Modélisation du devenir des médicaments --- Principes d

Saïk URIENEA 3620 Paris DescartesCIC0901 Necker Cochin

CRC Paris CentreHopital Tarnier, 75006

1

Modélisation du devenir desmédicaments

---Principes d'analyse des données

Pharmacocinétique :

•Effet de l’organisme sur le médicament

•Pharmacodynamique :

•Effet du médicament sur l’organisme

Optimisation de la posologie

Balance entre "efficacité" et "toxicité"

0 10 20 30 40 50 60

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

time, h

anti-

Xa

activ

ity, I

U/m

L

INEFFICACITE

TOXICITE

Pharmacocinétique, Notions essentielles

Evaluer le devenir des médicaments aprés administration

4

temps

Con

cent

ratio

n

Absorption

DistributionMétabolisme

Elimination

AbsorptionDistributionMétabolismeElimination

Distribution

MétabolismeElimination

Distribution

Métabolisme

Elimination

Analyse compartimentale

modélisation : notion de compartiments

A1 (V1)D

k10

A1 (V1) A2 (V2)

D

k10

k12

k21


modélisation : administration

A1 (V1)D

k10

A1 (V1)D, ka

k10

A1 (V1)R=débit

k10

bolus

p.o.

perfusion

du modèle aux équations...

A1 (V1) A2 (V2)

Rate

k10

k12

k21

Principe : débits d'entrée vs. sortieCompartiment A1

•Entrée : Rate + k21*A2•Sortie : k10*A1 + k12*A1•Bilan A1 : dA1/dt = -(k10+k12)*A1 + k21*A2••Compartiment A2•Entrée : k12*A1•Sortie : k21*A2•Bilan A2 : dA2/dt = k12*A1 - k21*A2

du modèle aux équations...

A1 (V1) A2 (V2)

Rate

k10

k12

k21

Remarques sur les unités

•A1 et A2, masse (mg par ex.)•V1, V2 , volumes (Cc = A/V)•dA1/dt , masse/temps = débit (ex. mg/h)

•Rate , débit d'admin. du Md. (ex. mg/h) •k10, k12, k21,

constantes de transfertinverse de temps, 1/T, (ex. h-1 )


modélisation : administration

Au temps t=0

Voie Dose ds la circulation C(0)-----------------------------------------Bolus D D/Vd

p.o. 0 0

Perfusion 0 0-----------------------------------------


Modélisation, au temps t :

A(t) = quantité de Md ds l'organisme

dA(t)/dt = Variation de la quantité de Md = 'débit d'entrée' – 'débit de sortie'

dA(t)/dt = R - k10.A(t)

MMT-1 T-1

débit d'entrée

débit de sortie

A(0) = D ;; condition initiale

dA(t)/dt = -k10 x A(t) ;; variation

y' = -k y ;; equ. différentielle

=> y = y0 e-kt

A(t) = D e-k10 t;; résolution

C(t) = D e-k10 t / Vd ;; passage de A à Cnc.


Résolution, cas le plus simple,1 cpt, bolus i.v.


Résolution, 1 cpt, administration orale, p.o.

Etat initialG(0)= D, G = qté tube digestif, t=0A(0)= 0, A = qté organisme, t=0

Variations, t

dG(t)/dt = -ka G(t) => G(t) = D e-ka t

dA(t)/dt = ka G(t) - k10 A(t)

d'oùdA(t)/dt = ka D e-ka t - k10 A(t)


Résolution, administration orale, p.o. ...

dA(t)/dt = ka D e-ka t - k10 A(t)

Transformée de Laplace

Rappel, L(f(t)) = z L(f(t)') = sz - f(0)

sz – 0 = ka D /(s + ka) – k10 z

ka D z = ----------------- (s + ka)(s + k10)


Résolution, administration orale, p.o.

ka D z = ----------------- (s + ka)(s + k10)

Inversion de la TL, P(s)/Q(s) A(t) = D ( e-ka.t/(k10 - ka) + e-kt/(ka - k10) )

A(t) = D ( e-k10.t - e-ka.t )/(ka – k10)

C(t) = D/Vd.(e-k10.t - e-ka.t)/(ka – k10)


Résolution, bolus, 2 cpts

A1(0) = D, A = qté organisme

dA1(t)/dt = -k10.A1(t) – k12.A1(t) + k21.A2(t)

dA2(t)/dt = +k12.A1(t) - k21.A2(t)

A1(V1)

A2(V2)

D

k10

k12

k21



sz1 - D = -k10.z1 – k12.z1 + k21.z2

sz2 - 0 = +k12.z1 - k21.z2

D(s + k21) z1 = --------------- (s + α)(s + β)

k12.D z2 = --------------- (s + α)(s + β)



D (k21 - α)e-α.t (k21 - β )e-βt C1(t) = – ( ------------- + ------------ ) V1 (β – α) (α - β)

C1(t) = A1(t) / V1

Note : α et β sont des paramètres secondaires, fonction des constantes de transfert k10, k12 et k21

α x β = k10 x k21α + β = k10 + k12 + k21

0 5 10 15 20

05

1015

2025

3035

temps, h

ccc

plas

mat

ique

, µg/

mL

0 5 10 15 20

25

1020

temps, h

ccc

plas

mat

ique

, µg/

mL

k10 = pente

1 compartiment

2 compartiments2 compartiments2 compartiments2 compartiments

0 5 10 15 20

0.1

0.5

2.0

temps, h

adef

ovir

plas

mat

ique

, µg/

mL0 5 10 15 20

0.0

1.0

2.0

3.0

temps, h

adef

ovir

plas

mat

ique

, µg/

mL

Distribution rapide, pente alpha

Phase terminale, pente beta


clairance

A1 (V1)D

k10

CL = k10 . V1 (V T-1)

Quel que soit le modèle compartimental,

si l'élimination part du cpt1


Intérêt des transformées de LaplaceSoit z(s), TL de f(t)z(0) = {Aire sous la courbe 0-inf de f(t)} = AUC

Application1 cpt, bolus , z(0) = D/k101 cpt, oral , z(0) = D/k102 cpts, bolus, z(0) = D.k21/(αβ) = D/k10

AUC = z(0)/V = D/(k10.V1)

AUC = D / CL

CL = D / AUC

Exposition. Voies parentérales.Perfusion

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Temps (h)

Con

cent

ratio

n (m

g/L) 2000 mg

1000 mg

Durée de perfusion (1h à 8h)

AUC ?abcd

a

b

c

d

0 10 20 30 40

0.0

50.

10

0.2

00.

50

1.0

02.

00

5.0

010

.00

temps, h

plas

ma

, µg/

mL

temps, h

plas

ma

, µg/

mL

temps, h

plas

ma

, µg/

mL

Exemples. Voies parentérales.Bolus black LINE 1st DOSE 3.143

CL 0.222 Vss 3.91

Item Value T1/2 %AUC

alpha 1.19 0.584 56.4

beta 0.0255 27.2 43.6

red LINE 1st DOSE 3.143

CL 0.295 Vss 3.91


alpha 1.41 0.492 63.5

beta 0.0285 24.3 36.5

blue LINE 1st DOSE 3.143

CL 0.238 Vss 3.91


alpha 1.23 0.561 58.1

beta 0.0262 26.4 41.9

0 2 4 6 8 10 12

02

04

06

08

0

time, h

con

cen

tra

tion

.pla

sma

, mg

/LExemples. Voies parentérales.Perfusion

red LINE 1st DOSE 10000

CL 20 Vd 10


k10 2 0.346

Exposition. Voie orale

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Temps (h)

Co

nce

ntr

atio

n (

mg

/L)

1000 mg

750 mg

500 mg

250 mg

AUC ?abcd

a

b

c

d

Exemples. Voie orale, adm. chroniqueV1<-605 L

CL<-NOIR 36 L/h, ROUGE 81.3 L/h

KA<-0.795 h-1

0 10 20 30 40

01

23

45

6

temps, h

ccc

pla

sma

tiqu

e, µ

g/m

L

27

Pharmacocinétique, Demi-vie

Demi-vie, T1/2 = T(C/2) - T(C )

temps

Con

cent

ratio

n

C

C/2

T(C ) T(C/2)

28

Pharmacocinétique, Exposition .. Clairance

Exposition = Aire sous la courbe des ccExposure = Area Under the Cc curveClairance = DOSE / AUC0->∞

temps

Con

cent

ratio

n

aire sous la courbe de t=0 à tLast

AUC "area under curve"

extrapolationtLast -> ∞

tLast

29

Pharmacocinétique, Clairance

Notion d'exposition au médicament : AUC

Clairance = CL = DOSE / AUC0->∞

donc

AUC = CL / DOSE

30

Pharmacocinétique, Clairance

Notion d'équilibre, Css

débit d'entrée = débit de sortie

D / INTERV = Css * CL

Css = Debit / CL

Exemple

100 mg / jour = 100/24 = 4.16 mg h-1

Css = 4.16 mg h-1 / 5 L h-1 = 0.83 mg/L

•F = BIODISPONIBILITE du mdt

•voie i.v., F = 1, 100% de la dose est dans l’organisme

•autres voies une fraction de la dose atteint la circ. gle F = 0 à 1

Biodisponibilité

Biodisponibilité

F = 90 % F = 50 %

F = 20 %

33

Types d'analyses

Conventionnelle : étude détaillée pour chaque individu

•phase I•nombreuses observations / individu•petit nombre d'IDs•conditions controllées•critéres d'inclusion restrictifs•souvent sujets sains

Types d'analyses

Population

•phases II, III etc•grand nombre d'IDs•critères d'inclusion moins restrictifs•peu de prélèvements (observations) / ID•patients, population cible

Qu'analyse t-on ?

•Les cc plasmatiques au cours du temps•du médicament•de ses métabolites•d'un marqueur (enoxaparine -> act. anti Xa)

•Les effets au cours du temps pharmacodynamie…

•Conditions expérimentales•Posologie (dose, voie d'administration, rythme)

•Caractéristiques des individus/patients

36

Le plus simpleAnalyse non-compartimentale

Concentration

(mg/L)

Temps(h)

Cmax

Tmax

1 2 3

45

Concentration

(mg/L)

Temps(h)

C3

t3 t4

C4

t7

1

2

3

4

5

6

7

Additionner les surfaces de tous les trapèzes

Analyse non-compartimentale

Log concentration

Temps(h)

Pente = λz =

1

2

3

1

10

100

LnC5- LnC7

t7 - t5

1000

4

5

6

7

Attention : le papier semi-log est en base 10 => pente = k/2.3


Concentration

(mg/L)

Temps(h)

C3

t3 t4

C4

t7

C7/pente

1

2

3

4

5

6

7


Analyse non-compartimentaleParamètres

•CL = Dose / AUC

•T1/2 finale

•pour la voie orale•Cmax•Tmax

Analyse compartimentaleParamètres

•De 1 à n compartiments•CL = k10 * Vc•T1/2 d'élimination = Log(2)/ k10

•2 et + compartiments•T1/2 de décroissance plasmatique•pour chaque phaseλ1, λ2, λ3, ou α, β, …

•Volumes, V1..Vn•relient la quantité et la cc de M ds ch cpt.

Analyses non-compartimentaleet compartimentale

•Non-compartimentale•pas d'hypothèse de modèle cpt.•information limitée•extrapolation limitée

•Compartimentale•description ("fit") des données•rend compte de la dynamique des processus

•mécanique physio. sous-jacente•extrapolation possible : nouv. posologie etc.

Documents

Modélisation du devenir des médicaments --- Principes d