Ménopause

DIU de Formation Continue en Gynécologie Obstétrique pour le Médecin Généraliste

26/01/2007

Nathalie Chabbert-Buffet, Endocrinologie- Médecine de la Reproduction

Service de Gynécologie ObstétriqueCentre de suivi des femmes à haut risque de

cancer du sein et de l’ovaireHôpital Tenon Paris

nathalie.chabbert-buffet@tnn.aphp.fr

Stades de la vie gynécologique Stades de la vie gynécologique

« Cinétique » de la périménopause« Cinétique » de la périménopause

Age de survenue de la ménopause

Espérance de vie

Définition

• Arrêt des sécrétions ovariennes par épuisement du capital folliculaire

• Nombre limité de follicules: – 7 M chez l’embryon– 2 M à la naissance– 400 000 à la puberté– 10 000 vers 40 ans

Apoptose ovarienne

05

101520253035404550

Hsueh et al

Caractère génétique de l’épuisement folliculaire

• Age constant au fil du tempsAge constant au fil du temps• Constant au fil des générations Constant au fil des générations • Jumelles : Jumelles : 63% génétique/ 37%environnemental 63% génétique/ 37%environnemental Snieder et al JCEM 1998Snieder et al JCEM 1998

o TabacTabaco Gènes bax bcl2 GDF9, FOXL Gènes bax bcl2 GDF9, FOXL

BMP… FSHRBMP… FSHR

Diagnostic de ménopause

• Diagnostique clinique chez la femme de 51 ans en moyenne non hystérectomisée : aménorrhée >3 mois (confirmation 12 mois)

• Ou E2<20 pg/ml avec FSH >40 IUI/L, chez une

femme plus jeune en aménorrhée ou en cas d’hystérectomie

Diagnostic de ménopause : intérêt du « test aux

progestatifs » • Principe : chez une femme en aménorrhée la

prescription séquentielle de progestatif permet de définir s’il persiste (présence d’un saignement ) ou non (absence de saignement) une sécrétion estrogénique

• Chez la femme en préménopause : prescription de progestatifs à visée thérapeutique (menorragies cycles irréguliers etc).

• La persistance d’une aménorrhée sous traitement progestatifs trois mois de suite définit alors la ménopause avérée.

Retentissement cliniqueRetentissement clinique

Chronologie…

Court terme :Confort de vie

Long terme :Santé publique

Symptômes observés chez 875 femmes ménopausées :

Etude PEPI

Affections les plus fréquentes après la

ménopause

/100000/an

Mortalité liée aux pathologies en post

ménopause

HTA, BMI, autres FDR HTA, BMI, autres FDR vasculairevasculaire

60

Ris

que

CD

V

Age

Risque cardiovasculaire en fonction du sexe et de l’âge

Evolution de l’athérome avec l’âge

35-45 y 45-55 y 55-65 y >65 y

70% WHI population

Fibrose

Necrose

Plaque

T Clarkson, NAMS 2002

Evolution de la masse osseuse

Incidence des cancers gynécologiques en fonction de l’âge

THS historique• 1920 Estradiol urinaire humain • 1928 progynon placentaire humain• 1943 prémarin• 1966 feminin forever (Wilson)• 1975 cancer endomètre• 1980’s estroprogestatifs• 2000 Prémarin 1 milliard de dollars aux USA• 1998 : HERS (jama): cardiovasculaire• 2002: WHI (jama) : cardiovasculaire et• 2003 : WHI cancer du sein sous estrogènes +

progestatifs• 2003: MWS• 2003-2007 WHIs « sous produits »

THS et cancer du sein

Méta analyse 52705 avec cancers /108411 sans cancers.

Risque faible

Augmentation linéaire (2,3%/an)

Disparait 4 ans après l’arrêt

Femmes minces

Lancet 1997, 350:1047

HERS

Prévention secondaire sur 4 ans

MPA + CEE

Augmentation significative du risque de récidive coronarienne dans la 1ere année

JAMA 1998;280:605

HERS

estrogen progest n=1380

placebo n=1383

RH (95%CI )

p value

phlébite. 25 8 3.18 (1.43 -7.04)

.004

EP 11 4 2.79 (0.89-8.75)

.08

Accident Thrombo

tique

34 12 2.89 (1.50-5.58)

.002

HERS II

• Suivi prolongé de HERS (4.1 +2.7 ans)• prévention secondaire• HERS 2763 femmes (67 ans moy) en

aveugle• HERS II 2321 femmes aveugle levé.• HERS RR IDM 0.99 surincidence la

première année et phlébites• HERS II RR 1.0

Jama 2002

HERS II

• Thrombose veineuse + 108% global (+ 166% HERS et + 40% HERS II)

• chirurgie biliaire + 48% • fractures risque relatif 1.04

WHI

• Etude interventionnelle• prospectif 1993-98 --->2005• hygiène de vie• 160 000 femmes• 50-79 ans

WHI

• Sous groupe THS• wash out de trois mois• 16 608 femmes randomisées• 8506 E2 (Prémarin 0.625)+ P (MPA 2.5 mg)• 8102 Placebo • pas d ’ATCD cardiovasculaires (mais pas de

screening particulier, 35% des femmes HTA et 20% sous aspirine)

WHI arrêt prématuré à 5.2 ans de suivi pour

surincidence d ’accidents (2002)

• IDM +29%• AVC +41%• DVT +107%• EP + 113%• cancer sein +26%

Jama 2002

Table 1: Relationship between hazard ratios, relative risksand absolute risks in the WHI study(2002).

MWS

• Angleterre• étude d ’observation• 1084110 femmes• 9364 cancers du sein sur 2.6 ans et 637

décès sur 4.1 ans• RR : 1.66 E seul : 1.3 , E+P : 2• voie administration posologie type

d ’estradiol, de progestatif, de schéma : pas de différence

Lancet 2003

The Million Women Study, Lancet 362: 419-427, 2003.

MWS

WHIHRT ERT

HERS Observation

Breast K 1.26 0.77

1.30 1.15-1.53

Colon K 0.63 1.08

0.66

Hip Fr 0.66 0.61

1.10 0.75

Stroke 1.41 1.39

1.2 1.45

Pulm Embolism

2.13 1.34

2.8 2.1

CHD 1.29 0.91

0.99 0.61

WHI bras estrogènes seuls

Jama 2003

Etude E3N

Fournier Int J cancer 2005

Progestatifs et sein : ce que Progestatifs et sein : ce que disaient les études disaient les études

d’observationd’observation

étude cancers

RR

E2E2+P

RR/an

E2E2+P

SchairerRossColditzMagnussenNewcomb

20821897203533453130

1.2(10).93(>10)1.1 (>10)2.7 (>10)0.81 (>5)

1.4(3.6)1.79(>10)1.58(>10)2.95(>10)1.06(>5)

1%1.2%3.3%3%nd

8%7.6%9.0%7%nd

Réévaluation par tranche d’âge du risque

cardiovasculaire sous THS Etude WHI

• 201 accidents coronariens groupe E vs 217 groupe placebo (RR 0.95; 95% CI 0.79-1.16).

• Age 50 – 59 ans à l’inclusion :RR 0.63 95% CI 0.36-1.08)

• Age 50-59 : Revascularisation coronarienne RR 0.55; 95% CI 0.35-0.86)

Hsia Arch Int Med 2006

Cancer du sein WHI

Groupe E seul

Stefanic JAMA 2006

Cancer du sein WHI

Stefanic JAMA 2006

Groupe E seul

Prise en charge de la femme ménopausée

Estrogènes :Estrogènes :

Estradiol Estradiol micronisémicronisé

CEECEE

Voies : orale TD Voies : orale TD PCPC

Progestatifs Progestatifs

Dérivés Dérivés pregnanes pregnanes

norpregnanesnorpregnanes

norstéroidesnorstéroides

Voies : orale TD IUVoies : orale TD IU

SERMs SERMs (raloxifène)(raloxifène) SAS (tibolone)SAS (tibolone)

BiphosphonatesBiphosphonates FDRFDR Hygiène Hygiène de viede vie

Ca, Ca,

Vit DVit D

Androgènes?Androgènes?Testo Testo DHEADHEA

Phyto Phyto estrogènesestrogènes

Hygiène de vie : Hygiène de vie : diététiquediététique

•Calories, alcool•Hydrates de carbone•Lipides •Calcium

Hygiène de vie : Hygiène de vie : diététique-calciumdiététique-calcium

Hygiène de vie: Hygiène de vie: diététique,diététique,

Hygiène de vie : activité

• 30 min • Trois fois par semaine • « En charge » • Réduction pondérale , risque vasculaire,

risque osseux

BMDBMD

exercice E2exercice E2

Exercice-calciumExercice-calcium

exerciceexercice

270270

230230

24 mois24 mois

Hygiène de vie : tabac

• Stratégie adaptée (questionnaire, CO…)

• Aide au sevrage

Hygiène de vie : equilibre pondéral et glucido-lipidique

Traitement de l’ostéoporose post ménopause

• si fracture: • T score <-2.5 et 50-80 ans : traitement

par raloxifène ou biphosphonate si risque faibleou moyen, teriparatide si risque élevé

• T<-2,5 et > 80 ans traitement par biphosphonate ou tériparatide

• T entre –2.5 et –1 traitement si fracture vertébrale autres cas :discuter

Afssaps 10/2004

• Absence de fracture• 50 –60 ans ; T<-2.5 discuter tmt : THS

raloxifène biphosphonates ou teriparatide• 50-60 ans ; T entre –2.5 et –1 : traitement non

recommandé• 60-80 ans mêmes indications mais THS non

indiqué • >80 ans intérêt du traitement

vitaminocalcique en institution

Traitement de l’ostéoporose post ménopause

• Interrogatoire

– Symptomatologie

– FDR os, cardiovasculaire, sein

• Examen clinique – TA BMI– examen gynécologique (seins + frottis)

• Mammographie bilatérale (< 1an) +/- écho

• Bilan biologique :– glycémie à jeun– bilan lipidique : cholestérol,HDL LDL triglycérides

(EAL)

Comment programmer une prise en charge de ménopause

un THS ?

EstrogènesContre-indications absolues

• Accidents thrombo-emboliques veineux en évolution

• Accidents thrombotiques artériels en évolution

• Cancer du sein et de l’utérus

• Hémorragies génitalesnon diagnostiquées

• Atteintes hépatiques sévères

Comment choisir un THS ?

Voie cutanée : efficacité

• Symptomes du climatère : idem (de Lignéres Maturitas 1996)

• Ostéoprotection : idem1à 2 mg po/50 µg patch/1.5 mg/j gel

Voie cutanée : risqueVoie cutanée : risque

• Cancer du sein : idem (EPIC Cancer du sein : idem (EPIC E3N)E3N)

• Cancer de l’endomètre : idemCancer de l’endomètre : idem

Correction par les Correction par les progestatifs progestatifs

per os = percutanéper os = percutanéYlikorkala Maturitas 2000Ylikorkala Maturitas 2000

Voie cutanée : risque

• Coronarien : nd

• Thromboembolique :2 études cas contrôleGroupes percutané d’effectif plus faibleFaible élévation du risque dans les deux

groupesDaly et al Lancet 1996,

Perez Gutthann et al BMJ 1997

Etude ESTHER voie orale : RR 4,5 Voie transD : RR 1.1

Canonico J Thromb Haemost 2006

Une femme sous THS doit être surveillée

Premier bilan à 3 mois

puis

tous les 6 mois ou tous les ans

Efficacité - Tolérance

Comment surveiller une

femme ménopausée ?

Comment surveiller un THS ?

Sous-dosage= signes d’hypoestrogénie

Augmenter le dosage ou la durée

de l’estrogène

Surdosage= signes

d’hyperestrogénie

Diminuer le dosage ou la durée

d’estrogène ou choisir un

progestatif plus anti-estrogénique

Comment surveiller un THS ?

Efficacité/Tolérance

• Bénéfices osseux 7 à 10 ans

• Cancer du sein significatif à 7 ans

• Bénéfices s’effacent dans les 3 ans suivant l’arrêt

Combien de temps traiter ?

SERMs

Selective Estrogen Receptor Modulators

• Les principaux produits :– raloxifène (EVISTA®) (Lilly) (NR)– autres produits en développement

Symptômes du climatèreSymptômes du climatère

placebo n (%)

raloxifene 60 mg n (%)

raloxifene 120 mg n (%)

p

B de C 165 (6,4)

249 (9,7) 299 (11,6) <0,001

MORE study JAMA 1999;281:2189

Osteoporose: BMD sous Osteoporose: BMD sous raloxifeneraloxifene

site placebo 30 mg 60 mg 150 mg

lombaire - 0,8+/ -0,3

1,3+/ -0,3

1,6+/ -0,3

2,2+/ -0,3

hanche - 0,8+/ -0,3

1,0+/ -0,2

1,6+/ -0,2

1,5+/ -0,2

col femur - 1,3+/ -0,3

0,6+/ -0,3

1,2+/ -0,3

1,5+/ -0,5

Delmas NEJM 1997;337:1641Delmas NEJM 1997;337:1641

FRACTURESFRACTURES

• BCPT (Tam 20 mg/j) BCPT (Tam 20 mg/j)

RR = 0,8 rachisRR = 0,8 rachis• MORE(Ralox 60-120 mg/j MORE(Ralox 60-120 mg/j

RR = 0,65 rachisRR = 0,65 rachis

RR = 1,1 femurRR = 1,1 femur

Fischer J Natl Canc Inst 1998;90:1378 Fischer J Natl Canc Inst 1998;90:1378 MORE study JAMA 1999;281:2189MORE study JAMA 1999;281:2189

Cancer du seinCancer du sein

placebo raloxifene RR (95% CI )

n= 2576 5129

suivi(années femmes)

7484 15007

douleurs mammaires

66 61/70 (p 0,94)

cancer du sein 32 22 0,35 (0,21- 0,58

cancers invasifs 27 13 0,24 (0,13- 0,44)

ER+ ER- ER?

20 4 3

4 7 2

0,10 (0,04- 0,24) 0,88 (0,26- 3,00)

MORE study JAMA 1999;281:2189

K seinK sein BCPT I talian Tam Royal

Marsden n= 13175 5408 2471 tmt suivi risque

tam 54,6 +++

20 mg/ j 70 +/ -

vs placebo 46 ++

K inv. RR (95%CI ) non inv.

0,51 (0,39- 0,66)

0,5

(0,33- 0,77)

Tam 2,1/1000 plac 2,3/1000

1,1 (0,7- 1,7)

Veronesi Lancet 1998:352:93 Powles Lancet Veronesi Lancet 1998:352:93 Powles Lancet 1999:352:981999:352:98Fischer J Natl Canc Inst 1998;90:1378Fischer J Natl Canc Inst 1998;90:1378

K endomètreK endomètre

BCPT Royal Marsden

n= 13175 2471

tmt tam 20 mg/ j vs placebo

Kendomètre RR 2,53(1,35- 4,97) tam : 4 plac : 1

Powles Lancet 1999:352:98Powles Lancet 1999:352:98Fischer J Natl Canc Inst 1998;90:1378Fischer J Natl Canc Inst 1998;90:1378

Cancer de l'endomètreCancer de l'endomètre

pas de surincidence sous pas de surincidence sous raloxifène?raloxifène?

4 cancers sous placebo4 cancers sous placebo

6 sous raloxifène 6 sous raloxifène

(p = 0,67)(p = 0,67)

MORE study JAMA 1999;281:2189MORE study JAMA 1999;281:2189

Marqueurs vasculairesMarqueurs vasculaires

placebo Ralox 60 mg n(%)

Ralox 120 mg n(%)

p

HTA 231 (9,0) 177 (6,9)

194 (7,5) 0,01

hyper chol

121 (4,7) 55 (2,2) 50 (1,9) <,001

diabète 14 (0,5) 31 (1,2) 28 (1,1) 0,01

MORE study JAMA 1999;281:2189

ThrombosesThromboses

placebo n (%)

Ralox 60 mg n (%)

Ralox 120 mg n (%)

p

tous accidents

8 (0,3) 25 (1,0) 24 (0,9) 0,002

phlébites 5 (0,2) 18 (0,7) 20 (0,8) 0,002

embolies 3 (0,1) 10(0,4) 7(0,3) 0,08

MORE study JAMA 1999;281:2189

Tamoxifene, Raloxifene Tamoxifene, Raloxifene Thrombose veineuseThrombose veineuse

RR (95% CI )

Tamoxifen 7.1 (1.5- 33)*

Raloxifene 2- 3 (?)$

* Meier et al. Br J Clin Pharmacol 1998;45:608-612* Meier et al. Br J Clin Pharmacol 1998;45:608-612$ Agnusdei et al. Lilly Symposium 1998)$ Agnusdei et al. Lilly Symposium 1998)

ThrombosesThromboses BCPT I talian Tam Royal

Marsden n= 13175 5408 2471

tmt tam 20 mg/ j _________

vs placebo

EP Phlébites

RR 3 (1,2- 9,3) RR 1,6 (0,91- 2,86)

Tam 7 Plac 4

Tam 7 plac 4

Veronesi Lancet 1998:352:93 Powles Lancet 1999:352:98Veronesi Lancet 1998:352:93 Powles Lancet 1999:352:98Fischer J Natl Canc Inst 1998;90:1378Fischer J Natl Canc Inst 1998;90:1378

• Stéroïde d’action sélective selon les tissus

•Progestatif transformation :

– 2 métabolites = activité estrogénique

– 1 métabolite = effet progestatif et androgénique

• Correction des symptômes liés à la ménopause

• Expérience du traitement limitée

chez les femmes au-delà de 65 ans

Les stéroïdes d’action sélective

Tibolone

Tibolone

• Amélioration des symptômes du climatère

• Lignanes (lin Lignanes (lin

son seigle)son seigle)

• Hydrolyse : Hydrolyse : entérolactone entérolactone 5 5 entérodiol entérodiol 44

• isoflavones (soja) isoflavones (soja) : daidzéine : daidzéine 33, , génistéine génistéine 22, , glycitérineglycitérine

• Structure proche Structure proche des stéroides des stéroides animauxanimaux

• Hydrolyse Hydrolyse digestivedigestive

PhytoestrogènesPhytoestrogènes

PhytoestrogènesPhytoestrogènes

• Sein : effet mode de vieSein : effet mode de vie• Cardiovasculaire : Cardiovasculaire : soja diminue LDL chol, action antioxydante soja diminue LDL chol, action antioxydante

antiaggrégation plaquettaireantiaggrégation plaquettaireRalentissement des plaques chez le singeRalentissement des plaques chez le singeAugmentation de la compliance artérielleAugmentation de la compliance artérielle• Osteoporose phyto estrogènes « à la Osteoporose phyto estrogènes « à la

tonne », phytoestrogènes de synthèse tonne », phytoestrogènes de synthèse (ipriflavone) (ipriflavone)

• Thombose?Thombose?Murkies JCEM 1998Murkies JCEM 1998

Substitution androgéniqueSubstitution androgénique

• Androgènes ovariensAndrogènes ovariens

• Androgènes surrénaliens (DHEA)Androgènes surrénaliens (DHEA)

TestostéroneTestostérone

• Améliore la vie sexuelle post ovariectomie à Améliore la vie sexuelle post ovariectomie à dose testo libre = deux fois dose testo libre = deux fois normale/préménopause (Shifren NEJM normale/préménopause (Shifren NEJM 2000)2000)

• Fonctions cognitives : controverséFonctions cognitives : controversé• Ostéoporose : pas de données en faveur d’un Ostéoporose : pas de données en faveur d’un

effet supérieur si E2 + T effet supérieur si E2 + T

DHEADHEA

• DHEA 50 mg vs placeboDHEA 50 mg vs placebo

Symptômes du climatèreSymptômes du climatère

Fonctions cognitives Fonctions cognitives

Bien être Bien être

InchangésInchangés (Barnhardt JCEM 1999) (Barnhardt JCEM 1999)

THS Raloxifène Tibolone

B de Chaleur F O F

Fractures F F/* ?

Cancer du

sein

D F ?

Coronaires F puisD ? ?

Cancer

endomètre

O/D O O?

Thromboses

veineuses

D po

0 percut

D D ?

D défavorable F favorable O neutre

Essai de synthèse en Janvier 2007 : ne sera plus valable dans qq mois (ou jours…)

MENOPAUSE EVALUATION INITIALE

THS (E2 percutané ou TD +/-progestérone micronisée ou TD)

si symptômes

SUIVI : EVALUATIONS REGULIERES

AGE 50 55-60 65 75

Reprise THS ou SERM

Ou autre si indication?

basé sur littérature, actualisée

Hygiène de viePrise en charge spécifique des FDR associés

Information:personnalisée actualisée