Maurice Tubiana Médecin-Physicien-Cancérologue

25 Mars 1920- 24 Septembre 2013

Maurice Tubiana 1943: Licence ès sciences physiques

1945: Docteur en Médecine

1946: Interne des Hôpitaux de Paris

1947: Docteur en Physique. Laboratoire du Collège de France (Frédéric Joliot-Curie)

1948-1949: Séjour à Berkeley. Laboratoire de biophysique (John D Lawrence)

1952: Professeur agrégé de Physique Médicale (enseigne à Caen puis à Paris)

1958: Radiologiste des Hôpitaux

1963-1989: Professeur de Radiothérapie

1949: Chef du service des isotopes. Hôpital Necker-Enfants Malades

1954: Chef du service des isotopes et des radiations de haute énergie. IGR

1959: Chef du département des radiations. IGR

1982-1989: Directeur de l’IGR

1966: Création de l’Unité INSERM U66 et de l’Institut de Radiobiologie

GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA

1952 Premier « Bétatron » dédié à la radiothérapie du

cancer installé en Europe

Histoire

1974: l’unité INSERM U66 et le service de Médecine Nucléaire de l’IGR

1986

Maurice Tubiana

Expert consultant à l’OMS et à l’AIEA

Membre de commissions scientifiques spécialisées de l’INSERM

Conseiller médical à la Direction des enseignements supérieurs

Membre de la commission scientifique et technique de l’Euratom

Président du Conseil Scientifique du CIRC-OMS-Lyon

Membre du Comité Consultatif de la recherche médicale de l’OMS

Président du Conseil Scientifique de radioprotection d’EDF

Président du Comité des experts sur le cancer auprès de la Communauté Européenne

Membre fondateur du Haut Comité de la santé publique

Maurice Tubiana

Correspondant (1982) puis membre (1988) de

l’Académie des Sciences dans la section biologie

humaine et sciences médicales

Membre de l’Académie nationale de médecine

(1988). Président en 2002

Docteur Honoris causas ou membre d’honneur de

21 Académies ou Sociétés Savantes

Maurice Tubiana

Grand Croix de la Légion d’Honneur

Croix de Guerre 1939-1945 avec 2 étoiles d’argent. Médaille des Evadés; des Engagés Volontaires; des Blessés de Guerre: Evadé de France et Engagé Volontaire, il participe aux campagnes d’Italie et de France pendant laquelle il est blessé.

Commandeur des Palmes Académiques

Maurice Tubiana

Publications scientifiques >300

Livres:

Les isotopes radioactifs en médecine et en biologie (1950)

Les bases physiques de la radiobiologie et de la radiothérapie

Radiobiologie (1963)

Le traitement des Cancers (1986)

Radiobiologie-Radiothérapie et radioprotection. Bases fondamentales (2008)

Le refus du réel (1977)

1950: création avec le Pr C Kellersohn de l’enseignement de la Médecine Nucléaire qui sera remplacé en 1962 par une attestation de spécialité à l’INSTN-Saclay

Maurice Tubiana

1963 2008

Maurice Tubiana

• Tout raisonnement doit être fondée sur les preuves et donc sur l’apport des sciences

• Lutter contre l’irrationnel, réconcilier les Français avec la science:

– Lutter contre le tabagisme (même passif), l’alcool, les excès alimentaires

– Montrer l’absence d’effets sanitaires de l’exposition aux faibles doses de rayonnement

– Défendre l’énergie nucléaire

– Défendre les OGM

Maurice Tubiana

• La médecine doit être fondée sur les preuves.

• Médecine et sciences (biologie, physique, statistique, ect….) doivent s’associer: c’est le rôle de l’INSERM de créer des ponts entre clinique et recherche.

• Seuls les faits démontrés doivent être pris en considération: les études doivent être non critiquables (importance de support méthodologique)

• L’unité INSERM U66. – Radiobiologie-cinétique tumorale-Hématopoïèse (E Frindel, E

Malaise et C Parmentier)

– Thyroïde (B Nataf et Ph Fragu)

– Traitement de l’image (R Di Paola)

• Service de radiophysique: la dosimétrie clinique

Maurice Tubiana

Utilisation des radioéléments artificiels en biologie et en médecine:

Etude de la fonction thyroïdienne (iode 131) et de l’hématopoïèse (Fer 59 et

chrome 51)

Etude de la cinétique des cellules hématopoïétiques et des cellules tumorales

(thymidine tritiée)

Utilisation thérapeutique des radioéléments: iode radioactif et maladies de la

thyroïde, phosphore 32 et polyglobulies

Développement de la radiothérapie de haute énergie

Pôles d’intérêt médicaux:

Les syndromes myélo-prolifératifs

La maladie de Hodgkin et les lymphomes non Hodgkiniens

Le cancer de la thyroïde

Les progrès de l’imagerie en

Médecine Nucléaire

Profil de niveau (avant 1950)

Scintigraphie à balayage de Benedic Cassen

(1950)

Caméra d’Anger (1955-70)

Informatisation des images (Di Paola, 1971)

Tomoscintigraphie (1980)

Fusion d’images (1985)

TEP corps entier (1994)

Cancer de la thyroïde: iode 131

1951 1963

16 For internal use only

IODE 131: DOSE ABSORBEE

I13153

1 0,723

3 0,637

4

0,364

6

0,164

0,0 Xe13154

14

19

17

•Après administration d’une activité donnée, la dose absorbée dépend de paramètres liés à la tumeur:

•Dß= k x C x Teff (Gy)

• C: concentration radioactive initiale = activité dans la tumeur / masse (MBq/g)

•T eff: demi-vie effective (jours).

1/Teff=1/Tphys + 1/Tbiol

17 For internal use only

ANOMALIES FONCTIONNELLES

1 - Fixation de l’iode

diminuée et non décelable dans 30%.

2 - Production de Tg

3- Organification diminuée

Demi-vie de l ’iode: brève; synthèse hormonale: rare

4 - Réponse à la TSH

Liées à des anomalies de l’expression des gènes.

• Papillary thyroid

carcinoma: NIS

expression is

much lower than

in the paired

normal thyroid

tissue.

Normal

Papillaire

18 For internal use only

131I: doses délivrées au tissu thyroïdien

Dose délivrée/3700 MBq (100 mCi)

Concentration

Radioactive (%/g)

Teff (jours)

Dose (Gy)

1

(Thyroïde Normale)

7

3

530

310

0.1

(tumeur)

3 31

0.01

(tumeur)

3

1

3.1

1

»Effet thérapeutique si dose >80 Gy

Pas d’effet si dose <35Gy

»Nécessité de quantifier le devenir de l’iode 131

19 For internal use only

HETEROGENEITE DE LA DISTRIBUTION DE L’IODE 131

A l ’échelon: cellulaire tissulaire d ’un patient à l ’autre

20 For internal use only

HETEROGENEITE A L ’ECHELON CELLULAIRE

100 45 20 13 8 5

100 85 70 60 54 45

Cellules: 10 mm de diamètre

Monte Carlo EGS4

Iode 131

x90 0,83 mm

Yttrium 90

x90 5,32 mm

% dose absorbée

21 For internal use only

22 For internal use only

Dosimétrie lésionnelle (Sgouros 2004)

Doses délivrées à 56 lésions avec 15 GBq 131I

0 100 200 300 400 500 600 0

2

4

6

8

10

12

Dose (Gy)

Fré

qu

en

ce

range (voxel based):

< 1 Gy - > 500 Gy

23 For internal use only

TRAITEMENT PAR 131I

5 semaines 2 ans 0

Preparation:

• sevrage en LT4 (objectifTSH >30)

• absence de contamination par l’iode

131I

3.7 GBq (100 mCi)

Tous les 6 mois pendant 2 ans

Traitements successifs:

• en cas de persistance de la fixation de l’131I sur le TBS post-thérapeutique (pas de TBS diagnostique: pas de stunning)

• LT4 à dose suppressive entre 2 traitements

Puis 1 fois/an

ABSENCE DE MALADIE DECELABLE CHEZ LES PATIENTS AVEC FIXATION INITIALE DE L’ 131I

• 295/444 (2/3) patients: fixation initiale de l’131I

• Après traitement: 43% (127/295) des patients avec fixation initiale n’ont plus de fixation de l’131I ni d’anomalie radiographique

• Suivi médian après RC : 14 ans 9 (7%) rechutes, 4 décès par cancer

Thanks!

Sur

vie (

%)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Années après découverte des métastases 0 5 10 15 20 25 30 35 40

1

2

3

Survie en fonction de la réponse au

traitement

Groupe 1: fixation initiale de l’131I + absence maladie résiduelle (âge

jeune, T. bien différencié, petites lésions, pas de fixation de FDG)

Groupe 2: fixation initiale de l’131I et maladie résiduelle

Groupe 3: pas de fixation initiale de l’131I

127 patients 4 décès par tumeur

168 patients

149 patients

»26

Risque potentiel de l’131I Risque tous cancers

6841 patients avec cancer de la thyroïde. Augmentation du risque de cancers et de leucémies avec l’activité cumulée administrée d’131I.

Le risque est significatif pour > 22 GBq (600mCi) Rubino, Br J Cancer, 2003; 89:1638

• Le traitement des cancers de la thyroïde à

l’IGR depuis le début des années 1960:

– Chirurgie fonction de l’étendue de la maladie:

lobectomie de principe; thyroïdectomie totale si

tumeur bilatérale

– Iode 131 post-opératoire uniquement en cas de

facteurs pronostiques défavorables

Adapter le traitement à l’étendue et à l’agressivité

de la maladie

Facteurs pronostiques de survie Tubiana M 1985, Schlumberger M , NEJM 1999

AGE Pathologie

Rechutes après le traitement initial (Mazzaferri)

Depuis le début des années 1980, le

traitement post-opératoire par l’iode

131 est devenu quasi-systématique

chez la plupart des patients.

Ceci a justifié la pratique d’une

thyroïdectomie totale en routine

Administration post-opératoire d’iode 131: recommandations de l’ATA-2009

• R26. En cas de cancer > 1cm, la chirurgie initiale doit être une thyroïdectomie totale. Recommandation A

L’iode 131 est administré après thyroïdectomie totale au cours d’un séjour de 2-7 jours en isolement en chambre protégée.

• R39. Une SCE post-thérapeutique est effectuée après

l’administration d’iode 131. Recommandation B

Rechutes après le traitement initial (Mayo Clinic)

Mayo Mayo Clinic Clinic (TNM 1997) (TNM 1997)

Toutefois, les études

rétrospectives de la Mayo

Clinic ont montré que le

devenir des patients à faible

risque était excellent même

en l’absence d’administration

post-opératoire d’iode 131.

Ceci a été par la suite

confirmé par de nombreuses

autres études

Survie globale des patients avec PTC-faible risque (MACIS scores < 6). Mayo Clinic

85

90

100

0 5 10 15 20 0

95

Surv

ie (

cause

-specific

)

I131 Ablation (n=498)

No Ablation (n=665)

1,163 patients; total TX; 1970-2000 P= 0.64

Administration post-opératoire d’iode 131: indications sélectives (EC-2006).

• Patients à tres faible risque: T< 1cm, unifocale, intra-thyroïdienne et N0 (et N1 microscopique): – Pas de bénéfice, pas d’indication

• Patients à haut risque: T3-4, N1 étendues, M1 et maladie persistante connue, histologie agressive: – Traitement avec une forte activité (3.7 GBq ou plus) après sevrage

ou si M0 après rhTSH

• Patients à faible risque: tous les autres patients (T1-T2, 1-4 cm; micro N1-N0-Nx avec échographie cervicale sans anomalie; histologie non agressive). – Les bénéfices ne sont pas démontrés, et deux questions subsistent:

• Indications (chez quels patients l’iode 131 peut-il être évité?). • Utilisation de l’activité minimale (1.1 GBq) pour l’ablation avec la

méthode de stimulation par la TSH la mieux tolérée (rhTSH vs sevrage) (ESTIMABL-HiLo).

La désescalade thérapeutique

Taux d’ablation à 6-10 mois

96%93%

90%94%

96%92%

96% 95%92%

95% 96%94%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Normal neck-US rhTSH-Tg <1 ng/mL Normal neck-US and

rhTSH-Tg<1 ng/mL

rhTSH - 1.1 GBq

rhTSH - 3.7 GBq

THW - 1.1 GBq

THW - 3.7 GBq

Echo cervicale

normale rhTSH-Tg ≤1 ng/mL ablation complète