Saïk URIENEA 3620 Paris DescartesCIC0901 Necker Cochin

CRC Paris CentreHopital Tarnier, 75006

1

Modélisation du devenir desmédicaments

2

Administration « in »= entrée

IDiv

Elimination « out »= sortie

foie

reins

autres

- oral- im- sc- rectal- etc

Pharmacocinétique, Notions essentielles

Evaluer le devenir des médicaments dans l'organisme aprés administration

3temps

Con

cent

ratio

n

AbsorptionDistributionMétabolisme

Elimination

AbsorptionDistributionMétabolismeElimination

Distribution

MétabolismeElimination

DistributionMétabolismeElimination

4

Bilan des entrées – sortiesDéfinitions et symboles

●D ou A, Dose, Amount●V, volume●C, concentration (C = A/V = D/T)●ΔT, intervalle entre les prise ou durée de perfusion●Débit, R (rate)●R = D/ΔT

●Équilibre ou steady-state (ss)débit d'entrée = débit de sortieR

in = R

out

5

Bilan des entrées – sortiesAdministration unique

0 2 4 6 8 10 12

010

2030

40

temps, h

Cc

plas

ma,

µg/

mL

●au final, entrée = sortie

●D administrée = D éliminée

A l'équilibre,Rin = R

out

6

Bilan des entrées – sortiesAdministrations répétées

0 20 40 60 80

01

23

45

6

time, h

lopi

navi

r, m

g/L

7

Interprétation mathématique= Modélisation

Organisme:

Compartiment(s)1, 2, etc

●Vi,

Volume du ième Cpt

●Ai(t), quantité au temps t

●Ki0, constante d'élimination

in out

0

8

Modèle le plus simple1 Cpt

●V Volume Cpt 1●A(t), quantité au temps t●K

10, constante d'élimination, inverse de temps

produit k10A(t) = débit de sortie du Cpt

Compartiment1

in out, k10

0

9

Modèle le plus simple1 Cpt

●Élimination du 1er ordre

dA(t)/dt = - k10A(t)

●Élimination saturable

dA(t)/dt = - Vm C(t)/(C(t) + Km)

Compartiment1

in out, k10

0

10

Modèle le plus simple1 Cpt, iv bolus

●Condition initiale, A(0) = D

●dA(t)/dt = - k10A(t)

●Solutiony' = ky >> y = y0 e-kt

A(t) = D e-k10 t

Compartiment1

in,

D

out, k10

0

11

Modèles à 1 Cpt, perfusion

●R, débit de perfusion = D/[temps de perfusion]

●Condition initiale, A(0) = 0

●PerfusiondA(t)/dt = R - k

10A(t)

Compartiment1

R out, k10

0

12

Modèles à 1 Cpt, voie orale

●Condition initiale, G(0) = DA(0) = 0

●Absorption●dG(t)/dt = -k

aG(t)

●dA(t)/dt = kaG(t)- k

10A(t)

Compartiment1

ka out, k10

0

G

D

13

Transformation de LaplaceRésolution des systèmes d'équations différentielles

Propriétés intéressantes

L(f1 +f2) = L(f1) + L(f2)

DérivationL(f'(t)) = s L(f(t)) – f(0)

« s » est la variable de Laplaceon utilise aussi « p »

La transformation de Laplace prend en compte les valeurs initiales

14

Tableau de quelques transformées de Laplace

1 1/s

t 1/s²

tn n!/sn+1

e-kt 1/(s + k)

te-kt 1/(s + k)²

15

Transformées de LaplaceNotations simplifiées

On notera z la TDL de f(t) : z = L(f(t))Les TDL des equadiffs sont des fonctions de s, z(s)

exempledA(t)/dt = - k

10A(t), A(0) = D

TDLsz – D = - k

10z

z = D/(s + k10)

z est une fonction de s :z(s) = D/(s + k

10)

z(0) = D/k10

16

Transformation de Laplace (TDL)1 Cpt, iv bolus

Système d'EquadiffA(0) = DdA(t)/dt = - k10A(t)

Laplace, on note z la TDL de A(t)«  s L(f(t)) – f(0) « sz - D = -k

10z

>>z = D/(s + k

10), tableau 1/(s + k) >> e-kt

doncA(t) = D e-k10 t

C(t) = A(t)/V

17

Transformation de Laplace (TDL)1 Cpt, perfusion

Système d'EquadiffA(0) = 0dA(t)/dt = R - k

10A(t)

Laplacesz - 0 = R/s - k

10z

>>z = R/[s (s + k

10)] = R/k

10[1/s - 1/(s+k

10)]

doncA(t) = R/k

10(1 - e-k10 t)

C(t) = A(t)/V

18

Transformation de Laplace (TDL)1 Cpt, voie orale

Système d'EquadiffG(0) = D, A(0) = 0dG(t)/dt = -ka G(t), soit G(t) = D e-ka t

dA(t)/dt = D ka e-ka t - k10A(t)

Laplacesz - 0 = ka D/(s + ka) - k

10z

D ka z = ----------------- (s + k

10)(s+ka)

Formule de Heaviside, d°P(s) < d°Q(s)●k1, k2... racines de Q(s)●Q'(s) dériviée de Q par rapport à s●on calcule Q'(k1), Q'(k2)...

Solution, P(ki)

A(t) = Σ -------e-kit

Q'(ki)P(s) = ka DQ(s) = (s + ka)(s + k10),

racines = -ka et -k10

Q'(s) =2s + k10 + ka

Q'(-ka) = k10 – ka et Q'(-k10) = ka - k

10

C(t) = ka.D(e-k10.t - e-ka.t)/(ka – k10)/V

Transformation de Laplace (TDL), 1 Cpt, voie orale

Modèles compartimentaux les plus courants

A1 (V1)D

k10

A1 (V1) A2 (V2)

D

k10

k12

k21

du modèle aux équations diff...

A1 (V1) A2 (V2)Rate

k10

k12

k21

Principe : débits d'entrée vs. sortieCompartiment A1

•Entrée : Rate + k21*A2•Sortie : k10*A1 + k12*A1•Bilan A1 : dA1/dt = -(k10+k12)*A1 + k21*A2••Compartiment A2•Entrée : k12*A1•Sortie : k21*A2•Bilan A2 : dA2/dt = k12*A1 - k21*A2

du modèle aux équations...

A1 (V1) A2 (V2)Rate

k10

k12

k21

Remarques sur les unités

•A1 et A2, masse (mg par ex.)•V1, V2 , volumes (Cc = A/V)•dA1/dt , masse/temps = débit (ex. mg/h)

•Rate , débit d'admin. du Md. (ex. mg/h) •k10, k12, k21,

constantes de transfertinverse de temps, 1/T, (ex. h-1 )

Dimensions

A(t) = quantité de Md ds l'organisme

dA(t)/dt = Variation de la quantité de Md = 'débit d'entrée' – 'débit de sortie'

dA(t)/dt = R - k10.A(t)

MMT-1 T-1

débit d'entrée

débit de sortie

Solution, modèle à 2 Cpts

Résolution, bolus, 2 cpts

sz1 - D = -k10.z1 – k12.z1 + k21.z2

sz2 - 0 = +k12.z1 - k21.z2

D(s + k21) z1 = --------------- (s + α)(s + β)

k12.D z2 = --------------- (s + α)(s + β)

D (k21 - α)e-α.t (k21 - β )e-βt C1(t) = – ( ------------- + ------------ ) V1 (β – α) (α - β)

C1(t) = A1(t) / V1

Note : α et β sont des paramètres secondaires ou « hybrides », fonction des constantes de transfert k10, k12 et k21

αβ = k10 k21α + β = k10 + k12 + k21

Solution, modèle à 2 Cpts

Résolution, bolus, 2 cpts

0 5 10 15 20

05

1015

2025

3035

temps, h

ccc

plas

mat

ique

, µg/

mL

0 5 10 15 20

25

1020

temps, h

ccc

plas

mat

ique

, µg/

mL

k10 = pente

1 compartiment

représentation « semi-log »

2 compartiments

0 5 10 15 20

0.1

0.5

2.0

temps, h

adef

ovir

plas

mat

ique

, µg/

mL

0 5 10 15 20

0.0

1.0

2.0

3.0

temps, h

adef

ovir

plas

mat

ique

, µg/

mL

Distribution rapide, pente α

Phase terminale, pente β

représentation « semi-log »

Notion de Clairance, CL

CL : volume par unité de t

A1 (V1)D

k10

CL = k10V1 (V T-1)

Quel que soit le modèle compartimental,

si élimination à partir du compartiment 1

CL, Retour sur l'analyse compartimentaleIntérêt des transformées de Laplace

Soit z(s), TDL de f(t)z(0) = {Aire sous la courbe 0-infini de f(t)} = AUC

Application1 cpt, bolus , z(0) = D/k101 cpt, oral , z(0) = D/k102 cpts, bolus, z(0) = D.k21/(αβ) = D/k10

AUC = z(0)/V = D/(k10.V1)

AUC = D / CL

CL = D / AUC

Intérêt de la modélisation :Optimiser de la posologie

Balance entre "efficacité" et "toxicité"

0 10 20 30 40 50 60

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

time, h

anti-

Xa a

ctivit

y, IU

/mL

INEFFICACITE

TOXICITE

Exposition. Voies parentérales.Perfusion

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 5 10 15 20 25 30 35 40Temps (h)

Con

cent

ratio

n (m

g/L)

2000 mg

1000 mg

Durée de perfusion (1h à 8h)

AUC ?abcd

a

bc

d

0 10 20 30 40

0.05

0.10

0.20

0.50

1.00

2.00

5.00

10.0

0

temps, h

plas

ma,

µg/

mL

temps, h

plas

ma,

µg/

mL

temps, h

plas

ma,

µg/

mL

Exemples. Voies parentérales.Bolus black LINE 1st DOSE 3.143CL 0.222 Vss 3.91Item Value T1/2 %AUCalpha 1.19 0.584 56.4beta 0.0255 27.2 43.6

red LINE 1st DOSE 3.143CL 0.295 Vss 3.91Item Value T1/2 %AUCalpha 1.41 0.492 63.5beta 0.0285 24.3 36.5

blue LINE 1st DOSE 3.143CL 0.238 Vss 3.91Item Value T1/2 %AUCalpha 1.23 0.561 58.1beta 0.0262 26.4 41.9

0 2 4 6 8 10 12

020

4060

80

time, h

conc

entr

atio

n.pl

asm

a, m

g/L

Exemples. Voies parentérales.Perfusion

red LINE 1st DOSE 10000CL 20 Vd 10Item Value T1/2 %AUCk10 2 0.346

Exposition. Voie orale

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 5 10 15 20 25 30 35 40Temps (h)

Con

cent

ratio

n (m

g/L)

1000 mg

750 mg

500 mg

250 mg

AUC ?abcd

a

b

c

d

Exemples. Voie orale, adm. chroniqueV1<-605 LCL<-NOIR 36 L/h, ROUGE 81.3 L/hKA<-0.795 h-1

0 10 20 30 40

01

23

45

6

temps, h

ccc

plas

mat

ique

, µg/

mL

36

Pharmacocinétique, T1/2, Demi-vie

Demi-vie, T1/2 = T(C/2) - T(C )

temps

Con

cent

ratio

n

C

C/2

T(C ) T(C/2)

37

Pharmacocinétique, Aire sous la cource, AUC, Exposition .. CL

Exposition = Aire sous la courbe des ccExposure = Area Under the Cc curveClairance = DOSE / AUC0->∞

temps

Con

cent

ratio

n

aire sous la courbe de t=0 à tLast

AUC "area under curve"

extrapolationtLast -> ∞

tLast

38

Pharmacocinétique, Clairance

Notion d'exposition au médicament : AUC

CL = DOSE / AUC0->

ou

AUC = CL / DOSE

39

Clairance, Notion d'équilibre, Css

PERFUSION, au « steady-state » ou au plateau,la dérivée est nulle :

dA(t)/dt = R – k10A(t)

0 = R – k10Ass

R = k10Ass = (k

10V)A

ss/V

on reconnaît CL=k

10V et C

ss=A

ss/V

CssCL = R

Css = Débit/CL

40

VOIE ORALE, ADMIN. REPETEES

débit d'entrée = débit de sortie

D/[INTERVALE DOSE] = CssCL

Exemple CL = 5 Lh-1

100 mg/jour = 100mg/24h = 4.16 mg h-1

Css = 4.16 mg h-1/5 Lh-1 = 0.83 mg/L

Clairance, Notion d'équilibre, Css

41

VOIE ORALE, ADMIN. REPETEES, ILLUSTRATIONClairance, Notion d'équilibre, Css

0 20 40 60 80 100 120 140

0.0

0.5

1.0

1.5

time, h

Cc,

mg/

L

Css = Debit/CL=0.83

•F = BIODISPONIBILITE du mdt•voie i.v., F = 1, 100% de la dose est dans l’organisme•autres voies une fraction de la dose atteint la circ. gle F = 0 à 1

Biodisponibilité

Biodisponibilité

F = 90 % F = 50 %

F = 20 %

44

Types d'analyses

Conventionnelle : étude détaillée pour chaque individu

•phase I•nombreuses observations / individu•petit nombre d'IDs•conditions controllées•critéres d'inclusion restrictifs•souvent sujets sains

Types d'analyses

Population

•phases II, III etc•grand nombre d'IDs•critères d'inclusion moins restrictifs•peu de prélèvements (observations) / ID•patients, population cible

Points importants à retenir

•balance entre entrées et sorties•notion de compartiment•savoir établir les équations différentielles

décrivant un système compartimental•système à l'équilibre●reconnaître à partir de courbes C=f(t)

✔un bolus iv✔une adm. orale✔une perfusion✔un modèle à 1 ou 2 Cpts✔variables, paramètres : leurs dimensions et unités

•notions de clairance, volume, demi-vie•savoir faire des calculs simples

de Cc à l'équilibre ou au plateau