phénomène agressif dans la mesure où l’organismeagressé n’est pas en situation d’assurer ses apports « exter-nes ». En situation de nutrition assistée, ces apports « exter-nes » peuvent être couverts et il paraît donc séduisant detraiter le catabolisme net qui deviendrait « inutile » dans cescirconstances.

De nombreux travaux ont ainsi été consacrés à la recher-che de différents moyens permettant de lutter contre la perteprotéique associée à la réponse à l’agression. Les deux prin-cipales approches concernent d’une part la nutrition par elle-même, que ce soit en termes d’optimisation des apports ou depharmaconutrition, et, d’autre part, les hormones anabolisan-tes. Nous n’envisagerons pas ici l’approche purement phar-macologique recourant soit à des molécules s’opposant, parexemple, à l’action des cytokines soit à des inhibiteurs–régulateurs des systèmes protéolytiques.

1. Modulation nutritionnelle de l’anabolisme

L’approche nutritionnelle ne se pose pas ici en termes dequantité des apports calorico-azotés, puisque, avant d’es-sayer de manipuler l’anabolisme, il est, bien sûr, sous-entendu que les besoins sont satisfaits (autant que faire cepeut) et en privilégiant un apport entéral même minimesuivant les recommandations des conférences de consensus.Il s’agit ici de mettre à profit les propriétés pharmacologiquesde deux nutriments que sont la glutamine et l’arginine.

1.1. La glutamine

1.1.1. Propriétés anaboliques–anticataboliquesde la glutamine

Depuis les travaux de Millward et al. [2] dans le courantdes années 1980 mettant en évidence une relation étroiteentre la concentration intramusculaire de glutamine et lavitesse de synthèse protéique, de nombreuses études tantexpérimentales que cliniques se sont attachées à mettre enévidence un effet potentiellement anabolique ou anticatabo-lique de cet acide aminé. Ainsi, chez le chien rendu hyperca-tabolique par injection de dexaméthasone, la supplémenta-

tion de la nutrition entérale par de la glutamine entraîne uneamélioration de la balance protéique et la synthèse des pro-téines intestinales [3].

Différents mécanismes ont été évoqués pour expliquer ceteffet anabolique–anticatabolique. Tout d’abord, l’effet régu-lateur de la glutamine sur la protéolyse hépatique est connudepuis longtemps, faisant intervenir, en particulier, des modi-fications de l’état d’hydratation cellulaire et l’activation demTOR (mammalian Target Of Rapamycine) et de la S6kinase [4]. Au niveau cardiaque également, la glutamineactiverait l’expression de différents gènes codant notammentpour les protéines myofibrillaires par le biais d’une activationde mTOR et de la protéine kinase A [5]. Par ailleurs, laglutamine stimule la synthèse protéique dans les entérocytes[6] : elle aurait un effet direct sur la prolifération de cescellules par l’intermédiaire de l’activation de certaines MAP-Kinases (mitogen-activated protein kinases) telles que ERK(extracellular signal-related kinases) et JNK (c-Jun nuclearkinases) [7] tandis que l’action de certains facteurs de crois-sance tels que l’EGF (epidermal-growth factor) et l’IGFIserait glutamine-dépendante [8]. Notons également un effetindirect possible de la glutamine, par le biais d’une augmen-tation de la sécrétion de facteurs de croissance [9].

1.1.2. Effets cliniques de la glutamineDifférents travaux cliniques ont illustré cette activité ana-

bolique–anticatabolique de la glutamine en situation d’agres-sion avec la mise en évidence d’une restauration des polyri-bosomes musculaires, témoins de la synthèse protéique, chezdes patients modérément cataboliques [10] ou, plus enthou-siasmant d’un point de vue clinique, une amélioration dubilan azoté, avec réduction du rapport 3-méthylhistidine–créatinine (marqueur du catabolisme myofibrillaire), dimi-nution de la fréquence des complications infectieuses etraccourcissement de la durée d’hospitalisation chez les pa-tients ayant subi une greffe de moelle [11]. Une méta-analyserécente [12] portant sur 14 essais cliniques indique que lasupplémentation en glutamine est associée à une diminutionde l’indice de risque (RR) de mortalité (0,78 [0,58 à 1,04]),du RR de survenue de complications infectieuses (0,81[0,64 à 1,00]) et de la durée d’hospitalisation (–2,6 jours[–4,5 à –0,7]). Cette étude souligne plus particulièrement lebénéfice associé à un apport parentéral, à dose élevée (définiecomme un apport de glutamine supérieur à 0,20 g kg–1 j–1) etchez les patients de chirurgie. Des études de mortalité chezdes patients de réanimation [13,14] appuient encore ces ré-sultats.

La question se pose bien sûr de savoir si ces effets positifssont réellement la conséquence des propriétés anaboliques–anticataboliques directes de la glutamine ou plutôt d’effetsindirects.

Ainsi, la glutamine pourrait favoriser la préservation de lafonctionnalité intestinale et la prévention de la disséminationbactérienne. Différents travaux ont montré, en plus du rôle decet acide aminé dans la fonctionnalité des cellules immunes,une diminution de la production des cytokines pro-inflam-

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matoires en présence de glutamine. Ceci pourrait faire inter-venir l’expression accrue de HSP72 (Heat shock protein 72),une protéine du choc thermique, qui atténue l’activation dufacteur de transcription NFkB. De plus, la glutamine pourraitmaintenir le contenu en glutathion et diminuer la productiondu monoxyde d’azote (NO). L’importance de ces effets im-munomodulateurs est soulignée, par exemple, par l’étude deWischmeyer et al. [15] chez 26 patients brûlés (surface cor-porelle brûlée > 25 %) recevant de la glutamine (0,57 g kg–1

j–1 en IV continue en parallèle de la nutrition entérale) mon-trant une réduction significative des infections à bactériesGram négatives et une amélioration des marqueurs protéi-ques inflammatoires et nutritionnels.

1.2. L’arginine

1.2.1. Propriétés anaboliques–anticataboliquesde l’arginine

Bien que l’intérêt pour l’arginine soit relativement récent,on connaît depuis longtemps certaines de ses propriétés, enparticulier sur la croissance et la cicatrisation. La capacité del’arginine à induire la sécrétion d’hormone de croissance estainsi mise à profit dans un test de charge (perfusion de 0,5 gkg–1 de chlorhydrate d’arginine en 30 minutes) pour le dépis-tage d’une insuffisance somatotrope. Par ailleurs, l’arginineexerce un effet insulino-sécréteur marqué [16]. Nous revien-drons plus loin sur l’intérêt de l’insuline et de l’hormone decroissance dans le présent contexte. En termes de cicatrisa-tion, les travaux notamment de l’équipe de Barbul à la fin desannées 1970 [17] ont montré l’importance d’une supplémen-tation en arginine chez l’animal agressé pour améliorer lasurvie, la cicatrisation et la croissance. Les travaux d’Albinaet al. [18] puis de Shearer et al. [19] ont permis de dégagerune image d’ensemble du rôle de l’arginine dans l’inflamma-tion et la réparation tissulaire. À la phase initiale du proces-sus de cicatrisation, l’activité de synthèse de NO des macro-phages et des polynucléaires neutrophiles est stimulée sousl’action de facteurs tels que le lipopolysaccharide ou le TNF.Ce NO, nécessaire pour les modifications de la microvascu-larisation locale et la bactéricidie, entraîne cependant la mortdes leucocytes in situ avec libération et activation de l’argi-nase. Ceci permettrait la conversion extracellulaire de l’argi-nine en ornithine, acide aminé important pour la proliférationdes lymphocytes et des fibroblastes.

1.2.2. Effets cliniques de l’arginineL’effet anabolique de l’arginine apportée seule n’a pas été

exploré en clinique. De façon plus générale, les arguments enfaveur d’une supplémentation de la nutrition en arginineproviennent des essais cliniques évaluant l’intérêt des diètesimmunomodulatrices apportant donc d’autres pharmaconu-triments en plus de l’arginine. La méta-analyse de Heyland etal. [20], avec toutes les restrictions que l’on peut faire concer-nant ce travail, souligne deux points importants : des effetstout à fait positifs en termes de complications infectieuses etde durée d’hospitalisation, et la prudence qui s’impose chez

les patients de réanimation les plus graves pour lesquels lapossibilité d’une hyperactivation des NO synthases inducti-bles justifierait de limiter les apports d’arginine.

Ici encore, comme pour la glutamine, l’effet immunomo-dulateur de l’arginine semble jouer un rôle de premier planplutôt que l’éventuel effet anabolique. En effet, on connaîtbien maintenant la capacité de cet acide aminé à promouvoirla prolifération des lymphocytes, la productiond’interleukine-2, l’activité des lymphocytes NK ou encore lacytotoxicité des monocytes [4]. Notons dans ce contextequ’en dehors du fait que l’arginine est le précurseur du NO,les travaux de Barbul et al. indiquaient une suppression deseffets immunologiques de l’arginine par hypophysectomied’où une implication possible de la GH [21]. Enfin, l’argininejoue également un rôle important dans le maintien de latrophicité intestinale [22,23].

1.3. L’�-cétoglutarate d’ornithine

Précurseur de la glutamine et de l’arginine tant par l’a-cétoglutarate que par l’ornithine, l’a-cétoglutarate d’orni-thine possède très logiquement les propriétés de ces deuxacides aminés, tandis que les deux moitiés de la moléculeinteragissent sur leurs métabolismes respectifs pour en ac-centuer certaines. Il en va ainsi pour les modifications indui-tes du contenu musculaire en acides aminés ou encore del’effet insulinosécréteur [4,24].

Si les propriétés anaboliques de l’a-cétoglutarate d’orni-thine ont été moins étudiées que celles de la glutamine,plusieurs essais cliniques soulignent l’intérêt de cette molé-cule [4]. Dans des situations d’hypercatabolisme modéré,l’apport d’a-cétoglutarate d’ornithine améliore le bilan azotéet le contenu musculaire en glutamine ; ceci est associé à unediminution du catabolisme ou une augmentation des synthè-ses protéiques. Chez les patients brûlés, il a été observé, enparallèle de l’amélioration de la balance protéique, une amé-lioration de la cicatrisation. Notons que cet effet sur la cica-trisation a été également montré chez des patients de chirur-gie plastique comme chez des patients opérés pour cancerORL [4]. Enfin, chez des enfants sous nutrition parentéraleprolongée avec retard de croissance, le traitement par l’a-cétoglutarate d’ornithine a permis une accélération de lavitesse de croissance, effet associé à une augmentationconcomitante de l’IGFI [4].

1.4. Administration combinée d’hydroxyméthylbutyrate,d’arginine et de glutamine

L’hydroxyméthylbutyrate fait partie des suppléments dié-tétiques utilisés par certains sportifs pour accroître la masseet la force musculaire. Sur la base des propriétés anticatabo-liques de l’hydroxyméthylbutyrate comme de celles de l’ar-ginine et de la glutamine, deux études chez des patientsdénutris VIH+ [25] ou porteurs d’une tumeur [26] ont montréune prise de poids liée essentiellement à un gain de massemaigre lors de l’administration quotidienne combinée de 3 g

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d’hydroxyméthylbutyrate, de 14 g de glutamine et de 14 gd’arginine pendant huit ou 24 semaines. Chez les patientsVIH les auteurs notaient également une amélioration de l’étatimmunitaire et une diminution de la charge virale.

2. Modulation pharmacologique de l’anabolisme

2.1. Insuline

2.1.1. Insuline et métabolisme protéiqueL’insuline agit sur le métabolisme protéique tant au niveau

des synthèses que du catabolisme. Les données sont en faitbeaucoup plus nettes à propos de l’effet inhibiteur sur lecatabolisme avec, par exemple, l’inhibition de l’autophagiehépatique par un mécanisme dépendant des variations duvolume cellulaire comme déjà mentionné pour la glutamine.Dans le muscle, en fonction du type de fibres, l’effet anti-protéolytique de l’insuline serait lié à l’inhibition du systèmelysosomal (fibres rouges lentes) ou du système ubiquitineprotéasome (fibres rapides) [27]. En ce qui concerne la syn-thèse protéique, l’insuline induit une activation globale duprocessus de traduction et plus spécifiquement de la traduc-tion de certaines protéines ribosomales et facteurs d’élonga-tion ; par ailleurs, l’insuline modifie l’état d’activité de diffé-rents facteurs d’initiation. Force est de reconnaître que ladémonstration de cet effet in vivo chez l’homme n’est pastotalement convaincante sans doute en raison de l’interfé-rence de la disponibilité en acides aminés [28].

2.1.2. Insuline et anabolisme chez le patient agresséL’effet anabolique net de l’insuline démontré en physiolo-

gie justifie bien sûr l’évaluation de son intérêt potentiel pourpromouvoir l’anabolisme chez le patient agressé. Le débatsur cette question n’est pas nouveau mais le problème tient àl’insulinorésistance induite par l’agression. Pour mettre àprofit les effets anaboliques de l’insuline, il est nécessaired’administrer cette hormone en quantité suffisante pouroutrepasser la diminution de la sensibilité à l’insuline induitepar le stress tout en évitant de réaliser des apports énergéti-ques excessifs et en limitant au maximum le risque d’hypo-glycémie.

Les tenants de l’insulinothérapie soulignent le rôle néfastede l’hyperglycémie, en particulier, en termes de susceptibi-lité accrue aux infections illustrée, par exemple, par l’aug-mentation du risque infectieux et l’évolution péjorative aprèsaccidents ischémiques cardiaques chez les patients diabéti-ques avec un mauvais contrôle glycémique (et à l’inversel’amélioration sous insulinothérapie). Ceci a cependantconduit à quelques excès pour ne citer que l’étude de Sakuraiet al. [29] chez le patient brûlé. Dans cette étude, les auteursont fixé comme niveau à atteindre une insulinémie de900 mU/l maintenue pendant une semaine. Ce traitementpermet effectivement une accrétion protéique malgré unerelative augmentation du catabolisme. Toutefois, les apportsénergétiques nécessaires sont de 139 kcal kg–1 j–1 dont

79 kcal kg–1 j–1 de glucose. Une étude ultérieure du mêmegroupe montre dans ces conditions une diminution du délaide cicatrisation [30] mais à quel prix. Notons qu’une étudeplus récente toujours de la même équipe montre dans cettemême pathologie une amélioration de la balance protéiquepar augmentation des synthèses pour des niveaux d’insuliné-mie plus basse, à environ 300 mU/l [31].

Le débat sur l’intérêt de l’insulinothérapie en serait sansdoute toujours au même point s’il n’y avait eu, depuis,l’étude de van den Berghe et al. [32]. Cette étude a porté sur1548 patients de chirurgie à prédominance cardiologique etsous ventilation mécanique randomisés pour recevoir soitune insulinothérapie conventionnelle (administration d’insu-line lorsque la glycémie est supérieure à 12 mmol/l) soit uneinsulinothérapie visant une glycémie comprise entre 4,4 et6,1 mmol/l. Les auteurs observent une réduction de la mor-talité de 8 à 4,6 %, particulièrement nette dans le sous-groupedes patients avec défaillance multiviscérale et bénéficiantsurtout aux patients restant plus de cinq jours en unité desoins intensifs. Parallèlement, le traitement intensif est asso-cié à une réduction de la mortalité totale, des septicémies, dela fréquence d’insuffisance rénale, des polyneuropathies etde la durée de ventilation mécanique. Il faut noter que lespatients recevaient comme apports nutritionnels 200 à300 g/24 heures de glucose dès l’admission puis, à partir dej1, une nutrition parentérale ou entérale avec une cible de25 kcal non protéique kg–1 j–1 et 0,25 g N kg–1 j–1, l’apportréalisé n’étant pas différent entre les groupes.

En fait, il n’est plus question ici d’anabolisme bien quenous en restions pour l’instant au stade des hypothèses. Lesplus vraisemblables évoquent en particulier les effets délétè-res de l’hyperglycémie prolongée avec tous les mécanismesassociés de stress oxydant accrue, de glycation des protéines,etc. Rappelons en particulier dans ce contexte le dysfonction-nement des cellules immunitaires en situation d’insulinoré-sistance.

2.2. Hormone de croissance (GH)

2.2.1. GH et métabolisme protéiquePhysiologiquement, la GH stimule l’accrétion protéique,

diminue l’accrétion adipeuse et améliore la rétention azotée.Elle améliore également l’efficacité de l’utilisation des pro-téines alimentaires pour la croissance. La GH augmente lasynthèse protéique musculaire tant à l’état nourri qu’à l’étatde jeûne [33].

Le mécanisme d’action de la GH fait intervenir des voiesde transduction assez proches de celle de l’insuline avecl’activation de la PI3 kinase puis de la protéine kinase B et dela S6Kinase. On observe également des modifications del’activité de différents facteurs d’élongation. Rappelons quela GH a une action diabétogène en favorisant la lipolyse etl’insulinorésistance.

2.2.2. GH et anabolisme au cours des états d’agressionL’intérêt de l’utilisation clinique de la GH est connu de-

puis longtemps avec des indications pédiatriques dans le cas


de retard de croissance par insuffisance hypophysaire, desyndrome de Turner et d’insuffisance rénale chronique. Chezl’adulte, la GH est indiquée en cas de déficience en GH et,aux États-Unis depuis relativement peu de temps, en cas defonte musculaire au cours du sida.

L’intérêt de l’administration de GH a été particulièrementévalué dans des situations de dénutrition liée à des affectionschroniques (sida, BPCO...). Les études les plus probantesconcernent les patients VIH avec perte de poids chez lesquelsla GH permet une amélioration de la masse maigre. Uneétude randomisée, contrôlée, en double insu portant sur60 patients recevant soit de la GH (1,4 mg/jour) soit unplacebo pendant 12 semaines [34] montre une augmentationtransitoire de la masse maigre et une perte de masse grassesignificatives à six semaines dans le groupe traité. Ceci estassocié à une amélioration de la force musculaire et de laqualité de vie. Une étude similaire [35] chez 178 patientsavec un apport plus élevé de GH (0,1 mg kg–1 j–1) montre uneamélioration persistante de la composition corporelle et de laforce musculaire. Dans ces deux études, aucune améliorationdes paramètres immunologiques n’a été observée. Au coursde l’insuffisance rénale chronique comme chez les patientsBPCO les résultats sont inconstants avec en plus un doute surla qualité du gain de masse maigre qui pourrait être surestimédu fait d’une rétention d’eau [36,37].

Par ailleurs, différentes études ont tenté de préciser lesbénéfices du traitement par la GH au cours des états d’agres-sion aigus. Tout d’abord chez le brûlé, le traitement par laGH, en particulier chez l’enfant, entraîne une amélioration dela cicatrisation et une diminution de la durée d’hospitalisa-tion [38]. L’aspect aigu est cependant relatif puisqu’il s’agit,en particulier pour les essais chez l’enfant, d’études réaliséesparfois à distance importante de l’agression pour une indica-tion de retard de cicatrisation chez des patients brûlés dénu-tris. Différentes études chez des patients de chirurgie carci-nologique réglée avec des doses de GH comprises entre0,06 et 0,2 mg kg–1 j–1 ont montré une amélioration voire unepositivation de la balance azotée avec amélioration de labalance protéique et maintien de la masse maigre [39–41].Chez les patients de soins intensifs, plusieurs études ontmontré un effet positif de l’apport de GH en termes de bilanazoté ou de préservation de la masse maigre avec toutefois ungain limité sur le plan fonctionnel. Ainsi, Pichard et al. [42]n’ont pas montré d’amélioration de la fonction musculaire ourespiratoire chez 20 patients sous respirateur pour insuffi-sance respiratoire aiguë et randomisés pour recevoir de la GH(0,14 mg kg–1 j–1) ou un placebo pendant 12 jours. Les étudesdans ce domaine ont connu une interruption brutale avec letravail de Takala et al. [43] montrant une augmentation trèsimportante de la mortalité sous GH. Ces auteurs ont réalisédeux études prospectives randomisées, contrôlées en doubleinsu, portant respectivement sur 247 et 285 patients de soinsintensifs hospitalisés depuis cinq à sept jours et pour unedurée prévisible d’une dizaine de jours recevant soit de la GH0,10 mg kg–1 j–1 soit un placebo. Ils ont observé une augmen-tation de la mortalité respectivement de 39 vs 20 % et de

44 vs 18 % avec en plus, chez les survivants, une augmenta-tion de la durée de séjour et de ventilation. De façon surpre-nante, une analyse rétrospective des différentes études chezles patients hypercatabolique [44] montre pour 231 patientsidentifiés comme ayant reçu de la GH une mortalité de 8 %.S’il n’y a pas à l’heure actuelle d’explication définitive àcette différence, on peut toutefois évoquer :

• une relative insuffisance d’apports dans l’étude de Ta-kala et al. (1500 à 1700 kcal/jour) alors que la GHaugmente significativement la dépense énergétique debase ;

• l’hyperglycémie–insulinorésistance induite par la GH ;• et la diminution de la biodisponibilité de la glutamine

comme ceci a été démontré récemment [45].Devant cette incertitude, la GH est donc à l’heure actuelle

formellement contre-indiquée chez les patients présentant unétat critique aigu.

Notons enfin que si, dans certaines indications telles quele sida, l’intérêt du traitement par la GH est net, l’utilisationde la GH n’est pas anodine si l’on en considère la fréquencenon négligeable d’effets indésirables : rétention hydriqueentraînant des œdèmes périphériques, rigidité des extrémités,arthralgies, myalgies, paresthésies, diabète de type 2, hyper-tension intracrânienne bénigne, syndrome du canal carpien.

Une alternative dont l’intérêt reste à préciser est l’utilisa-tion de l’IGFI seul ou couplé à la GH voire à la glutamine. Eneffet, l’IGFI est le principal médiateur des effets de la GH surle métabolisme protéique et favorise l’utilisation du glucoseà la différence de l’effet diabétogène de la GH. Or, chez lepatient agressé la synthèse d’IGFI en réponse à la GH estfortement diminuée. Des résultats intéressants ont été obte-nus, par exemple chez les patients brûlés [46,47].

2.3. Androgènes anabolisants

2.3.1. Androgènes anabolisants et métabolisme protéiqueLes androgènes anabolisants sont utilisés depuis fort long-

temps en clinique en particulier dans le traitement des apla-sies médullaires. L’effet anabolisant de la testostérone estbien démontré au cours de l’hypogonadisme où elle permetune augmentation de la masse musculaire, de l’efficacitéd’utilisation des acides aminés et de l’expression du récep-teur des androgènes. Il n’existe qu’un seul type de récepteuraux androgènes ce qui sous-entendrait que les effets anabo-lisants et androgéniques sont indissociables. Toutefois, l’ef-fet variable des stéroïdes androgéniques en fonction destissus dépendrait en particulier du niveau absolu d’expres-sion de la 5-a-réductase (transformation de la testostérone endihydrotestostérone) et du niveau relatif d’activité de l’aro-matase (conversion de la testostérone en estradiol) [48]. Parailleurs, l’effet anabolisant de la testostérone a été retrouvéchez des hommes à fonction gonadique normale alors mêmeque la saturation du récepteur des androgènes était atteintedepuis longtemps. Des études de liaison in vitro ont montréune saturation de la liaison pour des concentrations de l’ordrede 3 µg/l soit la limite basse des concentrations normales.


Ceci suggère qu’une part de l’action anabolisante serait indé-pendante de ce récepteur. Plusieurs mécanismes pourraientêtre impliqués. Les androgènes ont une affinité marquée pourle récepteur des glucocorticoïdes d’où un effet antiglucocor-ticoïdes par compétition. Une interférence avec les voies detransduction de l’action des glucocorticoïdes a également étéévoquée au niveau du glucorticoid response element surl’ADN [49]. Enfin, les androgènes seraient nécessaires à laproduction locale d’IGFI.

L’effet anabolique des androgènes est retrouvé chez lessujets jeunes ou âgés, à fonction gonadique normale ou non[50–52]. Le gain de masse musculaire est le plus souventassocié à un gain de force musculaire [51,52].

2.3.2. Androgènes et anabolisme chez le patient agressé

Si différents produits sont disponibles (peu en France etaucun dans cette indication), la plupart des essais thérapeuti-ques se sont intéressés à la testostérone et à l’oxandrolone.Aux États-Unis par exemple, l’oxandrolone est indiquéepour favoriser le gain pondéral après perte de poids liée à unechirurgie majeure, une infection chronique ou un trauma-tisme sévère, chez des patients chez lesquels on n’arrive pasà maintenir le poids normal ou lors de corticothérapies pro-longées.

Les résultats chez les patients VIH avec perte de poidsmontre en général un gain de masse maigre mais des effetsinconstants en termes de force musculaire [53,54]. Parailleurs, des études comparant androgènes anabolisants etexercice physique [55,56] soulignent que l’exercice physiquedonne les mêmes résultats sans les effets secondaires desandrogènes. Des résultats similaires ont été obtenus dansd’autres affections chroniques (insuffisance rénale chroni-que, BPCO...) avec des effets fonctionnels inconstants[57–59].

Dans les états cataboliques aigus, les essais chez les pa-tients de chirurgie [60] ou les patients polytraumatisés [61]n’ont pas donné de résultats significatifs. Les seules étudespositives sont celles réalisées chez les patients brûlés. Ainsi,dans une étude randomisée contrôlée en double insu chez18 patients brûlés (surface corporelle brûlée de 40 à 70 %),Demling et Orgill [62] ont montré que l’administrationd’oxandrolone (20 mg/jour) permettait une réduction de laperte pondérale et des pertes azotées avec une améliorationsignificative de la cicatrisation des sites donneurs. Ils n’ob-servaient pas de complications liées au traitement. Un élé-ment d’explication à cette réactivité particulière des patientsbrûlés aux traitements anabolisants pourrait être la physiopa-thologie du catabolisme induit par la brûlure. Il a en effet étémontré [63] que le contenu des muscles rapides en myosta-tine, un régulateur négatif de la masse musculaire, augmen-tait de 3–4 fois lors d’une brûlure de 30 % alors que l’injec-tion d’endotoxine ou l’induction d’une péritonite étaient sanseffet. Or, la testostérone comme l’IGFI sont des régulateursnégatifs de l’expression de la myostatine [64].

3. Conclusion

S’il semble effectivement possible de favoriser l’anabo-lisme aux dépens du catabolisme, toutes les approches nesemblent pas équivalentes. La pharmaconutrition est intéres-sante dans ce contexte, si l’on met à part la question del’arginine chez les patients les plus sévèrement agressés.Dans ce dernier cas, les travaux futurs devraient nous permet-tre de préciser les mécanismes des effets potentiellementnégatifs de l’apport d’arginine et dans quelle mesure ilspeuvent être évités.

L’approche « hormonale » demande à être appréciée avecbeaucoup de précaution et au cas par cas. L’effet positif del’insuline décrit par van den Bergh et al. [32] ne relèvesûrement pas de l’effet anabolique de l’hormone mais de-mande confirmation pour d’autres catégories de patients. Lerisque associé à l’administration de l’hormone de croissancechez le patient de réanimation paraît bien réel mais n’y a-t-ilpas un défaut dans l’approche qui a été retenue. Les résultatsconcernant les androgènes anabolisants sont trop limitéspour conclure.

N’oublions pas que la solution pourra venir d’autres voiesd’approche tels que l’inhibition des systèmes protéolytiquesou de la signalisation conduisant à l’activation de la protéo-lyse.

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Manipulation de l’anabolisme au cours des états d’agression