8351

0

Fibrillation atriale : état des lieux

Vol. 5 – N° 2 – June 2013

ISSN 1878-6480

Supplements

Numéro réalisé avec la contribution institutionnelle de Bristol-Myers Squibb et P zer

Archives of Cardiovascular Diseases Supplements (2013), 5, 161-167

Mise à jour des recommandations européennes et comparaison avec les recommandations nord- américaines

Update to European guidelines and comparison with North American guidelines

J.- Y. Le Heuzey

Service de cardiologie- rythmologie, Hôpital Européen Georges Pompidou, APHP et Université Paris V – René Descartes, Paris, France

RésuméEn septembre 2012 a été publiée une mise à jour des recommandations de la Société Européenne de Cardiologie parues en 2010. Cette mise à jour précise que tous les patients atteints de brillation atriale doivent être anticoagulés sauf ceux de moins de 65 ans ayant une brillation atriale (FA) isolée. Une recommandation de classe I, niveau de preuve A précise que peuvent être utilisés comme anticoagulants les antivitamines K, le dabigatran, médicament antithrombine ou les anti- Xa (rivaroxaban et apixaban). Il est donné une préférence aux nouveaux anticoagulants (classe IIa, niveau de preuve A), du fait de leur meilleur rapport béné ces/risques, principalement en raison de la diminution du nombre d’hémorragies intracrâniennes observée dans les essais qui ont permis l’enregistrement de ces médicaments. On trouvera également dans ces recommandations une mise à jour sur les dispositifs d’occlusion de l’oreillette gauche, sur la cardioversion, principalement pour introduire dans la cardioversion pharmacologique la possibilité d’utiliser le vernakalant. Il y a d’autre part une importante mise à jour sur la place de la dronédarone qui doit être totalement évitée en cas d’insuf sance cardiaque. En n, une mise à jour a été faite sur l’ablation permettant, dans certains cas bien spéci ques, d’envisager celle- ci en première intention, mais sa place principale demeure après échec de médicament antiarythmique. Récemment ont également été publiées un certain nombre de recommandations nord- américaines : mises à jour ACC/AHA, recommandations

MOTS CLÉSFibrillation atriale ;Recommandations ;Accident vasculaire cérébral ;Hémorragies

162 J.- Y. Le Heuzey

la brillation atriale, mais ce n’est qu’à partir de 2004 [2] qu’un chapitre spéci que consacré à la brillation atriale a été publié par ce groupe qui s’intéresse à tous les aspects de l’anticoagulation, dans le domaine cardiovasculaire princi-palement. En 2006 [3], les recommandations ACC/AHA/ESC de 2001 ont été profondément remaniées, mais en partant du canevas des recommandations de 2001. Par la suite, en 2008, le groupe de l’ACCP a publié de nouvelles recommandations sur l’anticoagulation de la brillation atriale [4]. C’est en 2010 que les Européens ont décidé de publier leurs propres recom-mandations, sous la direction de John Camm [5], mais à la date de publication aucun des nouveaux anticoagulants n’avait pu obtenir d’autorisation de mise sur le marché. Il était donc évident qu’il allait être nécessaire de publier une mise à jour, ce qui a été fait en 2012 [6]. Cette nouvelle mise à jour est ana-lysée dans cet article. Après les recommandations européennes de 2010, les cardiologues américains ont publié des mises à jour ACC/AHA en 2010 et 2011 [7,8]. Dans le même temps, les cardiologues canadiens ont proposé leurs recommanda-tions en 2011 [9], mises à jour en 2012 [10]. Les membres de l’ACCP [11] ont également publié leurs propres recomman-

Introduction

En septembre 2012 est parue une mise à jour des recomman-dations européennes sur la prise en charge de la brillation atriale qui dataient de 2010. Plusieurs raisons ont présidé à la rédaction de cette mise à jour, la principale étant la mise à disposition du thérapeute des nouveaux anticoagulants avec leur autorisation européenne de mise sur le marché, ce qui n’était pas le cas lors des recommandations publiées en septembre 2010. Peu de temps avant, les collègues nord- américains ont également proposé des recommandations dans la brillation atriale, c’est- à- dire ACCP (American College of Chest Physicians), ACC (American College of Cardiology), AHA (American Heart Association), ASA (American Stroke Association) et en n Canadian Society of Cardiology. Cet article a pour but d’exposer les principales modi cations récemment apportées aux recommandations européennes de 2010, principalement sur l’anticoagulation, et de les comparer avec les recommandations nord- américaines.

SummaryIn September 2012, an update to the 2010 European Society of Cardiology guidelines was published. The main recommendation was that all patients with atrial brillation (AF) must be anticoagulated, except for patients aged <65 years with lone atrial brillation. Three types of anticoagulants may be used (class I, level of evidence A): vitamin K antagonists; dabigatran (antithrombin); and anti- Xa drugs (rivaroxaban and apixaban). There is a class IIa level of evidence A recommendation about the preference for new anticoagulants, based on their better risk/bene t pro le, mainly due to the decrease in intracranial haemorrhage reported in large trials conducted for registration purposes. The other recommendations concern an update on occluders of left atrial appendage and on cardioversion, mainly pharmacological cardioversion, with the introduction of vernakalant. There is also an update on antiarrhythmic drug choice for the maintenance of sinus rhythm, with the limitation of dronedarone to patients without any type of heart failure. Finally, the recommendations on ablation have been updated, with the possibility, in some very selected cases, of proposing ablation as the rst choice; however, the main indication for ablation remains patients with previous antiarrhythmic drug failure. At the same time, new guidelines or updates to guidelines have been published in North America: American College of Cardiology/American Heart Association update; American College of Chest Physicians guidelines; American Heart Association/American Stroke Association guidelines; and Canadian guidelines. In these different publications there are no major discrepancies compared with the European guidelines concerning the main options for therapeutic strategies.© 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

KEYWORDSAtrial brillation;Guidelines;Stroke;Haemorrhage

Recommandations européennes et nord- américaines 163

et qui n’avaient jamais été victimes, dans leurs antécédents, sous ce traitement, d’accident embolique ou d’hémorragie. Dans ce cas, le bon sens veut qu’une discussion la plus ouverte et la plus franche possible soit faite avec le patient pour choisir avec lui la meilleure option thérapeutique. Le remplacement ne s’impose habituellement pas.

Il faut noter que, bien entendu, ces recommandations s’appliquent aux brillations atriales non valvulaires. Pour les brillations valvulaires, à l’heure actuelle, les antivita-mines K restent la thérapeutique exclusive, les nouveaux anticoagulants n’ayant pas encore démontré leur intérêt chez ces patients (Fig. 1). La dé nition de la brillation atriale valvulaire est dif cile à donner. Il y a une quinzaine d’années, lorsque les études AFASAK, SPAF, BAATAF, CAFA,

Mise à jour ESC 2012 des recommandations 2010 concernant le risque thromboembolique des patients en brillation atriale et sa prise en charge

Quels patients ne pas traiter ?

Le premier principe qui apparaît clairement dans cette mise à jour de 2012 des recommandations européennes est qu’il ne s’agit plus tant maintenant de dé nir les critères qui justi ent la mise sous anticoagulants mais de dé nir avant tout, c’est une recommandation de classe I, niveau de preuve A, les patients pour lesquels on peut se passer d’anticoagulation. Ces patients sont les sujets de moins de 65 ans, avec une brillation atriale isolée. On remar-quera que cette première recommandation concerne des patients quel que soit leur sexe, c’est- à- dire que le simple critère sexe féminin qui rentre dans l’appréciation du score CHA2DS2- VASc n’entre plus en ligne de compte et qu’en conséquence cette recommandation désigne des patients avec un score de CHA2DS2- VASc à 0 ou à 1 s’il s’agit d’une femme. La discussion sur ce point concerne le fait de savoir si le sexe féminin est un facteur de risque indépendant ou s’il n’est pas lié à l’âge car on sait bien que, à brillation atriale « égale », les femmes ont un âge plus élevé. Ce point reste discuté car certains prétendent que le sexe féminin est un facteur de risque per se, quel que soit l’âge. Des études ultérieures devront être faites pour clari er cet élément. On remarquera par ailleurs que dans ces nouvelles recommandations européennes 2012 il n’est plus conseillé d’utiliser l’aspirine en cas de score CHA2DS2- VASc à 0, l’argument étant que le risque hémorragique de ces patients placés sous aspirine serait nalement plus élevé que le risque thrombotique de ces mêmes patients, risque lui- même très faible.

Avec quel médicament faut- il anticoaguler ?

Les recommandations ESC 2012 sont très claires à ce sujet : on trouve en classe I, niveau de preuve A la possibilité d’anticoaguler soit avec des antivitamines K, l’INR cible étant entre 2 et 3, soit avec le dabigatran, médicament antithrombine, soit avec des médicaments anti- Xa comme le rivaroxaban ou l’apixaban. On trouve également une recommandation qui est cette fois de classe IIa, niveau de preuve A sur le choix à faire entre ces différentes classes

0 1 ≥ 2

Fibrillation atriale

FA valvulaireaOui

Oui

Pas de traitementantithrombotique

AVK

Non

Nouveaux ACO

< 65 ans, FA isolée (femmes comprises)

Calculer scoreCHA2DS2-VASc

Anticoagulants oraux (ACO)

Calculer HAS-BLEDInterroger le patientsur ses préférences

164 J.- Y. Le Heuzey

Cardioversion pharmacologique et maintien du rythme sinusal

Dans les recommandations européennes de 2010, le nom du vernakalant, antiarythmique de classe III, était apparu dans l’un des tableaux énumérant les médicaments que l’on peut utiliser pour la cardioversion pharmacologique. Dans la mise à jour 2012, ce point est largement détaillé. Le vernakalant est donc un antiarythmique de classe III mais qui possède un très discret effet de classe I. Il est enregistré en Europe depuis plusieurs mois mais il n’est malheureusement pas disponible en France actuellement. Il est contre- indiqué en cas d’insuf sance cardiaque de classe NYHA III et IV. Les recommandations précisent qu’il peut être utilisé en cas de cardiopathie sous- jacente, mais on se doit de recommander la plus extrême prudence dans ce domaine car les injections peuvent s’accompagner d’hypotension artérielle, éventuel-lement mal tolérée chez un patient ayant une cardiopathie sous- jacente.

Il a d’autre part été nécessaire, dans la rédaction de cette version 2012 des recommandations, de prendre en compte les données récentes sur la dronédarone, avec notamment l’étude PALLAS [18] qui a montré des résultats négatifs dans la brillation atriale permanente. Rappelons cependant que ce type de brillation n’a jamais été consi-déré comme une indication à la dronédarone. Suite à la redé nition des indications de la dronédarone par l’Agence Européenne du Médicament il y a un peu plus d’un an, il a nalement été décidé de contre- indiquer totalement ce médicament en cas d’insuf sance cardiaque. L’algorithme du choix du médicament antiarythmique pour le maintien du rythme sinusal se trouve donc modi é. En cas d’insuf sance cardiaque, seule l’amiodarone peut être employée. En cas de cardiopathie ischémique, les possibilités sont sotalol et dronédarone. Pour les patients ayant une hypertrophie ven-triculaire gauche, seule la dronédarone est recommandée. Chez les patients n’ayant pas de cardiopathie sous- jacente ou ayant une cardiopathie minime, les recommandations proposent dronédarone, écaïnide, propafénone et sotalol. La dronédarone n’est plus remboursée en France, sa pres-cription est donc faible mais le produit reste beaucoup plus largement utilisé dans de nombreux pays, au premier rang desquels gurent les États- Unis.

En n, les recommandations sur l’ablation ont été très légèrement modi ées. On trouve maintenant en classe I, niveau de preuve A le libellé suivant : « L’ablation par cathé-ter des brillations atriales paroxystiques symptomatiques est recommandée chez les patients qui ont des récidives

SPINAF et EAFT ont été faites, il était évident, lorsque l’on a voulu faire ces études randomisées, que les patients à très haut risque thromboembolique devaient en être exclus, c’est- à- dire principalement ceux qui avaient des valvulopa-thies rhumatismales et des prothèses valvulaires mécaniques. Toute la discussion est de savoir si la valvulopathie peut être directement responsable de la brillation atriale. Il existe en effet de nombreux cas intermédiaires où cette responsabilité est plus dif cile à dé nir, par exemple des prolapsus valvulaires mitraux avec fuite très modérée, des rétrécissements aortiques ou encore des insuf sances mitrales dites fonctionnelles. Les patients à plus haut risque sont ceux pour lesquels il existe, de toute évidence, une stase sanguine qui implique un risque thromboembolique élevé.

On remarquera par ailleurs que dans ces nouvelles recom-mandations ESC la proposition de traitement par l’aspirine n’a plus sa place, comme cité précédemment. Il reste une place éventuelle pour l’association clopidogrel- aspirine chez les patients refusant de prendre un anticoagulant.

Peut- on effectuer une cardioversion avec les nouveaux anticoagulants ?

Une nouveauté est apparue dans cette mise à jour 2012 par rapport à la publication de 2010, avec la présence en classe I, niveau de preuve B de la possibilité d’utiliser le dabigatran dans la cardioversion. Ceci concerne bien entendu certaines formes de brillation atriale qui doivent absolument être anticoagulées per os pour la cardiover-sion, c’est- à- dire les brillations d’au moins 48 heures d’ancienneté ou lorsque cette ancienneté est inconnue. On peut utiliser soit les antivitamines K avec un INR cible entre 2 et 3, soit le dabigatran recommandé pour au moins trois semaines avant puis au moins quatre semaines après la cardioversion, quel que soit son mode de réalisation, pharmacologique ou électrique. Cette possibilité est suggérée en tenant compte de l’étude a posteriori qui a été faite à partir de l’essai RE- LY montrant l’absence de différence nette dans les événements suivant la cardio-version selon que le patient recevait des antivitamines K ou du dabigatran [16]. On peut cependant noter que dans l’étude RE- LY un biais apparaît avec un nombre plus grand d’échocardiogrammes transœsophagiens réalisés chez les patients du groupe dabigatran. Pour ce qui concerne les anti- Xa, rivaroxaban et apixaban, il n’y a pas à ce jour de recommandation, les essais spéci quement faits à ce

Recommandations européennes et nord- américaines 165

CHA2DS2- VASc n’est cité que brièvement dans le texte. Autre particularité, le dabigatran est considéré comme devant être exclu chez les patients avec maladie coronaire.

Les collègues canadiens avaient publié dans le numéro de janvier 2011 du Journal Canadien de Cardiologie ce qu’ils nomment les lignes directrices qu’ils avaient élaborées n 2010 [9]. Ils s’étaient engagés à revoir régulièrement les nouvelles données pour la rédaction périodique de mises à jour ciblées sur les avancées cliniques importantes. Leur publication de 2012 [10] rappelle qu’en 2011 les résultats de trois essais pivots sur la brillation atriale ont été publiés : ROCKET- AF [14], ARISTOTLE [15] et PALLAS [18]. Ces essais sont décrits dans la publication. Le risque thromboembo-lique est apprécié sur le score CHADS2 et non pas le score CHA2DS2- VASc. Il y a peu de différences avec les recomman-dations européennes. On note que pour un score CHADS2 à 0 les Canadiens évoquent trois possibilités, c’est- à- dire aucun traitement antithrombotique s’il n’y a aucun facteur de risque additionnel d’accident vasculaire cérébral, aspirine s’il s’agit d’une patiente ou s’il y a présence d’une maladie vasculaire et en n anticoagulation orale s’il s’agit d’un patient de 65 ans au moins ou d’une femme avec maladie vasculaire. Pour les scores CHADS2 à 1 et supérieurs ou égaux à 2, la recommandation est anticoagulation orale

recommandations spécifiques sur la fibrillation atriale qu’ils avaient déjà publiées en 2004 et 2008. Il s’agit d’un travail tout à fait systématique, strict dans le domaine de la médecine basée sur les preuves. Le lecteur éprouve quelques dif cultés à la lecture dans la mesure où le mode de graduation (1 et 2, A, B, C) n’est pas le même que celui qui est utilisé par d’autres associations comme la Société Européenne de Cardiologie par exemple. Il est relativement dif cile de lire ces recommandations du fait de l’absence de synthèses, de schémas ou d’algorithmes. Elles laissent une large place au choix du patient. Une place relativement plus grande à l’association aspirine- clopidogrel est faite, notamment en cas de choix particulier du patient refusant de prendre un anticoagulant. Cette publication ne prend pas en compte le rivaroxaban car elle date de début 2012, période à laquelle il n’avait pas reçu d’autorisation de mise sur le marché aux États- Unis. De la même façon, la dose de 2 fois 110 mg de dabigatran n’est pas discutée puisqu’elle n’est pas commercialisée aux États- Unis. On note quelques particularités comme l’absence de recommandations concernant le délai entre la survenue éventuelle d’une hémorragie intracérébrale et la reprise des anticoagulants. Il n’y a pas de comparaison entre les scores de risque, dans la mesure où seul le score CHADS2 est pris en compte, le score

FA valvulaire

< 65 ans et FA isolée (y compris sexe féminin)

Évaluation initiale du risque d’AIC (score CHADS2)

ATCD AIT/AIC : 2 points . Âge ≥ 75 ans, hypertension artérielle, diabète, insuffisance cardiaque : 1 point

0-1 ≥ 2

≥ 21

Évaluation ultérieure du faible risque et du risque intermédiaire (ACCF/AHA/HRS : « facteurs de risque moins validés »

CCS : « facteurs VASc, ESC, SCORE CHA2DS2VASC) »Âge 64-74, pathologie vasculaire, sexe féminin : 1 point

OUINon (i.e FANV)

NON

OUI

166 J.- Y. Le Heuzey

au vu des essais. Toute la problématique est d’obtenir un bon usage de ces médicaments a n que, dans la vraie vie, l’intérêt qu’ils ont montré dans ces grands essais randomisés se con rme (Fig. 2).

Liens d’intérêts

J.- Y. Le Heuzey : interventions ponctuelles, activités de conseil (Bœhringer Ingelheim, Bayer, BMS, Daiichi Sankyo MSD, Sano Aventis).

Références[1] Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, et al. ACC/AHA/ESC Guide-

lines for the management of patients with atrial brillation. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology committee for practice gui-delines and policy conferences (committee to develop guide-lines for the management of patients with atrial brillation) developed in collaboration with the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Circulation 2001;104:2118-50.

[2] Singer DE, Albers GW, Dallen JE, Go AS, Halperin JL, Manning WJ. Antithrombotic therapy in atrial brillation: the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126:429S- 56S.

[3] Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, et al. ACC/AHA/ESC 2006 Gui-delines for the management of patients with atrial brillation: report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Euro-pean Society of Cardiology committee for practice guidelines (writing committee to revise the 2001 guidelines for the mana-gement of patients with atrial brillation) developed in col-laboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol 2006;48:854-906.

[4] Singer DE, Albers GW, Dalen JE, et al. Antithrombotic therapy in atrial brillation: American College of Chest Physicians. Evi-dence based clinical practice guidelines (8th edition). Chest 2008;133:546S- 92S.

[5] Camm AJ, Kirchhof P, Lip JY, et al Guidelines for the manage-ment of atrial brillation: the Task Force for the management of atrial brillation of the European Society of Cardiology (ESC), European Heart Rhythm Association (EHRA), European Associa-tion for Cardiothoracic Surgery. Eur. Heart J 2010;31:2369-429.

[6] Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial brillation. An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial brillation, developed with the special contribu-

mais il est considéré que l’aspirine pouvait être une alter-native raisonnable chez quelques patients selon le rapport béné ces/risques. Rappelons que les Canadiens, comme ils l’avaient déjà fait dans leur édition précédente, ne recommandent pas non plus le dabigatran chez les patients avec maladie coronaire. On trouve également dans cette mise à jour canadienne deux algorithmes sur le choix du médicament pour le contrôle du rythme. Ils sont présentés différemment de celui des recommandations européennes mais aboutissent à des conclusions tout à fait voisines. S’il n’existe aucune insuf sance cardiaque, on propose dronédarone, écaïnide, propafénone ou sotalol, en cas d’échec amiodarone ou ablation. Chez les patients avec antécédents d’insuf sance cardiaque ou de dysfonction systolique ventriculaire gauche, la proposition est amio-darone ou sotalol si la fraction d’éjection est supérieure à 35 % ou amiodarone seulement si elle est inférieure ou égale à 35 %, avec dans les deux cas ablation par cathéter en cas d’échec.

En n, des recommandations américaines faites au nom de l’American Heart Association et de l’American Stroke Association et publiées dans Stroke sont apparues en août 2012 [12]. Côté cardiologues américains, il avait été publié en 2011 deux mises à jour qui intégraient d’une part les der-nières données sur le dabigatran et d’autre part les nouvelles données sur la dronédarone. Ces collègues n’ont cependant pas réécrit de recommandations complètes. Les neurologues l’ont fait au travers de cet article de Stroke [12]. Il y a peu de particularités à signaler en dehors d’un classement très légèrement différent dans les propositions pour les nouveaux anticoagulants avec une classe I, niveau de preuve A pour la warfarine, une classe I avec niveau de preuve B pour le dabigatran et l’apixaban, une classe IIa, niveau de preuve B pour le rivaroxaban. La différence pour le rivaroxaban concerne en fait le bas taux de la durée passée dans l’INR cible (TTR : Time To Range) dans l’étude ROCKET- AF, ce qui vaut au rivaroxaban un niveau de recommandation un peu plus faible. Là aussi, comme il s’agit de recommandations américaines, le dabigatran à la dose de 2 fois 110 mg ne gure pas. Par contre, la dose de 75 mg 2 fois est recom-mandée chez certains patients avec une clearance de la créatinine entre 15 et 30 ml/min, mais il est précisé que la sécurité et l’ef cacité de cette dose n’ont pas été établies ; il s’agit donc d’une recommandation de classe IIb, niveau de preuve C.

Recommandations européennes et nord- américaines 167

[15] Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban ver-sus warfarin in patients with atrial brillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.

[16] Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren, et al. Dabigatran ver-sus warfarin in patients with atrial brillation: an analysis of patients undergoing cardioversion. Circulation 2011;123:131-6.

[17] Reddy VY, Doshi SK, Sievert H, et al. PROTECT AF Investigators. Percutaneous left atrial appendage closure for stroke prophy-laxis in patients with atrial brillation: 2.3- Year Follow- up of the PROTECT AF (Watchman Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients With Atrial Fibrillation) trial. Circulation 2013;127:720-9.

[18] Connolly SJ, Camm AJ, Halperin JL, et al. PALLAS. Investiga-tors. Dronedarone in high- risk permanent atrial brillation. N Engl J Med 2011;365:2268-76.

[19] Kirchhof P, Curtis AB, Skanes AC, Gillis AM, Wann SL, Camm AJ. Atrial brillation guidelines across the Atlantic: a com-parison of the current recommendations of the European Society of Cardiology/European Heart Rhythm Association/European Association of Cardiothoracic Surgeons, the Ame-rican College of Cardiology Foundation/American Heart Association/Heart Rhythm Society, and the Canadian Car-diovascular Society. Eur Heart J 2013;34:1471-4.

dian Cardiovascular Society atrial brillation guidelines 2010: prevention of stroke and systemic thromboembolism in atrial brillation and utter. Can J Cardiol 2011;27:74-90.

[10] Skanes AC, Healey JS, Cairns JA, Dorian P, Gillis AM, McMurtry MS. Focused 2012 update of the Canadian Cardiovascular Society atrial brillation guidelines: recommendations for stroke pre-vention and rate/rhythm control. Can J Cardiol 2012;28:125-36.

[11] You JJ, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH, Fang MC. Antithrombotic therapy for atrial brillation. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th Ed: American Col-lege of Chest Physicians evidence- Based clinical practice gui-delines. Chest 2012;141:e531S- 75S.

[12] Furie KL, Goldstein LB, Albers GW, et al. Oral antithrombo-tic agents for the prevention of stroke in non valvular atrial brillation: a science advisory for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Asso-ciation. Stroke 2012;43:3442-53.

[13] Connolly S, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. et Dabigatran ver-sus warfarin in patients with atrial brillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.

[14] Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. ROCKET AF Investiga-tors. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial brilla-tion. N Engl J Med 2011;36:883-91.