E d i t o r i a l

M6thodologie endoscopique et rbsultats des essais thbrapeutiques portant

sur la pathologie mso-gastro-duod6nale

P. DUCROTTE *, P. DENIS **, H. FOUIN-FORTUNET **, J.P. GALMICHE * �9 Policlinique, Service d'H~pato-Gastroent~rologie

�9 * Laboratoire d'Explorations Fonctionnelles Digestives, HOpital Charles-Nicolle, 76031 Rouen Cedex (France)

Endoscopic methodology and the results of drug trials on the oeso-gastro-duodenal pathology

La n6cessit6 de recourir h des essais th6rapeuti- ques contr616s en double insu pour appr6cier l'effi- cacit6 des traitements portant sur les affections du tractus digestif sup6rieur est actuellement unanime- ment admise. Lors de ces essais, l'endoscopie occupe une place importante, d'une part pour d6finir les crit6res d'inclusion, d'autre part pour 6valuer l'effi- cacit6 du traitement, par exemple la cicatrisation d'un ulc~re. Cependant en d6pit de progr~s m6tho- dologiques importants dans la conduite de ces essais, l'analyse de la litt6rature r6v~le de nombreu- ses divergences dans les r6sultats de telles 6tudes. Le but de cet Editorial est de montrer h l'aide de quelques exemples dans quelle mesure les param~- tres endoscopiques retenus darts ces essais sont sus- ceptibles d'influencer les r6sultats et d'expliquer les discordances.

Le reflux gastro-oesophagien et l'cesophagite peptique

Au cours du reflux gastro-~esophagien, compliqu6 ou non d'cesophagite, l'efficacit6 des antagonistes des r6cepteurs H2 h l'histamine a fait l 'objet de nombreux essais [24]. Apr~s un traitement par la cim6tidine les auteurs notent tant6t une am61iora- tion significative des 16sions [5, 24] tant6t une absence compl6te d'am61ioration ou une am61iora- tion non significative [2, 7, 16, 19]. La dur6e varia- ble du traitement qui va de 4 [5] h 12 semaines [16] peut bien stir expliquer en partie ces diff6ren- ces. Cependant, m0me pour des dur6es sensible- merit voisines, les 16sions endoscopiques et histolo- giques 6voluent diversement. Une divergence entre les r6sultats endoscopiques et histologiques est par-

fois constat6e dans une m~me 6tude [6, 7]. L'assi- milation abusive ~esophagite 6ryth6mateuse - reflux gastro-0esophagien nous parait ~tre une premiere cause d'erreur. Dans un travail que nous avons r6alis6 [9] chez 31 malades ayant une symptomato- logie ~< 6vocatrice ~ de reflux, nous avons compar6 les donn6es endoscopiques avec les r6sultats de la pHm6trie post-prandiale de 3 heures, exprim6s sous forme d'un score prenant en compte la dur6e et l'amplitude des chutes de pH [12]. Tous les malades porteurs d'une 0esophagite s6v~re avaient un score de reflux acide pathologique. Par contre, certains patients class6s <~ oesophagite 6ryth6mateuse ~, avaient une pHm6trie normale. Ces r6sultats obte- nus avec une pHm6trie post-prandiale de 3 heures ont depuis 6t6 confirm6s par ceux de l'enregistre- ment continu du pH cesophagien sur 24 heures (r6sultats non publi6s). La constatation d'un simple 6ryth~me oesophagien ne constitue donc pas un cri- t~re de reflux suffisant pour inclure un patient dans un essai th6rapeutique. Inversement, l'absence d'0esophagite n'exclut pas un reflux. Nos conclu- sions rejoignent d'ailleurs celles de Tournut et coll. [23] ; les diff6rences individuelles d'appr6ciation de la couleur d'une muqueuse, l'6tat de l'endoscope lors de l'examen (lampes, fibres de verre), la dis- tance s6parant l'extr6mit6 de l'appareil de la muqueuse expliquent facilement ces difficult6s. Pour pallier ces inconv6nients, certains auteurs dont Ismail-Beigi et coll. [11] ont propos6 des crit6res histologiques (augmentation de la hauteur des papil- les et de l'6paisseur de la couche basale de l'6pith6- lium ~esophagien, infiltration par des cellules mono- nuc166es) autorisant le diagnostic de reflux m6me en l'absence d'cesophagite s6v6re. Ces crit6res, d6crits initialement sur des biopsies de grande taille obtenues avec une sonde hydraulique, ont 6t6 appli-

Tir6s ~ part : P. DUCROTI'E, Policlinique, Service d'H6pato- gastroent6rologie, H6pital Charles-Nicolle, 1, rue de Germont, 76031 Rouen Cedex (France).

M o t s - c l ( s : biopsie, essais th6rapeutiques, endoscopie, mor- phologie macroscopique, pathologique 0eso-gastroduod6nale.

Key -wo rd s ." biopsy, endoscopy, morphologic patterns, oeso- gastroduodenal diseases, therapeutic trials.

Acta Endoscop ica V o l u m e 14 - N ~ 2 - 1984 71

qu6s ensuite sur des biopsies endoscopiques classi- ques. Le travail d'analyse morphom6trique de See- feld et coll. [20] et plus r6cemment celui de Zeitoun et coll. [26] montrent l'absence de valeur de ces crit6res qui ne permettent pas une discrimination correcte entre t6moins et malades atteints d'un reflux gastro-cesophagien. Seule la pr6sence d'un infiltrat 6osinophile semble avoir une certaine sen- sibilit6. Enfin, aucune corr61ation n'a 6t6 d6montr6e entre la hauteur des papilles ou l'6paisseur de la basale et l'importance pHm6trique du reflux [20]. En d6finitive, la proportion plus ou moins grande et parfois non pr6cis6e [24] de malades ayant une eesophagite ~ catarrhale ~ et de patients ayant une msophagite s6v6re dans un essai th6rapeutique, en l'absence d'autre crit6re de reflux (et notamment d'un crit~re pHm6trique) constitue un biais impor- tant.

Le traitement de la maladie ulc&euse

Dans la maladie ulc6reuse, personne ne conteste la valeur des donn6es endoscopiques initiales en tant que crit6re d'inclusion dans un essai. Plusieurs facteurs m6ritent cependant d'etre pris en consid6- ration au moment de l'appr6ciation des r6sultats. L'influence de la morphologie de l'ulc6re sur sa cicatrisation est assez bien 6tablie [13, 15, 17]. Ainsi apr~s 4 semaines de traitement par la cim6tidine, le taux de cicatrisation n'est que de 48 % dans les ulc6res lin6aires alors qu'il atteint 66 % pour les ulc6res ronds [15]. Une diff6rence dans le m6me sens, quoique moindre, est observ6e apr6s traite- ment par la ranitidine [15]. De plus, lors de traite- ments prolong6s, les contr61es endoscopiques ne mettent en 6vidence aucune tendance ult6rieure la cicatrisation pour ces ulc6res lin6aires contraire- ment aux autres types de 16sions ulc6r6es bulbaires qui sont cicatris6es dans 95 % des cas apr6s 4 mois de traitement par les anti-H2 [18]. Le si6ge gastri- que ou duod6nal de l'ulc6re ne semble pas influen- cer la cin6tique et la vitesse de cicatrisation ; le ph6nom~ne cicatriciel a dans les 2 cas une cin6tique exponentielle. Ces 616ments sont importants ~ pren- dre en compte car certains m6dicaments ne font qu'accentuer le processus de cicatrisation. Ainsi le travail de Delle Fave et coll. [4] ne montre aucune diff6rence significative entre le taux de cicatrisation endoscopique observ6 au 70 e jour chez les ulc6reux duod6naux trait6s par la cim6tidine (1 g/jour) et ceux ayant re~u un placebo. Par contre, la diff6- rence dans les r6sultats obtenus est bien stir tr6s significative au 21e jour. Le choix de la date du contr61e endoscopique ~ 3 ou ~ 6 semaines peut ainsi faire apparaitre ou non une diff6rence statis- tiquement significative. I1 est 6galement important de v6rifier que la taille initiale de l'ulc6re dans les groupes th6rapeutiques compar6s n'est pas trop dif- f6rente. Ainsi, Scheurer et coll. [21] ont montr6 qu'apr6s 3 semaines de traitement anti-acide, le taux de cicatrisation variait du simple au double selon que l'ulc6re 6tait gastrique ou duod6nal alors que la taille initiale des ulcbres cicatris6s ~ 3 semai-

nes n'6tait pas diff6rente entre les 2 groupes. Dans ce travail, la surface initiale de l'ulc~re 6tait un facteur pronostique important puisqu'elle 6tait de 78 mm 2 pour les ulc6res gastriques et de 32 mm 2 dans les ulc6res duod6naux. La vitesse de cicatrisa- tion 6tant la m~me, on con~oit ais6ment que les premiers aient 6t6 plus longs ~ cicatriser que les seconds. La valeur des colorations vitales pour l'appr6ciation de la cicatrisation des ulc6res a 6t6 soulign6e [17]. Le recours accru ~ ces colorations explique ainsi vraisemblablement les diff6rences observ6es entre deux essais th6rareutiques multicen- triques franqais publi6s ~ 6 ans d'intervalle. Apr6s 4 semaines de traitement par la cim6tidine (1 g/24 h), le taux de cicatrisation observ6 dans la premi6re 6tude [14] 6tait de 76 % alors que dans la seconde, il ne d6passait pas 68 % [15]. Cette diff6rence s'explique sans doute au moins partiellement par le recours aux colorations vitales dans la seconde 6tude puisque 13 % des ulc6res non cicatris6s (essentiellement lin6aires) n'ont 6t6 reconnus que grace ~ l'emploi syst6matique du bleu de m6thyl6ne en cas de doute.

Enfin, en ce qui concerne les taux de r6cidive ulc6reuse sous traitement d'entretien, les travaux de Bardhan et coll. [1] et de Blackwood et coll. [3] ont montr6 que la r6cidive 6tait souvent asympto- matique ; ainsi respectivement 24 % et 9 % des r6cidives 6taient asymptomatiques lors du contr61e endoscopique effectu6 au 6 e mois. Ainsi, le recours syst6matique ou non, ~ un contr61e endoscopique (au 6 e et 12 e mois par exemple) peut expliquer cer- taines divergences de la litt6rature concernant l'effi- cacit6 de traitement au long cours par les anti-H2 ou d'autres m6dicaments.

Essais th&apeutiques portant sur les h~morragies ulc&euses

Au cours des h6morragies ulc6reuses, les donn6es endoscopiques initiales ont une incidence pronosti- que d6montr6e. La pr6sence d'un vaisseau visible s'associe dans 85 % des cas ~ une r6cidive h6mor- ragique qui n'est observ6e qu'une fois sur 5 en son absence [10, 22]. De la m~me fa~on, lors d'un essai th6rapeutique comparant somatostatine et placebo dans les h6morragies ulc6reuses duod6nales, nous avons constat6 que la pr6sence d'un caillot sur l'ulc6re s'accompagnait d'un taux de r6cidive ou de persistance du saignement significativement plus 61ev6 [8]. Par contre, la visualisation de 16sions en cours de saignement ne paraissait pas influencer significativement l'6volution de l'h6morragie [8] aussi bien dans les h6morragies gastriques que duo- d6nales.

En conclusion, il ressort donc assez clairement de ces diff6rents exemples que l'absence d'une m6thodologie homog~ne peut ~tre ~ l'origine d'un biais important dans l'interpr6tation des essais th6- rapeutiques ; ceci peut indiscutablement expliquer certaines discordances apparentes.

72 V o l u m e 14 - N ~ 2 - 1984 A c t a E n d o s c o p i c a

Plusieurs points m6ritent d'Stre soulign6s : a) les insuffisances diagnostiques de l'endoscopie

au cours du syndrome de reflux gastro-cesophagien sans 0esophagite s6v6re justifient le recours syst6ma- tique aux explorations fonctionnelles (pHm6trie et/ou scintigraphie cesophagienne) ;

b) l'emploi de colorations vitales semble souhai- table pour affirmer la cicatrisation d'un ulc6re mais cette utilisation peut poser des difficult6s pratiques dans l'organisation mat6rielle d'un essai multicentri- que compte tenu de l'exp6rience diff6rente de cha- que centre ;

c) l'incidence pronostique tr~s probable des don- n6es endoscopiques initiales impose une ,, stratifica-

t i o n , des patients lors de l'analyse des essais th6- rapeutiques portant sur les h6morragies ulc6reuses. Compte tenu de l'6volution spontan6ment favorable des malades h faible risque de reprise h6morragi- que, il peut sembler illusoire de faire appara~tre un b6n6fice th6rapeutique avec une m6thode m6di- cale (anti-s6cr6toires) ou endoscopiques (61ectro- coagulation, laser) puisque le b6n6fice attendu est faible et le nombre de malades h inclure dans l'essai prohibitif. Une approche plus r6aliste consiste sans doute h s61ectionner par l'endoscopie initiale des malades h haut risque de r6cidive h6morragique.

�9 Pr6sent6 oralement au XIX e Congr~s de la SMIER. Nancy, 1983.

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The necessity of using controlled double blind the- rapeutic tests to appreciate the efficiency of treat- ments on illnesses of the upper digestive tract has now been unanimously agreed. During these trials, endoscopy occupies an important place, on the one hand to define the criteria of inclusion, on the other hand to evaluate the efficiency of the treatment, for example the healing of an ulcer. However inspite of the great methodological progress in carrying out these trials, the analysis of the literature reveals many divergences in the results of such studies. The aim of this editorial is to show with few examples to what extent the endoscopic parameters used in these trials might influence the results and explain the discrepancies.

Gast ro-oesophagea l reflux and pept ic oesophagit is

In the course of gastro-oesophageal reflux with a complicated or not oesophagitis, the efficiency of the antagonists of Histamine H2 receptors has been the subject of many trials [24]. After a treatment with cimetidine, the authors sometimes noted a signi- ficant improvement of the lesions [5, 24], sometimes a complete absence of improvement or a non signi- ficant improvement [2, 7, 16, 19]. The variable length of treatment from 4 [5] to 12 weeks [16] may well explain in part these differences. However even for lengths of treatment which are more or less simi- lar, endoscopic and histological lesions develop dif- ferently. A divergence between the endoscopic and histological results was sometimes mentioned in a same study [6, 7]. The mistaken assimilation of erythematous oesophagitis and gastroesophageal reflux appears to us to be a first reason of error. In a work we carried out [9] on 31 patients with symptoms which seemed to indicate reflux, we com- pared the endoscopic data with the results of the post-prandial pHmetry at 3 hours expressed in the form of a score taking into account the length and the amplitude in the decrease of pH [12]. All the patients with severe oesophagitis had a score of pathological acid reflux. On the other hand, a few patients classified as ~, erythematous oesophagitis ~ had a normal pH measurement. These results obtai- ned by measuring the pH 3 hours after the meal were since confirmed by those registering conti- nuously the pH of the oesophagus over 24 hours (unpublished results). The diagnosis of simple oeso- phageal erythema does therefore not constitute a suf- ficient criterion for reflux to include a patient in a therapeutic trial. Conversely the absence of oesopha- gitis does not exclude a reflux. Our conclusions join moreover the conclusions of Tournut and al. [23] ; the individual differences of appreciating the colour of the mucosae, the state of the endoscope during

the examination (lamps, glass fibers), the distance separating one end of the device from the mucosa easily explain these difficulties. To overcome these disadvantages, certain authors for example Ismail- Beigi and al. [11] have suggested histological cri- teria (increase of the height of the papilla and the thickness of the basal layer of the oesophagal epithe- lium, infiltration by mononuclear cells) allowing the diagnosis of reflux even in the absence of severe oesophagitis. These criteria described initially on biopsy of large scale taken with a hydraulic probe, were applied afterwards to classic endoscopic biop- sies. The work of morphometric analysis of Seefeld and al. [20], more recently of Zeitoun and al. [26] showed these criteria as being of no value in allowing us to make a correct discrimination between the controlled group and the patients with a gastro-eoso- phageal reflux. Only the presence of an eosinophil infiltrate seems to have a certain sensitivity. Finally, no correlation was showed between the height of the papilla and the thickness of the basal mucosae and the degree of the pH measurement of the reflux [20]. In fact, the more or less great proportion and the sometimes not specified proportion [24] of patients with a ~ catarrhal ~, oesophagitis and of patients having sever oesophagitis in a therapeutic trial, in the absence of other criteria of reflux (and notably of the pH measurement criteria) constitutes an important bias.

The t rea tment of the ulcerous illness

In ulcerous disease, no one denies the value of initial endoscopic data as a criterion of inclusion in a trial. Several factors however should be taken into consideration when appreciating the results. The influence of the morphology of the ulcer on its hea- ling is well enough established [13, 15, 17]. Thus after 4 weeks of treatment with cimetidine, the rate of healing is only 48 % in linear ulcers whereas it reaches 66 % for round ulcers [15]. A difference in the same direction, though less is observed after treatment with ranitidine [15]. Furthermore, in pro- longed treatments endoscopic follow-up does not show any further tendancy to healing for those linear ulcers which is the contrary for other types of ulce- rated bulbar lesions which are healed in 95 % of cases after 4 months of treatment with anti-H2 [18]. The gastric or duodenal seat of the ulcer does not seem to influence the kinetics and the speed of the healing ; the healing phenomenon has in both cases an exponential kinetics. These arguments are impor- tant to bear in mind that certain drugs only increase the process of the healing. Thus the work of Delle Fave and al. [4] shows no significant difference between the rate of healing observed through endo-

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scopy at the 70th day in duodenal ulcers treated with cimetidine (1 g per day) and patients having received a placebo. On the other hand, the difference in the results obtained is very significant on the 21st day. The choice of the date of the endoscopic check at 3 or 6 weeks can thus show a significant statistical difference or not. It is also important to check the initial size of the ulcer in the therapeutic groups compared in order that they shoud not be too diffe- rent. Thus Scheurer and al. [21] showed that after 3 weeks of anti-acid treatment the rate of healing varied in a rate of I to 2 according to whether the ulcer was gastric or duodenal whereas the initial size of the ulcers healed at 3 weeks was not different between the 2 groups. In this work, the initial surface of the ulcer was an important prognosis factor since it was 78 mm 2 for gastric ulcers and 32 mm 2 for duodenal ulcers. The speed of healing being the same, one can easily see that the first were longer to heal than the second. The value of vital staining in the appreciation of healing has also been underli- ned [17]. The increased use of staining probably explains the differences observed between 2 therapeu- tic multicenter french trials published 6 years apart. After 4 weeks of treatment with cimetidine (1 g/24 h), the rate of healing observed on the first study [14] was 76 % whereas in the second it was no greater than 68 % [15]. This difference is probably explained at least partially by the use of vital staining in the second study since 13 % of the non healed ulcers (esentially linear ones) were only recognized through the systematic use of methylene blue in case of doubt.

Drug trials on bleeding ulcers

In the course of bleeding ulcers, the initial endoscopic data have a proven prognostic incidence. The presence of a visible vessel is associated in 85 % of the cases with a relapse of hemorrhage which is observed in only one case out of 5 in its absence

[10, 22]. In the same way, during a drug trial com- paring somatostatine and placebo in bleeding duode- nal ulcers, we showed that the presence of a clot on the ulcer was accompanied with a rate of relapse or a persistance significantly higher [8]. On the other hand, the visualization of bleeding lesions did not appeared to influence significantly the development of the hemorrhage [8] wheter in gastric or duodenal hemorrhages.

In conclusion, it comes out clearly from these different examples that the absence of unified metho- dology may be the cause of an important bias in the interpretation of therapeutic trials ; this can explain without doubt some apparent divergences. Several points to be underlined :

a) diagnostic insufficiency in endoscopy during the syndrome of gastro-oesophageal reflux without severe oesophagitis justifies the systematic use of functional explorations (measurement of pH and/or scintigraphy of the oesophagus) ;

b) the use of vital staining seems preferable to affirm the healing of an ulcer but this can cause some practical difficulties in the material organisation of a multicentric test bearing in mind the different experiences of each center ;

c) the prognostic influence which is very probable of the initial endoscopic data calls for a ~ stratifica- tion ,~ of patients during the analysis of therapeutic trials in cases of ulcerous hemorrhages. Bearing in mind the spontaneously favorable development of patients with low risk of relapse of hemorrhage, it may seem illusory to show any therapeutic benefit with a medical method (anti-secretory drugs) or an endoscopic method (electrocoagulation, laser) since the expected benefit is very low and the number of patients to include in the trial is prohibitive. A more realistic approach would no doubt consist in selecting by initial endoscopy high risk patients for further hemorrhage.

�9 Presen ted at the X I X S M I E R Congress . N a n c y 1983.

Ac ta E n d o s c o p i c a V o l u m e 14 - N ~ 2 - 1984 75