MEDICAMENTS EN PEDIATRIE · •Leur quantification apporte des informations permettant de choisir les voies ... => Amélioration de l’effiaité théapeutiue et de la édution des

PHARMACOCINETIQUE

Cours IFSI U.E. 2.11.S1, le 25-09-2017

Dr Anne-Emmanuelle FAGOUR

Pharmacien des Hôpitaux

PLAN

• Définitions

• Les différentes étapes 1) Absorption/résorption

2) Distribution

3) Métabolisme

4) Elimination

• Modifications physiopathologiques

• Utilisation pratique

• Conclusion : Intérêt de la pharmacocinétique

25/09/2017 UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 2

DEFINITIONS

• Pharmacologie : vaste discipline qui couvre l’étude du médicament de son développement à son utilisation après sa mise sur le marché • Définition des classes thérapeutiques (effet du médicament sur

l’organisme)

Comprend : • Pharmacocinétique : étude du devenir du médicament dans l’organisme

• Pharmacodynamie : étude des actions du médicament

• Pharmacovigilance : détection, surveillance et prévention des effets indésirables

• Et aussi pharmacologie clinique, expérimentale, pharmacoépidémiologie, pharmacogénétique, pharmacoéconomie


DEFINITIONS

Entre le moment de l’administration du PA et celui de l’obtention de l’effet, le PA doit franchir plusieurs étapes

• Phase biopharmaceutique

• Phase pharmacocinétique

• Phase pharmacodynamique


DEFINITIONS Phase biopharmaceutique • Mise à disposition du PA à l’organisme lors de l’administration extravasculaire

d’une forme pharmaceutique solide (formes orales solides)

• 2 étapes :

• La libération du PA par délitement (désintégration) de la forme solide tout au long du tube digestif, peut être rapide (forme à libération immédiate) ou lente (forme à libération prolongée)

• La dissolution du PA = dispersion du PA

Pour pouvoir traverser les membranes, le PA doit être dispersé à l’état moléculaire au site d’absorption


DEFINITIONS Pharmacocinétique : • Ce que l’organisme fait subir au PA

• Etude descriptive et quantitative du devenir d’un médicament dans l’organisme

• Permet d’établir des règles d’évolution des concentrations du médicament en fonction du temps

• comprend 4 étapes (A D M E)

A = Absorption

D = Distribution

M = Métabolisme

E = Elimination-Excrétion


DEFINITIONS Pharmacocinétique : Les paramètres pharmacocinétiques

• Ensemble des paramètres de quantité et de vitesse qui décrivent l’évolution du médicament dans l’organisme

• Leur quantification apporte des informations permettant de choisir les voies d’administration et d’adapter les posologies

=> Amélioration de l’efficacité thérapeutique et de la réduction des effets toxiques


DEFINITIONS La phase pharmacodynamique • Ce que le PA fait subir à l’organisme

• Etude des effets biochimiques et physiologiques des PA et de leurs mécanismes d’action

• Diffusion du PA au niveau du site d’action dans l’organe cible

• Combinaison avec un récepteur, une enzyme ou une structure cellulaire

=> Réponse pharmacodynamique : effet thérapeutique recherché

• Dépend de : • Variabilité individuelle

• Facteurs physiologiques (fonctionnement organisme)

• Facteurs pathologiques

• Association de médicaments


25/09/2017

PA dans une forme pharmaceutique solide

Ex. comprimé

Désintégration Libération

PA en particules

Dissolution

PA en solution

Phase Biopharmaceutique

Absorption

PA dans les tissus

Distribution

PA dans le sang

Métabolisme

PA éliminé

Phase Pharmacocinétique

Phase Pharmacodynamique

Récepteur

Réponse

Elimination

UE 2.11.S1 Pharmacocinétique AE FAGOUR 9

DEFINITIONS Les différents compartiments de l’organisme

• Compartiment central = compartiment plasmatique

• Compartiment périphérique = tissus

• schéma à un seul compartiment : Simple excrétion proportionnelle à la concentration plasmatique

• schéma à 2 compartiments : Il existe un 2ème compartiment : échange entre les 2


DEFINITIONS Voies d’administration • Voie orale ou per os

• administration du médicament par la bouche

• le médicament après son passage dans l’estomac atteint les zones de résorption au niveau l’intestin

• simple

• économique

• en général mieux acceptée par le patient

• ne convient pas si le patient ne peut pas avaler • ne convient pas pour les substances

• ayant un goût ou une odeur désagréable

• détruites par sucs digestifs

• irritantes ou toxiques pour le tube digestif


DEFINITIONS Voies d’administration • Voie parentérale

• Administration du médicament par effraction à travers la peau : par Injection (utilisation d’aiguille + seringue)

• En fonction du site d’injection, on parle:

• Voie intradermique (ID) : sous la surface de la peau

• Voie Sous-cutanée (SC) : sous la peau

• Utilisée pour injecter des quantités limitées de médicament, en solution isotonique, aqueuse, neutre, non irritante

• La résorption des solutions aqueuses administrées va comporter une phase de diffusion du PA vers les vaisseaux sanguins afin d’atteindre la circulation générale



• Voie intramusculaire (IM) : dans le tissu musculaire profond

• muscle étant vascularisé : résorption rapide

• douleur à l’injection

• injection possible de préparations huileuses, irritantes ou de suspensions de microcristaux, préparations à libération prolongée

• voie contre-indiquée si patient sous traitement anticoagulant

• non utilisable pour les substances alcalines qui vont être nécrosantes pour le muscle



• Voie intraveineuse (IV) : dans une veine périphérique ou centrale

• Consiste à amener directement le médicament dans le sang : pas de phase d’absorption

• Effet quasi-immédiat du PA : voie d’urgence

• Permet des apports prolongés (perfusion)

• IV Directe (IVD) : injection directement dans la veine plus ou moins rapidement

• IVD lente

• IVD flash (bolus)

• Perfusion IV : utilisée pour l’administration de volumes importants • Maîtrise du risque infectieux : respect des règles de stérilité et des règles d’asepsie

• Solution limpide

• Grande vigilance car voie dangereuse


DEFINITIONS Voies d’administration

• Les voies parentérales locales (in situ) relevant d’un acte médical • Voie intra artérielle (IA) : dans une artère

• Voie intra rachidienne (IR) ou intra thécale : administration dans l’espace sous-arachnoïdien où circule le liquide céphalorachidien (LCR)

• Voie intracardiaque

• Voie intra articulaire

• Voie épidurale ou péridurale : dans l’espace épidural qui se situe entre la dure-mère et la paroi du canal rachidien


DEFINITIONS Voies d’administration • Voie transmuqueuse

• Administration du médicament sur ou au travers d’une muqueuse. Action locale ou générale

• Voie sublinguale : • sur la muqueuse qui se situe sous la langue

• veines linguales et maxillaires internes puis veine jugulaire externe et la veine cave supérieure

• forte vascularisation ce qui permet une résorption rapide

• évite l’effet de premier passage (EPP) hépatique

• action générale, rapide

• Voie rectale : • dans le rectum, sur la muqueuse rectale qui est très vascularisée

• action générale ou locale

• pas d’interaction avec les enzymes digestives

• veines hémorroïdaires inférieures et moyennes puis tronc porte, évite partiellement l’EPP

• la résorption est généralement inconstante


DEFINITIONS Voies d’administration • Voie transmuqueuse

• Voie vaginale : action locale

• Voies aériennes supérieures et ORL : nez, bouche et pharynx, conduit auditif, action locale recherchée le plus souvent

• Voie oculaire : action locale

• Voie pulmonaire :

• administration par voie respiratoire d’aérosols pour une action locale

• de gaz anesthésiques ou des anesthésiques volatils pour une action générale (systémique)

• résorption intense des substances à l’état gazeux, volatiles ou micronisé


DEFINITIONS Voies d’administration Voie cutanée :

• application des médicaments sur la peau

• action locale ou générale (voie percutanée)

• PA liposoluble pour traverser la barrière cutanée

• peau saine

• peau lésée ou malade peut augmenter fortement la résorption de certains PA et favoriser l’apparition d’effets indésirables

• résorption constante et régulière

• bonne disponibilité (pas de dégradation dans le tube digestif et pas d’EPP hépatique)

• durée d’action régulière et prolongée (tout en réduisant la multiplication des prises du médicament)

• arrêt immédiat de l’administration du médicament en retirant le dispositif transdermique


DEFINITIONS Voies d’administration

Le choix dépend :

• du type d’action recherché

• du site

• de l’âge et de l’état du patient

• de la rapidité voulue pour l’effet thérapeutique

• des caractéristiques du médicament


ABSORPTION Définition : processus par lequel le médicament passe dans la circulation sanguine (artérielle) depuis son site d’administration

Le PA dissous traverse les membranes biologiques pour pénétrer dans le circulation sanguine.

Cette étape n’existe pas lorsque le médicament est introduit directement dans la circulation par voie intraveineuse. La voie d’administration influence cette étape.

2 phénomènes dans l’absorption :

• La résorption = passage du produit au travers de la muqueuse intestinale

• Le premier passage intestinal, hépatique (et pulmonaire)


ABSORPTION la résorption : passage à travers les membranes

Le médicament doit passer une barrière qui le sépare de la circulation générale

Ex : l’épithélium digestif lors d’une administration orale

3 modes de résorption :

• diffusion passive

• diffusion facilité

• transport actif

Vue schématique de la barrière gastro-intestinale : bicouche lipidique avec des protéines enclavées


ABSORPTION Diffusion passive : cas le + fréquent • diffusion de la substance dans le sens du gradient de concentration

• conduit à un état d’équilibre entre les 2 milieux de part et d’autre de la membrane

• régit par la loi de Fick : diffusion directement proportionnelle au gradient de concentration. C’est à dire que le médicament va du milieu le plus concentré vers le milieu le moins concentré.

Pour qu’une molécule traverse bien la barrière digestive par diffusion passive, il faut qu’elle soit :

• petite et bien dissoute (hydrosoluble)

• liposoluble

• non ionisée

• donnée quand le débit intestinal est élevé


ABSORPTION Diffusion facilitée

• dans le sens du gradient

• vitesse élevée

• transporteur

• Compétition possible

avec d’autres substrats

• Transport actif

• transfert contre un gradient

• nécessite un apport d’énergie (ATP)

• mécanisme saturable

• transporteur

• compétition possible


ABSORPTION La voie orale:

Passage du médicament à partir de l’épithélium digestif :

Facteurs modifiant l’absorption digestive :

• caractéristiques physico-chimiques du médicament

• la forme galénique (cp enrobé ou non, gélule, sirop, ampoule buvable, formes LP…)

• degré de dissolution

• vitesse de la vidange gastrique

• débit sanguin intestinal

• influence de l’alimentation

• états pathologiques

• médicaments ou aliments co-administrés


ABSORPTION Autres voies :

• IV : pas de résorption

• IM : résorption assez rapide

• SC : résorption lente

• Sublinguale : résorption rapide, évite l’EPP hépatique

• Pulmonaire : résorption et élimination rapides

• Cutanée : variable suivant la zone, état de la peau


ABSORPTION Effet de premier passage : EPP

Perte de PA par métabolisme avant son arrivé dans la circulation générale, dès son contact avec un organe pourvu d’enzymes

Concerne la majorité des médicaments administrés voie orale

Organes responsables :

• Intestin

• Foie (en majorité)

• Poumon


ABSORPTION Effet de premier passage : EPP

Conséquences

• diminution de la concentration circulante en médicament

=> diminution de l’efficacité thérapeutique

• => cas particulier des « prodrogues »

• si formation de métabolites actifs (biotransformation)

=> augmentation de l’effet thérapeutique


ABSORPTION Effet de premier passage



Organes impliqués en fonction de la voie d’administration

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Voies organes

Orale Intestin, foie, poumon

Nasale Poumon

Transcutanée (crème, patch) Peau, poumon

Rectale Paroi digestive, foie, poumon

Intraveineuse Poumon

Respiratoire Poumon

Sous-cutanée Poumon

Sublinguale Poumon

Intra-artérielle

Intramusculaire Poumon



On peut limiter l’EPP par le choix de la voie d’administration

• Intra artérielle : évite tout effet de premier passage

• IV, sublinguale, transdermique, inhalée, nasale : évite le premier passage intestinal et hépatique (le + important)



Il s’agit d’un phénomène saturable donc modulable en saturant les réactions enzymatiques :

• par augmentation de la dose administrée

• par compétition provoquée


ABSORPTION Effet de premier passage Estimation de l’EPP hépatique :

Estimé par le coefficient d’extraction hépatique EH : fraction de médicament extraite par un organe à chaque passage et qui est soustraite à la circulation générale

EH = Clairance hépatique

Débit sanguin hépatique

Clairance : capacité de l’organisme à épurer une substance

Débit saguin hépatique≈ 1200mL/min

Médicaments à coefficient d’extraction élevé (EH > 0,7) : propranolol, lidocaïne

=> effet de 1er passage hépatique important

Médicaments à coefficient d’extraction faible (EH < 0,3) : phénobarbital, théophylline

=> pas de captage hépatique


ABSORPTION Paramètre qui caractérise la BIODISPONIBILITÉ

fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale et vitesse à laquelle elle l’atteint.

Ex, Voie IV : la biodisponibilité est de 100%

La quantité résorbée et la quantité éliminée par l’EPP conditionne la biodisponibilité.

AUC (Aera Under the Curve) = Aire sous la courbe ≈ quantité de produit reçue

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Phase d’absorption

Phase d’élimination


ABSORPTION Biodisponibilité : aspect quantitatif

La biodisponibilité ne peut être appréciée que par rapport à une forme de référence

On distingue ainsi :

La biodisponibilité absolue

La biodisponibilité relative


ABSORPTION Biodisponibilité absolue F

Par définition, après injection IV, la biodisponibilité d’un médicament est égale à 100% puisque la totalité de la dose est injectée dans la circulation

la voie IV est la voie de référence F est compris de 0 à 1 et peut s’exprimer en pourcentage

F = AUC (voie orale ou autre)

AUC de référence (voie IV)

Une biodisponibilité absolue de 0,5 pour un produit signifie que seule la moitié de la quantité administrée est retrouvée dans la circulation générale


ABSORPTION Biodisponibilité relative

Quantité de médicament qui, après son administration, atteint la circulation générale lorsque le même produit est administré à un même sujet sous plusieurs formes différentes.

La forme de référence est administrée par une autre voie que la voie IV

Cette forme de référence peut être administrée ou non par la même voie que la forme à tester

Permet de comparer des formes pharmaceutiques

F relative = AUC de la forme à tester

AUC forme de référence


ABSORPTION Lorsque 2 formes pharmaceutiques ont la même biodisponibilité, c’est-à-dire lorsque leurs vitesses d’absorption et les quantités absorbées sont identiques, ce sont des formes dites bioéquivalentes

=> c’est le cas des génériques

La biodisponibilité absolue est déterminée lors de l’étude d’un nouveau médicament.

La biodisponibilité relative est utilisée pour comparer des formes galéniques. Elle est obligatoire pour tout changement de formulation (changement d’excipient...) et avant commercialisation d’un médicament générique.

Une mauvaise biodisponibilité ne doit pas obligatoirement être assimilée à une faible efficacité. La mauvaise biodisponibilité peut provenir d’un EPP hépatique mais au final aboutir à un métabolite pharmacologiquement actif (cas des prodrogues).


ABSORPTION La notion de bioéquivalence

2 formes galéniques sont bioéquivalentes si :

Biodisponibilités équivalentes

• Même AUC (variations de 3%)

• Même vitesse (variations de 3%)

• Même Cmax (variations de 3%)

Générique et spécialité de référence doivent être bioéquivalents. Problèmes posés par les génériques :

• variation pour les produits difficiles d’emploi

• présentation

• composition des excipients


DISTRIBUTION Distribution du médicament dans l’organisme à partir du sang

Une fois absorbé, le PA doit se répartir dans l’organisme pour atteindre son ou ses sites d’action

Le transport du PA vers ses sites d’action est généralement effectué via le sang

Dans le sang, le PA peut être sous 2 formes :

• Libre : dissoute dans le plasma

• Liée : fixée aux protéines plasmatiques

formant un complexe protéine plasmatique-PA = forme de stockage ou de transport

Forme libre seule responsable de l’action pharmacologique = forme active qui peut se fixer sur les tissus


DISTRIBUTION Fixation aux protéines plasmatiques : protéines rencontrées par le médicament

• phénomène réversible

• rôle de transporteur

• Interactions médicamenteuses : compétition entre deux médicaments pour le même site de liaison (AVK + AINS => risque hémorragique)

• caractérisée par :

• l’affinité entre le médicament fixé et la protéine

• le nombre de sites de fixation (situés à la surface de la protéine)

• la nature des protéines fixatrices


DISTRIBUTION Fixation aux protéines plasmatiques :

Nature des protéines fixatrices

Albumine :

• représente 50 à 68 % des protéines du plasma

• fixe préférentiellement les médicaments à caractère acide faible

Ex : acide valproïque, warfarine

Alpha 1 glycoprotéines acide (AAG)

Ex : orosomucoïde

Gammaglobulines

lipoprotéines

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Fixent préférentiellement les médicaments à caractère basique faible Ex : propranolol, diltiazem, rifampicine


DISTRIBUTION

Pourcentage de fixation f = médicament fixé x 100

médicament total

Fraction libre fu = 100 - f

•médicaments fortement fixés : f >90% : érythromycine, warfarine

•médicaments moyennement fixés : f de 30% à 90% : acide acétyl salicylique

•médicaments faiblemnt fixés : f< 30 % : morphine, paracétamol

En pratique, la fixation protéique n’est à considérer que si elle est élevée (>90%) et si le médicament a une marge (ou un index) thérapeutique étroite (concentration toxique proche de la concentration efficace)


DISTRIBUTION Répartition du PA dans l’organisme


DISTRIBUTION Diffusion tissulaire

C’est le processus de répartition du médicament dans l’ensemble des tissus

La fraction libre du médicament diffuse vers les tissus et passe du « compartiment » plasmatique vers le « compartiment » tissulaire

Le médicament peut se fixer au niveau:

• de son site d’action => effet du médicament

• du tissu pour lequel il a une affinité particulière (ex, les médicaments lipophiles se fixent aux tissus graisseux) => Sites non souhaités : risque d’effets secondaires

=> sites neutres n’ayant aucune conséquence clinique


DISTRIBUTION Facteurs tissulaires

Tropisme particulier

• tétracyclines : os et dents

• bisphosphonates : os

• AINS : sites inflammatoires

Stockage tissulaire

• Os et dents : tétracyclines

• Tissu adipeux : amiodarone Barbituriques, insecticides (DDT), tétrahydrocannabinol (THC)


DISTRIBUTION • Pour diffuser , le PA doit passer les membranes tissulaires

(essentiellement par diffusion passive)

• La distribution se fait en fonction de :

- Propriétés physico-chimiques du médicament

- Irrigation sanguine du tissus

- Perméabilité des capillaires : concept de « barrières » (hémato-encéphalique, placentaire)

- Transporteurs

• Il existe 4 grands groupes de tissus selon irrigation sanguine : 1) Très vascularisé : cœur, poumons, foie, reins, cerveau, glandes endocrines

2) Moins vascularisé : peau et muscles squelettiques

3) Peu vascularisé : tissus adipeux

4) Vascularisation négligeable : os, dents, tendons, ligaments, cartilages, phanères


DISTRIBUTION

Un médicament diffuse d’autant mieux que :

• sa liaison aux protéines plasmatiques est faible

• sa liaison aux protéines tissulaires est forte

• il est liposoluble

• l’organe est bien irrigué


DISTRIBUTION Volume « apparent » de distribution Vd

= Volume théorique dans lequel le médicament devrait se répartir

pour être à la même concentration que celle du plasma

rapport de la quantité de médicament présente dans l’organisme à un instant t et la concentration plasmatique à t

• permet de quantifier la distribution tissulaire (pas de rapport avec les volumes physiologiques)

• Selon les médicaments, il peut varier de 3 à + 40 000 litres...

Ex : Vd chloroquine = 18 450 litres



• Si concentration plasmatique du médicament forte

=> volume apparent de distribution faible

Ex, Vd=5 litres : médicament reste dans le sang

• Si concentration plasmatique du médicament faible

=> volume apparent de distribution élevé

Ex Vd=40 litres

1. Forte diffusion tissulaire (organes)

2. Forte liaison aux protéines plasmatiques



Utilité clinique:

En cas d’intoxication par surdosage, il sera vain d’entreprendre une épuration extra-rénale pour toutes les molécules à grand volume de distribution (toxique fortement fixé aux tissus cibles)


DISTRIBUTION Variations physiologiques du volume apparent de distribution

• Etats physiologiques

• Âge (nouveaux nés : moindre liaison ; personnes âgées : hypoalbuminémie, augmentation de la masse grasse, baisse des débits sanguins)

• Grossesse et brûlés (augmentation du Vd)

• Obésité (moindre distribution des molécules polaires, stockage des produits liposolubles)

• Etats pathologiques

• Insuffisance hépatique (hypoalbuminémie)

• Insuffisance rénale ( baisse capacité fixation, hypoalbuminémie)

• Autres (syndromes inflammatoires aigus…)


MÉTABOLISME Les biotransformations concernent la plupart des médicaments

• biotransformations désignent les diverses modifications chimiques que subissent les médicaments dans l’organisme pour donner naissance à des métabolites

• métabolite = nouvelle substance métabolisée ou biotransformée • Soit cette nouvelle molécule est inactive

• Soit cette nouvelle molécule est active (et recherchée)

• Soit cette nouvelle molécule est toxique

• les biotransformations sont principalement effectuées par réaction enzymatique

• Un médicament peut subir plusieurs biotransformations aboutissant à la formation de plusieurs métabolites


MÉTABOLISME But : rendre le médicament plus hydrosoluble pour faciliter son élimination

Sites de métabolisme :

• Foie +++ (forte vascularisation, richesse enzymatique)

• Rein, poumons et intestins

Réactions :

M M-OH M-O-Conjugué

Élimination urinaire ou biliaire

25/09/2017

Phase I Phase II

Réaction de fonctionnalisation

Réaction de conjugaison


MÉTABOLISME Les 2 grands types de réactions de dégradation :

- Réaction de phase I : Elle introduit ou démasque un groupement

fonctionnel sur la molécule. La plupart entraînent une perte de l’activité pharmacologique de la substance.

Ex : réaction d’oxydation, de réduction, d’hydrolyse, de décarboxylation...

- Réaction de phase II :

Réaction de conjugaison entre la substance initiale ou un métabolite secondaire, avec un substrat endogène.

Formation d’une liaison covalente, qui va aboutir à la formation de dérivés qui pourront être facilement éliminés par la voie urinaire.

Généralement, le substrat est l’acide glucuronique.


MÉTABOLISME le métabolisme conduit à la formation de différents types de composés:

- Actif (prodrogue)

- Ex, codéine => morphine

- Inactif (cas le plus fréquent)

- Toxique (effets indésirables, ex : - paracétamol => N-acétyl-p-benzoquinone imine (hépatotoxique)


MÉTABOLISME Définition des cytochromes :

Les enzymes les plus impliquées sont les cytochromes :

• systèmes enzymatiques permettant le métabolisme des médicaments = catalysent des réactions d’oxydation (phase 1)

• Les cytochromes P450 métabolisent plus de 80% des médicaments

Ils existent plusieurs sous-familles (3A4, 2D6…)

Leur localisation est essentiellement hépatique, mais on les retrouve aussi dans la peau, les poumons, l’intestin grêle, le rein, le placenta, le cerveau


MÉTABOLISME Inducteurs enzymatiques :

augmentent l’activité du système enzymatique

• augmentent le métabolisme d’autres médicaments

• diminuent leur taux plasmatique : les médicaments qui sont co-administrés avec des inducteurs enzymatiques seront donc moins actifs => risque d’inefficacité

Ex, association rifampicine +oestroprogestatifs => oestroprogestatifs

• augmentation de la toxicité si métabolite toxique

• Phénomène progressif

• Subsiste ± longtemps après l’arrêt de l’inducteur


MÉTABOLISME Inhibiteurs enzymatiques :

Limitent l’activité du système enzymatique

• diminuent le métabolisme d’autres médicaments

• augmentent leur taux plasmatique : les médicaments qui sont co-administrés avec des inhibiteurs enzymatiques seront donc plus actifs => risque de toxicité

Ex : Association antifongiques +ciclosporine => ciclosporine

• action immédiate

• arrêt immédiat à l’arrêt de l’inhibiteur


MÉTABOLISME

25/09/2017

CYP Substrats Inducteurs Inhibiteurs

CYP1A2 bases xanthines (caféine, théophylline)

tabac Amiodarone, warfarine

CYP2C9 warfarine, phénytoïne, ibuprofène

rifampicine IPP (oméprazole), fluoxétine

CYP2C19 oméprazole diazépam rifampicine

CYP2D6 antidépresseurs, neuroleptiques, bloquants

halopéridol, cimétidine, ritonavir

CYP2E1 Petites molécules (anesthésiques volatiles) paracétamol

alcool

CYP3A4 Midazolam, érythromycine ethinylestradiol

rifampicine Jus de pamplemousse ketoconazole


MÉTABOLISME Les médicaments atteignent le foie par 2 mécanismes

• soit par le système veineux et le réseau lymphatique après absorption digestive (foie avant distribution)

=> effet de 1er passage

• soit par le système artériel après administration parentérale : après distribution dans l’organisme, seule une fraction de la quantité administrée passe d’emblée par le foie

=> Métabolisme et élimination urinaire ou biliaire


MÉTABOLISME Variation du métabolisme des médicaments

• différence selon l’organe : foie, intestin, poumon, peau

• vitesse de biotransformation : polymorphisme génétique (CYP2D6 et CYP2C9 / CYP2C19)

=> Métaboliseurs lents, rapides et ultra-rapides

• liée au génotype (ethnie), au sexe (activité CYP3 A4 plus importante chez la femme)

• âge : immaturité enzymatique chez le nouveau-né et diminution activité métabolique chez le sujet âgé

• pathologie : insuffisance hépatique

• voie d’administration/dose/horaire : 1er passage hépatique, dose, chronopharmacologie (rythme circadien)

• association à un autre médicament : activation enzymatique, inhibition

• alimentation (jus de pamplemousse, millepertuis, alcool...), tabac


ÉLIMINATION Élimination d’un PA par sortie de l’organisme par les voies physiques

• Elimination rénale (rein et néphrons)

• Elimination hépatique : biliaire (gastro-intestinale), pour les substances de haut poids moléculaire

• Elimination respiratoire : élimination dans l’air expiré des composés volatils tels que les anesthésiques volatils, les essences ou l’alcool

• Milieux biologiques dans lesquels on peut retrouver des médicaments (sites d’élimination mineurs) : sueur, salive, phanères (ongles, cheveux), sécrétions vaginales, sperme, lait maternel…


ÉLIMINATION

• Mécanisme d’élimination direct : médicament éliminé sous forme inchangée

• Mécanisme d’élimination indirect : médicament transformé avant d’être éliminé


ÉLIMINATION Concept de clairance :

Clairance = paramètre reflétant la capacité d’un organe à épurer une substance après avoir atteint la circulation générale

Clairance = volume liquidien totalement débarrassé d’une substance par unité de temps

Clairance a les dimensions d’un débit : exprimé en L/h ou mL/min

Clairance = somme des clairances partielles

=> Clt = clairance rénale + clairance hépatique

Plus la clairance est élevé, plus les capacités d’élimination du médicament par l’organisme sont importantes


ÉLIMINATION

Concept de clairance :

• Par voie IV Cl = dose

AUC

• Par voie orale Cl = F x dose

AUC


ÉLIMINATION Le REIN : principale voie d’excrétion des médicaments

élimine les molécules hydrophiles ou rendues

hydrophiles par métabolisme hépatique

Par 3 mécanismes :

• Filtration glomérulaire : Produits hydrosolubles, masse

molaire faible, non liés dans le sang • La fixation aux protéines plasmatiques est un facteur limitant de l’élimination urinaire par

filtration glomérulaire

• Sécrétion tubulaire : Transfert actif, saturable, compétition • Concerne les formes ionisées hydrosolubles des médicaments

• Dépend des propriétés physicochimiques du médicament et du pH du plasma

• favorise l’élimination de la fraction liée du PA aux protéines plasmatiques

• Réabsorption tubulaire : Médicaments liposolubles, mécanisme actif ou diffusion passive


ÉLIMINATION La clairance rénale :

ClR = U x V

P

U : Concentration du médicament dans l’urine

V : Débit urinaire

P : Concentration du médicament dans le plasma

Facteurs influençant la clairance rénale des médicaments

• âge (élimination rénale diminuée chez n-né et patient âgé)

• volémie (hydratation, saignements)

• protéines plasmatiques (nutrition, foie, brûlures)

• perfusion rénale (insuffisance cardiaque, pression artérielle)

• médicaments (anti-inflammatoires : aspirine, ibuprofène…)


ÉLIMINATION Le FOIE :

Le foie participe également à l’excrétion

des médicaments

• par métabolisation :

métabolite plus hydrophile puis élimination rénale

• par le biais du système biliaire

Après excrétion dans la bile, le médicament se retrouve dans la lumière intestinale

• Élimination fécale

• Réabsorption => Cycle entéro-hépatique

• Elimination plus lente

• Peu diminuée en cas d’insuffisance rénale


ÉLIMINATION La clairance hépatique :

ClH = débit sanguin hépatique x coefficient d’extraction hépatique

L’élimination hépatique est conditionnée par :

• fixation protéique

• débit sanguin hépatique

• activité enzymatique des hépatocytes

• caractéristiques du produit


ÉLIMINATION

Demi-vie d’élimination :

temps au bout duquel la concentration sanguine a diminué de moitié

(T 1/2). C’est un indicateur de la durée de persistance d’un

médicament dans l’organisme.

Pour que la totalité

d’un médicament administré

ait disparu, il faut 7 demi-vies

=> 5 à 7 t1/2 pour éliminer 97 à 99 % des médicaments


ÉLIMINATION Demi-vie d’élimination :

Cette notion à plusieurs applications pratiques :

• sert à déterminer le rythme de prise

• les laboratoires l’utilisent pour calculer la dose de chaque médicament ainsi que le délais entre 2 prises

• Permet d’estimer le temps mis pour atteindre un plateau d’équilibre lors de l’administration répétée de doses : 5 à 7 demi vies

Prises trop éloignées Prises trop rapprochées


MODIFICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES Nouveau-né et nourrisson

• pH gastrique , temps de vidange gastrique prolongé, développement de la flore bactérienne..

• volume de distribution souvent augmenté => doses unitaires rapportées au poids sont plus élevées par rapport à l’adulte

• Fixation réduite aux protéines plasmatiques (hypoalbuminémie, acidose, hyperbilirubinémie...) => fraction libre des médicaments augmentée (sensibilité accrue à certains médicaments)

• nouveau-né : clairance rénale diminuée, immaturité du métabolisme hépatique => espacement des doses

• Nourrisson : activité métabolique est importante => rapprocher les doses unitaires après la période néonatale


MODIFICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES • Sujet âgé :

Absorption souvent retardée

Diminution de la fixation aux protéines plasmatiques

Diminution des flux sanguins

Augmentation tissu adipeux (60-70 ans)

Diminution de l’eau corporelle totale

Diminution de l’excrétion rénale


MODIFICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES Insuffisance rénale (IR) :

Diminution de la filtration glomérulaire

Détermination de la fonction rénale par le calcul de la clairance de la créatinine.

Créatinine : substance éliminée uniquement par filtration glomérulaire (ni sécrétée ni réabsorbée par les tubules rénaux)

Le DFG normal est compris entre 90 et 120 ml/mn/1,73m2 (car le résultat est rapporté à la surface corporelle).


MODIFICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES - Les différents degrés de l’insuffisance rénale :

Stade 1: maladie rénale chronique sans IRC - DFG > 90 ml/mn avec anomalies rénales biologiques et/ou anatomiques et/ou morphologiques.

Stade 2 : IRC légère - DFG compris entre 60 et 89 ml/mn

Stade 3 : IRC modérée - DFG entre 30 et 59 ml/mn

Stade 4 : IRC sévère - DFG entre 15 et 29 ml/mn

Stade 5 : IRC terminale - les reins ne fonctionnent presque plus ; la dialyse ou la transplantation sont nécessaires - DFG < 15 ml/mn


MODIFICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES 3 classes de médicaments :

•Élimination uniquement rénale (aminosides) : adaptation posologique obligatoire

•Élimination quasi uniquement extra-rénale : demi-vie quasi inchangée (si IR seule)

•Élimination en partie par le rein : comportement intermédiaire

Principe de l’adaptation posologique :

•Concentration plasmatique augmente chez l’IR pour les médicaments éliminés en partie ou en totalité par le rein.

=> maintenir la même concentration moyenne à l’équilibre que chez sujet non IR

•Moyens : diminuer les doses ou augmentation de l’intervalle d’administration ou les 2.


MODIFICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES La dialyse :

Problématique : le médicament est-il épuré ou non lors d’une hémodialyse ou dialyse péritonéale ?

• médicaments peu dialysables : médicaments très liés aux protéines plasmatiques, poids moléculaire élevé

• certains médicaments vont nécessiter une administration après la séance de dialyse


MODIFICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES Insuffisance hépatique (IH)

Ex : cirrhose, hépatite virale, hépatite alcoolique…

Manifestations cliniques et biologiques variables

Sévérité de la maladie + difficile à quantifier (par rapport à l’IR...)

La sévérité de l’atteinte hépatique se mesure à partir des paramètres

Suivants :

• Taux de prothrombine

• Facteur de la coagulation

• Albumine

• Bilirubine

• Présence ou non d’ascite, signes d’encéphalopathie


MODIFICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES Insuffisance hépatique (IH)

• les modifications pharmacocinétiques touchent toutes les étapes :

• augmentation de la biodisponibilité des médicaments à fort coefficient d’extraction hépatique par diminution du captage hépatique

• fixation aux protéines plasmatiques souvent diminuée :

• hypoalbuminémie, hyperbilirubinémie avec augmentation du Vd

• élimination


MODIFICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES Femme enceinte

• Absorption : majoration du temps de vidange gastrique (30 à 50%).

Diminution de la sécrétion gastrique acide (40%)

Retard de résorption :

Augmentation du flux sanguin gastro-intestinal

• Distribution :

Augmentation des débits sanguins

Diminution de la concentration d’albumine Liaison aux PP perturbée, fraction libre en général plus importante:

=> Diminution concentration plasmatique totale

=> Augmentation distribution pouvant s’accompagner d’une majoration du métabolisme et de l’excrétion

=> modification importante du Vd


MODIFICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES

25/09/2017

• beaucoup de variations, biodisponibilité imprévisible • surveillance assidue des concentrations plasmatiques maternelles • ajustement des posologies quotidiennes


UTILISATION PRATIQUE • L’objectif de la pharmacocinétique = équilibrer l’organisme par

rapport au médicament

• La cinétique doit surtout être connue après des administrations chroniques afin:

• d’obtenir une efficacité thérapeutique rapidement

• de maintenir en permanence une concentration plasmatique active

• d’éviter les phénomènes d’accumulation

• Ces données permettent de déterminer

• la dose de médicament à prescrire

• d’évaluer la fréquence des prises

Cette fréquence est évaluée de telle sorte qu’à un instant donné, la quantité de médicament injecté = quantité de médicament éliminé

=> Etat d’équilibre ou Steady State


UTILISATION PRATIQUE L’état d’équilibre

• Objectifs d’une thérapeutique:

1. Etre actif le plus rapidement possible

2. Maintenir une concentration plasmatique active

3. Eviter une accumulation et donc des effets toxiques

• Informations fondamentales:

• Index thérapeutique

• Intervalle entre les prises


UTILISATION PRATIQUE L’état d’équilibre

• Index thérapeutique

• Synonymes: intervalle ou zone

• On parle de produits à index thérapeutique large ou étroit


UTILISATION PRATIQUE • État d’équilibre :

• obtenu après administration régulière du médicament, quand les concentrations plasmatiques cessent d’augmenter

• maintien de la concentration plasmatique dans l’intervalle thérapeutique

• L’état d’équilibre est atteint au bout de 5 à 7 demi-vies


UTILISATION PRATIQUE • Établir l’intervalle de temps entre deux prises pour se maintenir dans

l’intervalle thérapeutique : pour définir l’intervalle, il faut connaître la demi-vie du médicament et l’intervalle thérapeutique

25/09/2017

La quantité apportée par chaque prise compense la quantité éliminée entre deux prises

Administration orale chronique


UTILISATION PRATIQUE Temps de demi-vie d’élimination et administration chronique

• T1/2 permet de prévoir fréquence d’administration pour obtenir la concentration plasmatique ou tissulaire souhaitée

• T1/2 indépendant de dose administrée mais peut varier avec dose si saturation élimination ou fixation protéique

• T1/2 permet d’estimer le temps mis pour atteindre le plateau d’équilibre de concentrations lors de l’administration répétée de doses


UTILISATION PRATIQUE Temps de demi-vie d’élimination et administration chronique

• permet d’évaluer l’impact d’un changement de schéma thérapeutique sur l’état du patient

Ex: Diminution de moitié de la vitesse de perfusion d’un antalgique. Toujours se souvenir du délai nécessaire à l’obtention du plateau


UTILISATION PRATIQUE Les adaptations du schéma posologique

L’intérêt de la dose de charge ?

• arriver rapidement dans la zone thérapeutique : afin d’avoir d’emblée une concentration efficace

• favoriser la résorption

• majorer la fraction plasmatique libre

• limiter l’effet de premier passage

• Dc = C à l’équilibre (plateau) x Vd

F

dose de charge orale ou IV ?

• dépend de l’urgence

• capacité à avaler


UTILISATION PRATIQUE Les adaptations du schéma posologique

Dose d’entretien (perfusion)?

administration continue pendant un temps défini

• permet un maintien de l’état d’équilibre ou de la concentration cible choisie

• état d’équilibre = équilibre entre la vitesse de perfusion et la vitesse d’élimination

DE = Cpss x Cl x intervalle entre 2 administrations

F

• contrôle strict de l’effet


UTILISATION PRATIQUE Administration continue (voie IV)


UTILISATION PRATIQUE Administration discontinue (voie IV)


Conclusion

Intérêt de la pharmacocinétique

• Industriel • Conception et optimisation du médicament (recherche)

• Dossier pharmaceutique (AMM)

• Clinique • Ajuster le traitement du patient en fonction des paramètres personnels (âge,

poids, pathologies associées…)

• Sécurité et efficacité de la conduite thérapeutique individuelle : choix de la dose qui permettra d’obtenir un bénéfice thérapeutique avec un minimum d’effets indésirables

• Influence de la physiopathologie (brûlés, IR, IH, malabsorption, obésité, âges extrêmes)

• Détection de certaines interactions médicamenteuses

• Adaptation posologique et suivi thérapeutique


Quizz vrai ou faux

• Un médicament pris par voie orale peut être absorbé avant sa dissolution dans l’estomac :

• C’est dans l’estomac qu’un médicament pris par voie orale est généralement absorbé :

• La résorption et l’effet de premier passage sont 2 facteurs qui conditionnent la biodisponibilité d’un médicament :

• Seule la forme libre du médicament est active :

• La fréquence d’administration du médicament est choisie en fonction de sa demi-vie :

• Pour les médicaments à clairance rénale prédominante, une adaptation posologique est indispensable en cas d’insuffisance rénale :

• Les inducteurs enzymatiques diminuent le métabolisme d’autres médicaments :


Quizz vrai ou faux

• Un médicament pris par voie orale peut être absorbé avant sa dissolution dans l’estomac : FAUX

• C’est dans l’estomac qu’un médicament pris par voie orale est généralement absorbé : FAUX

• La résorption et l’effet de premier passage sont 2 facteurs qui conditionnent la biodisponibilité d’un médicament : VRAI

• Seule la forme libre du médicament est active : VRAI

• La fréquence d’administration du médicament est choisie en fonction de sa demi-vie : VRAI

• Pour les médicaments à clairance rénale prédominante, une adaptation posologique est indispensable en cas d’insuffisance rénale : VRAI

• Les inducteurs enzymatiques diminuent le métabolisme d’autres médicaments : FAUX


Exercices

• On veut amener la concentration plasmatique d’un médicament M à 0,5 mg/L pour un patient de 70 kg

• Le volume de distribution est de 15 L/kg

• Quelle dose de médicament doit-on administrer au patient ?


Exercices

Vd = Q quantité de médicament à t

C concentration plasmatique à t

=> Q = Vd x C

Vd = 15 x 70 = 1050 Litres

=> Q = 1050 x 0,5 = 525 mg


Exercices

• Le pourcentage de fixation de l’acénocoumarol (anticoagulant) est de 97%

• L’association de l’acénocoumarol au médicament M entraîne une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques de 97% à 91%

• Cette association médicamenteuse est déconseillée au plan clinique. Commentez


Exercices

• Le pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques est de 97%

fu = 1 – 0,97 = 3% fraction libre=fraction active

• f diminue de 97% à 91% donc fu augmente et fu = 1 – 0,91 = 9%

• L’association avec médicament M => la quantité de acénocoumarol actif a triplé

• Risque de surdosage (apparition d’effets indésirables : hémorragies)

• Cause : Déplacement de l’acénocoumarol de sa liaison aux protéines plasmatiques


Documents

MEDICAMENTS EN PEDIATRIE · •Leur quantification apporte des informations permettant de choisir les voies ... => Amélioration de l’effiaité théapeutiue et de la édution des