Médicaments et allaitement

Paris 7 octobre 2005

Dr Raphaël SERREAUAHU

Association « I.M.A.G.E.»Pr. Evelyne JACQZ-AIGRAIN

Hôpital Robert DEBRE - PARIS

Médicament et le lait maternel

est-ce compatible ?

3 questions à se poser avant de prescrire un

traitement 1 Le symptôme ou la pathologie

nécessitent-ils vraiment un traitement ?2 Ce traitement est-il à efficacité

équivalente celui qui présente le moins de risques ?

3 le risque potentiel pour le nourrisson est-il supérieur à l’avantage que lui procure l’allaitement maternel ?

Quel médicament de choix au cours de la lactation ?

• Minimiser les risques potentiels :

– Médicaments utiles ?

– Quelle sera la durée ?

– Peut-on utiliser la voie topique ?

– Peut-on utiliser les médicaments connus de longue date ?

– Est-il prématuré ?

Quels outils pharmacologiques sont disponibles pour aider

le praticien ?

Outils disponibles pour le praticien

• Bases de pharmacocinétiques– La concentration plasmatique maternelle

– Le passage du médicament dans le lait

– Les paramètres physico-chimiques

– Estimer la dose / Index d’exposition

• Données de pharmacovigilance

• Les différentes sources d’informations

Passage du médicament dans le lait

Mécanisme

• Diffusion passive– Passage bi-directionnel

• Fixation protéique forte > (80%)

• Poids moléculaire > 800 – 1000 daltons

• Liposolubilité : +++ (ex nalbuphine)

• Degré d’ionisation : pKa

Immaturité du métabolisme

• Facteurs influençant la concentration plasmatique chez l’enfant

• Résorption du médicament : (surface du tube digestif, glycuronidases, achlorydrie physiologique)

• Affinité de fixation aux protéines plasmatiques– Clairance médicamenteuse : métabolique (déficit en G6PD) et rénale

Formules utiles pour estimer la quantité de

médicament dans le lait maternel reçu par le

nouveau-né

Passage du médicament dans le lait

• Rapport lait/plasma– Ordre de grandeur

– ½ vie, biodisponibilité, fixation protéique

– Variabilité : tx graisse dans le lait

– Mastite, sevrage brutal

• Dose théorique reçue (Atkinson 1988) TID– TID = [med] lait X vol. lait(24h)

Estimer la dose active de médicament reçue par

l’enfant

• Volume de lait : 120 ml/kg/jour à 200 = 600 ml/jour (J15)

• Peser les tétées : non fait en pratique

• [med]lait (mg/l) = rapport L/P X [med]plasma (mg/l)

• [med]plasma (mg/l) = [Dose quotidienne ingérée X

biodisponibilité orale (%) ] divisée par [clairance

(ml/kg/minute) X 1.44]

Estimer la dose active de médicament reçue par

l’enfant• Relative Infant Dose : (comparer à la dose thérapeutique

pédiatrique, exprimer en % de la dose thérapeutique de

l’adulte ajustée au poids.

• Mesure la Relative Infant Dose en % de la dose infantile :

– si <1%;

– >1% et < 10 %; RID = dose enfant (mg/kg/j) divisé par

la dose mère (mg/kg/j)

– si > 10 % attention au type de molécule !!!!

• Dosage des médicaments

– Difficile en pratique, coût

Quels sont les risques connus des médicaments

dans le lait maternel ?

Pharmacovigilance et lactation

• Taux d’allaitement France [50 %] < 3 mois (66 %)

• Médicaments et lait :– EI graves ?– EI fréquents ?– Sous notification ?

• Au contraire : – EI peu graves– EI peu fréquents

Pharmacovigilance et lactation

• The Motherisk Program (Toronto)

• 838 couples mère-enfant sur 30 mois :

– Analgésiques (23 %)

– Antibiotiques (20 %)

– Antihistaminiques (10 %)

– Sédatifs (5 %)

• EI mineurs : [10 – 15.7 %]

Pharmaco-épidémiologie et lait

• Étude multicentrique : 4 maternités du GHU Nord en 2003• Femmes en post-partum : 302• Descriptif des médicaments utilisés à J0

• 1275 prescriptions– analgésiques (n=519, 41%); HBPM (n=193, 15%);

AINS (n=187, 15%); anti-émétiques (n=55, 4%) et antibiotiques (n=50, 4%).

– Accouchement par césarienne RR = 0.91 CI [0.54-1.6] CI temporaire d’allaiter à ROBERT DEBRE significatif RR = 6.03 CI[3.24-11.21]. En particulier kétoprofène RR = 29.15 CI[6.56-129.34]

Bordeaux IPSE août 2004

Passage des AINS dans le lait maternel

Étude du kétoprofène (Profénid*) en post-partum immédiat

R Serreau1, C Boissinot2, J Michel3, M Popon1, O Sibony2, E Jacqz-Aigrain1

 

1 Département de Pharmacologie Pédiatrique et Pharmacogénétique, 2 Département de Périnatologie, 3Anesthésie-Réanimation; Hôpital Robert Debré –

Paris.

INTRODUCTION

• Les femmes césarisées nécessitent un traitement antalgique puissant les 48 premières heures du post-partum.

• Le protocole antalgique utilisé à la maternité de l’hôpital Robert Debré utilise le kétoprofène (Profénid®).

• L’allaitement est contre-indiqué en l’absence de données disponibles sur le passage lacté du kétoprofène.

• Le kétoprofène passe dans le lait chez l’animal (chienne), le taux de passage est de 4.5 %

• Les données humaines disponibles dans les ouvrages de référence donnent une catégorie L3, c’est à dire que l’allaitement est envisageable en fonction de l’analyse des bénéfices risques

• Le naproxène est autorisé au cours de l’allaitement maternel mais le kétoprofène est plus efficace pour soulager les douleurs de la césarienne.

• Il a été décidé de doser le kétoprofène dans le laboratoire de Pharmacologie afin de maintenir ou de lever cette contre-indication temporaire d’allaiter :(Thomas Hale 2004; Briggs 2002; Schaefer 2003)

MATERIELS ET METHODES

• 26 femmes ont été incluses dans un protocole après avoir données leur consentement écrit et signé.

• Les critères d’inclusions :– Césarienne sur la Maternité Robert Debré– Non fumeuses– Pas de médicament de la classe des AINS– Enfant né après 37 SA avec un Apgar 10/10

• Les critères d’exclusions :– Absence de consentement– Refus du traitement– Hospitalisation du nouveau-né

• kétoprofène 200 mg/ 24h à raison d’une perfusion de 100 mg IV toutes les 12 heures.

• Steady-state: H24, lors de la 3ème injection

• À J1, les patientes ont tirées leur lait entre H24 et H36.

• Le lait a été congelé à – 20° Celsius• Un prélèvement de sang a été réalisé

• Le dosage du kétoprofène a été réalisé en HPLC-UV.

• La limite de quantification était de 20 ng/ml.

• 6 patientes sont sorties du protocole

• Les concentrations de kétoprofène ont été mesurées

pour chaque temps prélevé entre H24 et H36.

• La quantité de kétoprofène a été estimée en

multipliant la valeur du pic lacté maximale par le

volume de lait moyen de150 ml/kg

RESULTATS

• Le kétoprofène était quantifiable dans tous les prélèvements plasmatiques maternels (n = 24 )

• Le kétoprofène était quantifiable dans un nombre limité de prélèvements de lait maternel (n = 57/75 ).

• La concentration maximale était de 1214 100 ng/ml [42 – 3367] à 2 heures 30 dans le plasma maternel

• La concentration maximale était de 108 100 ng/ml [20 – 177] à 4 heures dans le lait maternel.

• En utilisant la concentration maximale mesurée dans le lait, la quantité de kétoprofène que pourrait ingérer un nouveau-né allaité est de 26 µg/kg/jour.

• C’est la Theoric Infant Dose (TID)

TID = 26 µg/kg/jour

• Soit la Relative Infant Dose RID = 0.7 % de la dose maternelle ajustée au poids.

Number of

women studie

d

NSAID Maternal

daily dose

RID TID References

N = 12 Ibuprofen 2400 mg

< 1% 75 µg/kg/

d

Townsend RJ Am J Obstet Gynecol.

1984

N = 6 Diclofenac 150 mg 1 % 15 µg/kg/

d

Sioufi A Hans Publishers, Bern

1982.

N = 26 Ketoprofen 200 mg < 1% 1 µg/kg/d Serreau R et al 2005 (submitted)

N= 16 Indomethacin

50 mg 1 % 17 µg/kg/

d

Lebedevs et al. Br j Cli Pharmacol. 1991

N = 5 Celecoxib 200 mg < 1 %

10 µg/kg/

d

Hale TWJ Hum Lact. 2004

CONCLUSION

• Le kétoprofène passe dans le lait maternel en quantité faible, estimée inférieur à 1 % de la dose maternelle rapportée au poids

• Les femmes traitées par le kétoprofène IV peuvent allaiter leur enfant pendant un traitement de courte durée après la naissance.

• Ces informations ont permis à la Maternité de Robert Debré de modifier leurs pratiques en levant la contre-indication temporaire d’allaitement.

Applications en pratique

Ce qu’il faut retenir de la PK

- Médicament à poids moléculaire élevé - fortement lié aux protéines plasmatiques - peu liposolubles - biodisponibilité orale faible - à demi-vie courte - sans métabolites actifs - usuellement utilisé en pédiatrie

Médicaments et Allaitementchez le nouveau-né à terme

Pédiatres de la Maternité I.M.A.G .E Service de Pharmacologie

Hôpital Robert DEBRE - Paris

Recommandations validées

• AAP 2001– 1 compatible– 2 EI théoriques– 3 EI connus– 4 Cytotoxiques

• T W HALE 2002– L1 sur– L2 potentiellement

sur– L3 EI bénéfices

risques– L4 EI pouvant être

important– L5 CI

LISTE DES MEDICAMENTS COMPATIBLES AVEC L’ALLAITEMENT

DCI Nom de marque AAP Catégorie de risque Recommandations

Tétracycline* Vibramycine *1 L2 si < 3 semaines Allaitement oui 

Sulfafurazol* Pediazole *1 L2 Allaitement oui (non si déficit en G6PD)

Quinine* Quinimax 

*1 L2 Allaitement oui

Digoxine* Digoxine *1 L2 Allaitement oui

Labetalol* Trandate *1 L2 Allaitement oui

Warfarine* Coumadine *1 L2 Allaitement oui

Carbimazole* Neo-Mercazole *1 L3 Allaitement oui

Acide iopanoique* Omnipaque *1 L2 Allaitement oui

Prednisone* Cortancyl *1 L2 Allaitement oui

Carbamazepine Tegretol *1 L2 Allaitement oui

Acide Valproique Depakine *1 L2 Allaitement oui

Ofloxacine* Oflocet *1 L3 Allaitement oui 

Alcool* Alcool *1 L3 Allaitement oui à distance de la prise d’alcool 

LISTE DES MEDICAMENTS AVEC LESQUELS L’ALLAITEMENT PEUT ETRE ENVISAGE

DCI Nom de marque AAP Catégorie de risque Recommandations

Sulfamethoxazole bactrim Non revu L3 Bénéfice/ risque

Levofloxacine Tavanic Non revu L3 Bénéfice/ risque

Norfloxacine noroxine Non revu L3 Bénéfice/ risque

Mefloquine lariam Non revu L2 Bénéfice/ risque

Flecainide acetate flecaine *1 L4 Bénéfice/ risque

Nicardipine Loxen Non revu L3 Bénéfice/ risque

Povidone iodide* Betadine Non revu L4 Bénéfice/ risque

Lopamidol Lopamiron Non revu L3 Bénéfice/ risque

Metformine Glucophage Non revu L3 Bénéfice/ risque

Glimepiride Amarel Non revu L4 Bénéfice/ risque

Glipizide Glibenese Non revu L3 Bénéfice/ risque

Meprobamate Equanil Non revu L3 Bénéfice/ risque

Oxazepam Seresta Non revu L3 Bénéfice/ risque

Amitriptyline Laroxyl *2 L2 Bénéfice/ risque

Clomipramine Anafranil *2 L2 Bénéfice/ risque

Phenobarbital Gardenal *3 L3 Bénéfice/ risque

Lamotrigine Lamictal *2 L3 Bénéfice/ risque

Mesalasine Pentasa *3 L3 Bénéfice/ risque

Indometacine indocid *1 L3 Bénéfice/ risque

Aspirine Aspirine *3 L3 Bénéfice/ risque

Codeine Codeine *1 L3 Bénéfice/ risque

Cas clinique n°1

• Une femme en post-partum allaite, elle est

traitée pour une dépression par 1cp/jour de

Prozac :

– Est-il compatible avec l’allaitement ?

– Quelle surveillance instituer chez le nouveau-né ?

1) la fluoxétine

• dose théorique reçue par le nouveau-né : 9.3 - 57 µg/kg/jour

• la biodisponibilité = 100 %• la liaison aux protéines plasmatiques est de 94.5 %• le poids moléculaire est de 309 daltons• le volume de distribution est de 2.6• le rapport lait / plasma est de 0.286 - 0.67• Il existe un métabolite actif : la norfluoxétine• la demi-vie d'élimination est de 2 à 3 jours.

analyse PK de la molécule

• l'allaitement sera contre-indiqué• car 1/2 vie longue;• métabolite actif de demi-vie très

longue +++; • symptômes pédiatriques 

Pour la sertraline (Zoloft®), les 39 nouveau-nés exposés n’ont pas souffert d’effets indésirables cliniquement repérables.

Les taux sériques de l’enfant pour la sertraline et la desméthylsertraline sont difficilement détectables ou faibles.

IRSS et allaitement : autres antidépresseurs

Aucun effet indésirable n’a été décrit chez les nouveaux-nés allaités de 27

patientes exposées aux autres antidépresseurs

citalopram (Seropram®): n=11, paroxétine (Deroxat®): n=11, fluvoxamine (Floxyfral®): n=2, venlafaxine (Effexor®): n=3.

Pour ces médicaments, à l’exception de la venlafaxine pour laquelle on peut mesurer chez l’enfant des taux plasmatiques voisins de 100µg/l, la dose reçue par le nourrisson s’est avérée très faible

Cas clinique n°2

• Une femme de 36 ans G4P2 toxicomane a accouché la veille

• Elle vous demande si elle peut allaiter son nouveau-né?

• Elle prend du subutex à raison de 4 mg/jour

• Quelle est votre attitude ?

• Quels questions allez vous lui poser ?

• L’allaitement est-il envisageable ?

• Quelle est la surveillance ?

Analyse PK de la buprénorphine

• L3• AAP : non revu• T1/2 = 1.2-7.2 heures TID = 3.28 µg/j• Tmax : 15-30 min• Vd = 97 pKa = 8.24-9.92• Liaisons PP = 96%• Biodisponibilité = 36 %

Cas clinique n°3

• Une jeune femme fume du cannabis à raison d’un joint par semaine ? Elle va accoucher dans 4 semaines.

• Peut-elle allaiter ?

• Expliquer ce qu’est le cannabis ?

• Quels peuvent être les symptômes chez un nouveau-né allaité ?

• Adopte t-on la même attitude que pour la grossesse ?

Analyse PK

• L5 contre-indiqué• CI par l’AAP• T1/2 = 25-57 h• Vd élevé• Biodisponibilité complète• Liaisons aux PP = 99.9%• RID ? TID ?

Cas clinique n°4

• Une femme épileptique est traitée par du lamictal : (lamotrigine) et du profenid (kétoprofène)

• Pourra-t-elle allaiter avec ce traitement ?

• Si oui quelle sera la surveillance ?

• Si elle avait reçu du gardénal (phénobarbital) ou du rivotril (clonazépam) en association ?

Le lamictal : la lamotrigine

• dose théorique reçue par le nouveau-né : 0.5 mg/kg/jour

• la biodisponibilité = 98 %• la liaison aux protéines plasmatiques est de 55 %• le poids moléculaire est de 256 daltons• le volume de distribution est de 0.9 - 1.3• le rapport lait / plasma est de 0.562• Il n'existe pas de métabolite actif • la demi-vie d'élimination est de 29 heures.• le pKa = 5.7

Analyse  PK de la molécule

• l'allaitement sera possible en fonction de la posologie administrée sous surveillance car il n'existe pas de métabolite actif, pas de symptômes observés chez l'enfant allaité, c'est un acide faible, la demi-vie d'élimination est intermédiaire.

Profénid : le kétoprofène

• dose théorique reçue par le nouveau-né :1µg/kg/jour

• la biodisponibilité = 90 %• la liaison aux protéines plasmatiques est de 99 %• le poids moléculaire est de 254 daltons• le volume de distribution est de 0.1-0.5• le rapport lait / plasma est de ?• Il n'existe pas de métabolite actif • la demi-vie d'élimination est de 2-4 heures.• le pKa = 4

Analyse  PK de la molécule

• l'allaitement sera possible quelque soit la posologie administrée. car il n'existe pas de métabolite actif, pas de symptômes observés chez l'enfant allaité, c'est un acide faible, la demi-vie d'élimination est courte. la quantité reçu via le lait maternel est infime.

Cas clinique n°5

• Une jeune femme travaille dans un pressing. Elle est enceinte de 5 SA.

• Pensez-vous qu’elle puisse continuer à

• travailler à son poste ?

• Pendant l’allaitement ?

• Elle vous apprend qu’elle manipule du trichloréthylène comme détachant.

• As-t-elle un risque de contracter des symptômes?

• Est-elle protégée sur le plan législatif ?

Documents disponibles pour le praticien – centres

experts

Documentation disponible

• L’Académie Américaine de Pédiatrie : publié dans Pediatrics (1983 – 2001)– Tableaux :

hiérarchie– Actualisation +/-– Peu de détails– Absence de

nombreux médicaments

• Livres ressources :– VIDAL :

• Insuffisant, CI allaitement

• Données de PK

– Livres spécialisés (anglais)

• Réactualisés• Nécessitent d’en

consulter plusieurs

Principaux ouvrages de référence à recommander

!• Medications and

mothers’milk (TW Hale)

– Accessible– Actualisé– Anglais– Alphabet– AAP, ESI– Données PK

complètes

• Drugs during Pregnancy and Lactation (Schaefer)– Cat évaluées,

référencées

• Breastfeeding (R. Lawrence)– Recommandations :

OMS et AAP

• Drugs and Human Lactation (Bennett)

• Briggs 2002 (cher)

Les centres de PV, les revues

• CRPV ; données sur l’allaitement– St Vincent de Paul

(Paris)

• Service de Pharmacologie Clinique– Centre « IMAGE » de

l’Hôpital Robert Debré (Paris)

• Spécifiques de la lactation : – Les dossiers de

l’allaitement– Journal of Human

Lactation (ILCA)– Pediatric Drugs– CPT– Breast Journal of

Clinical Pharmacology

Les sites Internet

• De langue française :

– Centre Belge d’information Pharmacothérapeutique http://www.cbip.be

– BIAM : http://www.biam2.org

• De langue anglaise :

– Breastfeeding Basics : (Cleveland) http://www.breastfeedingbasics.org

• The Motherisk Program :– http://www.motherisk.org

• National Library of Medicine : PubMed– http://www.ncbi.nlm.nih.g

ov/entrez/query.fcgi

• CRPV– http://www.infopedi.com/

pharma1.htm

• Perinatology.com

Stratégie de prescription

• Si le passage dans le lait a été étudié : déterminer la quantité maximale de médicament que l’enfant peut recevoir

• Si le passage n’a pas été étudié : choisir le médicament fortement lié aux protéines plasmatiques, biodisponibilité orale la plus basse, la demi-vie d’élimination la plus courte, le rapport lait/plasma le plus faible, sans métabolites actifs et le moins d’EIS

• Savoir contre-indiquer l’allaitement dans les rares cas où le traitement n’est pas compatible. (tirer le lait et le jeter, 5 ½ vies d’élimination à respecter.

Pour nous joindre

Centre IMAGE : Information sur les Médicaments

Administrés au cours de la Grossesse et chez l’Enfant

allaité – Hôpital Robert Debré -

raphael.serreau@rdb.aphp.fr

Téléphone : 01.40.03.21.49 fax : 01.40.03.47.59