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Actualités pharmaceutiques • n° 474 • Mai 2008
Série neuropsychiatrie
Les antiparkinsoniens
dopaminergiques
Les antiparkinsoniens
anticholinergiques
Médicaments de l’Alzheimer
Barbituriques
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La maladie d’Alzheimer est une maladie neuro-dégénérative, décrite en 1907 par Aloïs Alzhei-mer, classée dans le groupe des démences.
Sa pathogénie exacte, caractérisée par une atteinte cognitive et comportementale et tout particulièrement des performances mnésiques, s’aggrave avec le temps mais n’est pas encore clairement élucidée. Néanmoins, l’intervention d’un certain nombre de mécanismes – dépôt de substance bêta-amyloïde (Ab), dégéné-rescences neurofibrillaires constituées de protéines tau hyperphosphorylées, mécanismes inflammatoi-res, oxydatifs, apoptose cellulaire... – est, à ce jour, identifiée.
Mode d’action - Propriétés pharmacologiquesLa maladie d’Alzheimer se caractérise par une baisse de la concentration tissulaire et des capacités de syn-thèse de l’acétylcholine dans certaines régions du cer-veau (hippocampe, cortex temporal pariétal et frontal). D’autres récepteurs ont été impliqués, notamment les récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate), qui seraient stimulés par des concentrations anormalement élevées
de glutamate. C’est ainsi que, pour essayer de freiner le déclin des fonctions cérébrales des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, quatre médicaments sont actuellement commercialisés en France (tableau 1) : des anticholinestérasiques tels le donépézil (Aricept®), la galantamine (Réminyl®) et la rivastigmine (Exélon®) – la tacrine (Cognex®) ayant été retirée du marché en 2004 en raison du risque d’hépatotoxicité avec éléva-tion des amino-transférases hépatiques –, et un anta-goniste des récepteurs glutamatergiques, la méman-tine (Ebixa®).
Inhibiteurs des cholinestérases
La mise en évidence d’une atteinte précoce et intense du système cholinergique a conduit à l’élaboration de stratégies thérapeutiques d’activation de ce système. Parmi celles-ci, l’inhibition de l’activité enzymatique des cholinestérases, induite par le donépézil, la rivastigmine et la galantamine, entraîne une augmentation des taux d’acétylcholine cérébrale.Les propriétés pharmacologiques de ces médicaments diffèrent du fait de leur mode d’action anticholinesté-rasique – inhibition sélective acétylcholinestérasique
Médicaments de l’AlzheimerLa prise en charge thérapeutique
de la maladie d’Alzheimer,
en particulier médicamenteuse,
a, du fait des avancées des
connaissances physiopathologiques
et de la recherche clinique,
nettement progressé ces dernières
années. Cependant, seulement 30 %
des patients sont traités aujourd’hui
en France.
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Tableau 1 : Principaux médicaments de la maladie d’Alzheimer
Classes DCI Spécialités Présentation Posologie Demi-vie
Anticholinestérasiques Donépézil Aricept® Cp orodisp. 5 et 10 mg Cp pell. 5 et 10 mg
5 mg/jour pendant un mois, puis 10 mg/jour en une seule prise avant le coucher
70 h
Galantamine Réminyl® Cp pell. 4, 8 et 12 mg Gél. LP 8, 16 et 24 mg Sol. buv. 4 mg/mL
8 à 24 mg/jour (paliers mensuels) en deux prises aux repas ou une prise le matin pour les formes LP
7 à 8 h
Rivastigmine Exélon® Gél. 1,5, 3, 4,5 et 6 mg Sol. buv. 2 mg/mLDisp. transdermique 4,6 et 9,5 mg/24 h
3 à 12 mg/jour (paliers mensuels) en deux prises aux repas
Un patch de 4,6 mg/24 h/jour pendant 4 semaines, puis aug-menter la dose avec un patch de 9,5 mg/24 h/jour
1 h
Antiglutamatergiques Mémantine Ebixa® Cp pell. séc. 10 mg Sol. buv. 10 mg/g
Augmentation de 5 mg chaque semaine pour atteindre 20 mg/jour en deux prises (10 mg en cas d’insuffisance rénale)
60 à 100 h
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(I-AChE) ou non car également butyrylcholinestéra-sique –, de leurs propriétés pharmacocinétiques ou de leur tolérance.• Le chlorhydrate de donépézil est un inhibiteur rapide, concentration-dépendante, spécifique et réver-sible de l’acétylcholine-estérase, cholinestérase prédo-minante dans le cerveau et d’action 1 000 fois supé-rieure à celle de la butyryl-cholinestérase. Ainsi, pour être maintenu, l’effet nécessite la présence permanente de l’inhibiteur.• La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl- et de la butyryl-cholinestérase plus lent et formant un complexe enzyme dérivé carbamylé stable. L’enzyme, sous sa forme carbamylée, est hydrolysée lentement et l’effet persiste (au moins 10 heures) alors même que l’inhibi-teur a disparu.• La galantamine est un I-AChE réversible, compétitif et sélectif qui interagit aussi de façon allostérique avec les récepteurs nicotiniques pour potentialiser l’action intrin-sèque des agonistes de ces récepteurs.Ces inhibiteurs des cholinestérases augmentent la quan-tité de choline au niveau de la synapse et nécessitent que les neurones présynaptiques soient encore suffisam-ment fonctionnels pour la synthétiser. C’est la raison pour laquelle les différents effets de ces médicaments ont été testés sur une population de patients présentant une démence légère et modérée.
Antagoniste glutamatergique
• La mémantine est chimiquement dérivée du noyau adamantane. Sa structure se rapproche de celle de l’amantadine (Mantadix®), utilisée comme antiparkinsonien et antigrippal. La mémantine est un antagoniste voltage-dépendant non compétitif des récepteurs NMDA d’affinité modérée. Elle bloque ainsi les effets pathologiques de taux élevés de glu-tamate qui pourraient aboutir à un dysfonctionnement neuronal.
Indications• Les anticholinestérasiques sont indiqués dans le trai-tement des formes légères à modérément sévères de la maladie d’Alzheimer. Ils doivent être prescrits dès que le diagnostic est porté et la sévérité évaluée, par exem-ple avec le MMSE ou Mini Mental State Examination, donnant un score compris entre 10 et 26 inclus sur une échelle allant de 0 à 30. Les études plaident en faveur d’un traitement précoce.Deux I-AChE ont une indication élargie : l’effet sympto-matique de la galantamine est maintenu dans la maladie d’Alzheimer associée à une maladie cardiovasculaire et la rivastigmine est indiquée pour les démences asso-ciées à la maladie de Parkinson.Aucune limitation concernant l’âge n’est à noter.• La mémantine est indiquée dans le traitement des formes modérément sévères à sévères de la maladie d’Alzheimer dont elle atténue certains symptômes (score au MMSE compris entre 19 et 3 inclus).
Contre-indications• Les anticholinestérasiques présentent des précau-
tions d’emploi générales communes liées à leur mode d’action : asthme, troubles du rythme cardiaque, anté-cédents de convulsion et d’ulcères gastroduodénaux, et anesthésie. La prudence est de mise en cas de brady-cardie, pouvant engendrer des syncopes. Il convient de demander l’avis d’un cardiologue en cas d’antécédent cardiaque et de surveiller attentivement le rythme cardia-que par un électrocardiogramme en cas d’association avec un traitement bradycardisant (bêtabloquants).• L’utilisation de la mémantine n’est pas recomman-
dée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. En cas d’insuffisance rénale modérée, la dose quotidienne doit être réduite de moitié.
Grossesse et allaitementCes médicaments ne doivent pas être administrés pen-dant la grossesse à moins d’être clairement nécessaires.
À propos du service médical rendu
Malgré le rapport efficacité/effets indésirables modeste de
ces médicaments, et compte tenu de la gravité de la maladie
à traiter et du rôle structurant du médicament dans la prise
en charge de la maladie d’Alzheimer, le service médical rendu
des I-AChE dans le traitement symptomatique de la maladie,
dans ses formes légères à modérément sévères, et par la
mémantine, dans ses formes modérément sévères à sévères,
reste important.
Les traitements de la maladie d’Alzheimer sont
symptomatiques. Ils n’empêchent donc pas la progression
de la maladie – bien qu’ils puissent en différer, chez certains
patients, l’aggravation – et leur effet symptomatique est
modeste, en particulier du fait que le système cholinergique
ne sous-tend pas toutes les fonctions cognitives. Les effets
attendus sont, au mieux, une amélioration, mais surtout un
moindre déclin des fonctions attentionnelles, de la mémoire
de travail, de la mémoire spatiale et des capacités à acquérir de
nouvelles informations, cela pendant quelques mois ou années.
À noterÀ noter
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L’allaitement est contre-indiqué, en raison de l’excrétion dans le lait maternel.
Effets indésirablesComme les patients présentant une maladie d’Alzheimer ont des difficultés à mémoriser leurs troubles, à exprimer leurs plaintes et à collaborer avec les professionnels de santé, les effets indésirables des médicaments risquent de passer inaperçus.• Effets digestifs : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée par activation du système choli-nergique périphérique, anorexie et perte de poids.• Effets cardiaques : syncope, bradycardie, rares troubles du rythme de type blocs sino-auriculaires et auriculoventriculaires.• Effets urinaires (incontinence) et déshydratation (sur-tout en cas de canicule).• Effets neuropsychiatriques, survenant essentiellement avec la mémantine : confusion, hallucinations, agitation, comportements agressifs, crises convulsives générali-sées, tremblements, apparition de symptômes extrapy-ramidaux induits ou exacerbés par le médicament, fati-gue, crampes musculaires, insomnies avec cauchemars, céphalées, douleurs et vertiges.• Rhinorrhée.
Interactions médicamenteuses• Les anticholinestérasiques interagissent avec les médicaments atropiniques, neuroleptiques, bradycar-disants et dépresseurs de la conduction cardiaque. Il convient d’être vigilant avec les anticholinergiques “cachés” dans de nombreux médicaments qui risquent aussi de diminuer l’efficacité du traitement. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent augmenter le risque d’effets indésirables digestifs.Le donépézil et la galantamine étant métabolisés via les cyto-chromes P450 CYP3A4 et 2D6, la paroxétine, la fluoxétine, la fluvoxamine (utilisées pour traiter les symptômes com-portementaux de la maladie d’Alzheimer), le kétoconazole ou l’érythromycine inhibent ce métabolisme, alors que les inducteurs enzymatiques le favorisent et diminuent la concentration des médicaments. La rivastigmine n’est pas métabolisée par le foie.La prise du traitement en même temps que la prise ali-mentaire est recommandée pour la galantamine et la rivastigmine.• Suite à l’administration de mémantine, les effets de la L-dopa, des agonistes dopaminergiques et des anti-cholinergiques peuvent être augmentés et les effets des neuroleptiques diminués. L’association à l’amantadine doit être évitée en raison du risque de psychose. Il existe
également un risque de réduction des taux plasmatiques d’hydrochlorothiazide.
AssociationsAu stade modéré de la maladie, dès que le MMSE atteint un score de 19, la mémantine peut être utilisée, en asso-ciation à un I-AChE ou seule en cas d’intolérance aux I-AChE.Concernant la bithérapie, il n’est pas recommandé d’arrêter l’I-AChE avant de prescrire la mémantine (sauf en cas d’intolérance de la classe) ; il existe une zone de chevauchement des indications pour un score au MMSE inférieur à 20. La tolérance de l’association est bonne.Les psychotropes sont à utiliser avec précaution et pour une durée limitée chaque fois que des troubles psycho-comportementaux apparaissent. Le problème est qu’ils n’ont pas fait l’objet d’évaluation spécifique dans cette indication à l’exception, actuellement, de deux antipsy-chotiques, le tiapride (doses inférieures à 300 mg/jour) et la risperdone (doses inférieures à 2 mg/jour) dans l’agi-tation et l’agressivité.
Quelles sont les modalités de prescription ?Actuellement, les médicaments anti-Alzheimer sont sou-mis à une prescription médicale restreinte : la prescription initiale annuelle est réservée aux médecins spécialistes en neurologie, psychiatrie, gériatrie et gérontologie. Ces médicaments sont soumis à une surveillance particulière pendant le traitement, laquelle peut être assurée par le médecin généraliste.• Le donézépil est assez simple à utiliser avec une prise par jour, une dose efficace d’emblée (5 mg), bien que la dose optimale soit de 10 mg, administrable après un mois à 5 mg.• La rivastigmine et la galantamine nécessitent une recherche de doses par paliers successifs mensuels sous couvert de tolérance essentiellement digestive. C’est
Traitements non médicamenteux
de la maladie d’Alzheimer• Aménagement de l’environnement du patient au début de
la maladie pour renforcer le repérage : aides externes (calen-
driers, éphémérides), supports (carnets)...
• Stimulation cognitive afin de préserver les capacités
restantes.
• Prise en charge comportementale à un stade plus avancé
(psychologues, psychomotriciens...).
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pourquoi les comprimés seront administrés en deux pri-ses aux repas avec des posologies initiale de 3 mg/jour et maximale de 12 mg/jour pour la rivastigmine, et de 8 mg jusqu’à 24 mg/jour pour la galantamine.Les dispositifs transdermiques de rivastigmine doivent être appliqués une fois par jour sur une peau, saine et propre, sans pilosité. Les patients traités par 3 à 6 ou 9 à 12 mg/jour par voie orale peuvent passer directement à la forme patch aux doses, respectivement, de 4,6 ou 9,5 mg/24 h.• La posologie de la mémantine est de 20 mg/jour, soit un comprimé matin et soir, obtenue après une augmen-tation progressive des doses par paliers de 1/2 comprimé par semaine.Il est recommandé de ne continuer le traitement que tant qu’il existe un bénéfice clinique (c’est-à-dire si le MMSE augmente ou ne diminue pas deux à quatre mois après avoir atteint la dose efficace).L’entrée en institution ne justifie pas d’arrêter le traite-ment. Il n’y a pas d’effet rebond à l’arrêt du traitement, mais une réduction progressive de l’efficacité. L’arrêt brutal d’un I-AChE (donépézil, rivastigmine ou galan-tamine) s’accompagne, dans les semaines suivantes, d’un déclin cognitif.Il est recommandé d’arrêter ces traitements quand l’état du patient, en raison de sa maladie, devient très sévère (score au MMSE inférieur à 3).
Quelques particularités, les anti-oxydantsContrairement à d’autres pays, notamment d’Europe tels que l’Allemagne et les pays de l’Est, l’extrait de Ginkgo biloba (EGb761) n’est pas, en France, indiqué dans la maladie d’Alzheimer. Ce produit a des pro-priétés intéressantes, à la fois neuroprotectrices et vasculaires, sur la synthèse des neurotransmetteurs et la plasticité neuronale. Il a montré un effet compa-rable aux I-AChE et ne présente aucun effet indésira-ble notable avec un effet prometteur sur la cognition, le fonctionnement et l’humeur, mais les conclusions sont tempérées par le fait que beaucoup d’études sont anciennes et n’ont pas le standard méthodologique requis.Un inhibiteur de la mono-amine oxydase de type B (IMAO-B), anti-oxydant, la sélégiline (Déprényl®), a montré un ralentissement de la progression de la maladie d’Alzheimer, tout comme l’alpha-tocophérol, un isoforme de la vitamine E, mais des doses élevées de vitamine E (> 400 UI/jour) pourraient être associées à une augmentation de mortalité. �
Sébastien Faure
Maître de conférences des Universités,
Faculté de pharmacie, Angers (49)
Retenir l’essentiel pour la pratique
• Les objectifs de la prise en charge de la maladie d’Alzhei-
mer sont d’en ralentir l’évolution, d’améliorer la qualité de vie,
de maintenir la dignité, l’autonomie et le lien social.
• L’efficacité des traitements actuels est certes modeste et pure-
ment symptomatique, mais réelle et statistiquement significative.
• Les inhibiteurs de l’acétylcholine estérase (I-AchE) ont un
effet “classe” et sont d’efficacité globalement comparable entre
eux. Il est admis qu’ils permettent de retarder d’environ six mois
l’évolution des symptômes liés à la maladie. Ils sont réservés aux
formes légères à modérées.
• La mémantine, antagoniste des récepteurs glutamatergiques,
a obtenu une autorisation de mise sur le marché dans les formes
sévères.
• La posologie doit être instaurée progressivement, par paliers.
• L’arrêt du traitement s’accompagne d’une baisse progressive
de l’efficacité.
• Il faut être attentif aux effets indésirables des anticholinestéra-
siques, souvent proches des symptômes de la maladie d’Alzhei-
mer, dans la mesure où les patients, du fait de leur maladie,
présentent des difficultés à communiquer.
• Il est nécessaire de réévaluer en permanence l’intérêt de
l’utilisation des médicaments anti-Alzheimer, leur efficacité étant
modeste et transitoire et leurs effets indésirables étant nombreux.
• La prescription de médicaments n’est qu’un des éléments de
la stratégie de prise en charge des patients. Dans le domaine
cognitif, des interventions non médicamenteuses – ateliers
mémoire, ergothérapie, art-thérapie... – sont utiles au patient.
Elles stimulent les capacités qui lui restent en vue d’améliorer
sa qualité de vie.
• Les aidants (famille...) doivent être informés de l’évolution de
la maladie et bénéficier d’un soutien régulier. De cette forma-
tion dépend en grande partie la réussite ou l’échec du maintien
à domicile.
• Tout changement dans l’organisation de vie du patient est
susceptible d’exacerber ses troubles. Il est donc conseillé, dans la
mesure du possible, de maintenir les repères existants en évitant
notamment les déménagements.
• La survenue d’une agitation, d’une agressivité ou d’halluci-
nations peut être liée à l’environnement (changement relationnel,
réseau social insuffisant, mauvaises relations aidant-aidé...).
