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« Il est possible que les Borrelia se camouflent, en serecouvrant de protéines particulières par exemple. Il estégalement possible qu’elles se mettent dans un étatphysiologique de veille qui les rende invisiblesau système immunitaire. Une autre éventualité est queles Borrelia disparaissent, mais que certaines de leursmolécules continuent d’induire des effets néfastes pourl’organisme. Enfin dans un petit nombre de cas, commelors de certaines atteintes articulaires ou neurologiquescentrales chroniques, certains dégâts sont irréversibleset peuvent persister en l’absence de l’agent infectieux.De nombreuses études scientifiques restent à faire pourmieux comprendre comment les Borrelia infectent et sedisséminent chez l’Homme »
Diagnostic de la borréliose de Lyme
Diagnostic
Diagnostic microbiologique
Epidemiologie
Anamnèse Symptômes
Le diagnostic repose sur un ensembled‘arguments clinico-biologiques
Absence de gold standard !
Historique de la maladie
• 1883 : 1ers symptômes cliniques décrits par le Dr Buchwald dans le cadre de l’acrodermatite chronique atrophiante.
• 1909 : Erythème chronique migrant (ECM) par Afzélius.• 1913 : Lipschütz pose les critères de l’ECM• 1922 : 1ère description en France de manifestations neurologiques dues à des
piqûres de tique.« Paralysie par les tiques, Garin et Bujadoux, Le Journal de Med. de Lyon »
• 1977 : enquête sur une épidémie d’arthrites de l’enfant, consécutive à un ECM par Steere dans la ville de Lyme.
• 1982 : mise en évidence par Burgdorfer du spirochète à partir de la tique Borrelia burgdorferi.
1923 Rôle vecteur des tiques
B burgdorferi ssB. gariniiB. afzeliiB. spielmaniiB. valaisianaB. lusitaniae
B. gariniiB. afzelii
B burgdorferi ssB burgdorferi ssB. gariniiB. afzeliiB. spielmaniiB. valaisianaB. lusitaniae
B. gariniiB. afzelii
B burgdorferi ss
Hétérogénèité de B. burgdorferi sensu lato
Ixodes ricinus
I. pacificus I. scapularis
I. persulcatus
Répartition géographique de B. burgdorferi sensu lato
Chaque espèce a un organotropisme préférentiel
Polymorphisme clinique
Vecteur : tique dure du genre Ixodes
Agent pathogène :B. burgdorferi sensu lato
Mode de transmission
Rares cas de syndromes post Lyme
Evolution vers la chronicitéNeuroborréliose, arthrite, ACA…
Diffusion générale dans l’organisme (10-20%)
Diffusion locale de la bactérie EM (5 -10%)
Piqure de tique infectée par B. burgdorferi sl5-20% de tiques porteuses de Borrelia
-Multiplication des Borrelia dans l’intestin de la tique-Rencontre de l’hôte - modification de l’expression des protéines membranaires OspA OspC-Passage dans les glandes salivaires (plusieurs H-jrs)
> 100 cas/100 000 habitants
50-100 cas/100 000 habitants
Nombre de cas moyen annuel : 35 369 Incidence moyenne annuelle estimée : 55 cas pour 100 000 habitants.
Incidence de la borréliose de Lyme
< 50 cas/100 000 habitants
Réseau Sentinelle 2013 :
• Stade primaire : Erythème migrant macule érythémateuse annulaire à croissance centrifuge manifestation la plus précoce permet d’affirmer le diagnostic de maladie de Lyme
Morsure Rougeur Erythème migrant
Borréliose de Lyme : diagnostic clinique
Sur quels éléments cliniques et épidémiologiques faut‐il évoquer le diagnostic de la borréliose de Lyme ?
Sur quels éléments cliniques et épidémiologiques faut-il évoquer le diagnostic de la borréliose de Lyme ?
• Stade secondaire (en l’absence de traitement du stade primaire)
– Arthrite• Mono-arthrite ou oligo-arthrite (genou)
– Neuroborrélioses• Méningo-radiculites• Méningo-myélite, méningo-encéphalite, méningite
– plus rarement• Lymphocytome (granulome bénin)• Troubles de conduction cardiaque• Atteinte oculaire
Borréliose de Lyme : diagnostic clinique
- EM multiples
• Stade tertiaire– Neuroborréliose tardive
• encéphalo-myélite chronique, polyneuropathie sensitive axonale• LCR lymphocytaire + synthèse locale Ac
– Arthrites récidivantes ou chroniques– Acrodermatite chronique atrophiante (ACA)
• Syndrome post-Lyme– asthénie, algies diffuses, plaintes cognitives– antibiothérapie = ne modifie pas l’évolution
Sur quels éléments cliniques et épidémiologiques faut‐il évoquer le diagnostic de la borréliose de Lyme ?
Borréliose de Lyme : diagnostic clinique
Bactériologie classique
Biologie moléculaireTechniques directes
Sérologie de dépistage
Sérologie de confirmation
Techniques indirectes
Les Outils diagnostiques
Culture réservée au CNR
Amplification génique in vitro par PCR
• Cibles :Chromosomiques (rRNA, flaB, recA, p66)Plasmidiques (ospA, ospB)
• Sensibilité :EM : ≥ à la cultureLCR de NB aiguës : ≤ 50%Autres manifestations (LB, ACA, AL) ≈ 60 %
A savoir• Analyse non inscrite à la NABM• Kits commerciaux de PCR temps réel
Biologie moléculaireTechniques directes
• Spécificité > 90% pour ELISA• Spécificité > 95% pour immunoblot
Techniques indirectes
Normes minimales recommandées par(http://www.oeghmp.at/eucalb/diagnosis_serology-minstandards.html)
Trousses commerciales• Spécificité : évaluation / population locale • Sensibilité : évaluation / cas confirmés de borréliose de Lyme
Sérologie de dépistage
Sérologie de confirmation
Techniques indirectes Sérologie de dépistage
ELISA, IFI, IC• Détection d’anticorps IgM et IgG dans sérum ou le LCR• Ag cellulaires purifiés + Ag recombinants VlsE ( Se et Sp)• Résultats (+) ou douteux à confirmer par immunoblot
Automates ouverts/fermés• Séries (microplaque ELISA)• Coup par coup (Vidas bioMérieux ; Liaison Diasorin)
Performances variables
Variabilité des trousses ELISA (14 coffrets, B Jaulhac, CNR )
Sérologie de dépistageTechniques indirectes
• Sensibilité : IgG dans les NB21% 98%
• Spécificité : IgG
IgM
Ig totales
69% 99%
70% 100%
85 -92%
0% 100%EM NB AL, ACA
50%
Large differences between test strategies for the detection of anti-Borrelia antibodies are revealed by comparing eight ELISAs and five immunoblots, C. W. Ang, Eur J Clin
Microbiol Infect Dis (2011) 30:1027–1032
• Combinaison ELISA/blot en phase précoce• Performances analytiques
EIA EnzygnostLyme IgG et IgM(Siemens)B. afzelii PkoVlsE recomb (Bb, Bg, Ba)
LIAISONBorrelia IgG et IgM(Diasorin)B. garinii Pbi IgGB. afzelii Pko IgM
Séropositivité G+Mà l’inclusion
49/66 (72,4%) 33/66 (50%)
Spécificité IgG 98,3%IgM 90,3%
IgG 96,5%IgM 92,8%
Séropositivité G+Mlors du suivi
57/66 (86,4%) 37/66 (56%)
Marangoni A, et al. Borrelia burgdorferi VlsE antigen for the serological diagnosis of Lyme borreliosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008;27:349-54.
Sensibilité Ag VlsE (stade d’érythème migrant)
62/66 B. afzelii en PCR4/66 infection mixte
Sérologie de dépistageTechniques indirectes
Synthèse intrathécale d’Ac spécifiques• LCR et sérum > cut off : Différencier passage passif et
production locale d’Ac: calcul d’un index• Rapport d’Ig anti-Borrelia dans le sérum et dans le LCR
rapporté à l’index d’Ig totales et/ou d’albumine
• Se=91%, Sp=97% (Jaulhac et coll, CNR)
Recherche d’Ac anti-Borrelia dans le LCR• Titrage IgG spécifiques dans LCR et sérum • Dosage IgG et albumine LCR et sérum nécessaires au calcul de l’index
Intérêt de la sérologie dans le LCR dans le diagnostic des neuroborrélioses (données HCL 2010)
0100200300400500
NLyme-Négatifs
NLyme-Douteux
NLyme-Positifs
Sérum-NégatifsSérum-Douteux
Sérum-Positifs
NLyme-Négatifs NLyme-Douteux NLyme-PositifsSérum-Négatifs 425 3 7Sérum-Douteux 8 2 0Sérum-Positifs 15 7 21
25% des diagnostics retenus étaient Séro-Négatifs
B.burg s.s. B. afzelii B.garinii
Phase d’état (Se )•IgG: qq semaines après les IgM
•IgG anti-P18, OspC, 31, 39, Fla, 58, 83 et VlsE
Nombre de bandes : NB tardives, AL, ACA
Phase précoce (Se ≤ 50%)IgM anti-OspC (21 kDa), Fla (41 kDa)
Immunoblot
Techniques indirectes Sérologie de confirmation
Immunoblot
Manque de standardisation entre les différents tests
IgG versus IgM données HCL 2014
0
500
1000
1500
2000
2500
G‐Négatif G‐Douteux G‐Positif
M‐Positif
M‐Douteux
M‐Négatif
0
500
1000
1500
2000
2500
G‐Négatif G‐Douteux G‐Positif
M‐Positif
M‐Douteux
M‐Négatif
IgG-Blot et IgM-Blot(Données HCL 2014)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
E‐Négatif E‐Douteux E‐Positif
B‐Positif
B‐Douteux
B‐Negatif
0
20
40
60
80
100
120
E‐Négatif E‐Douteux E‐Positif
B‐Positif
B‐Douteux
B‐Negatif
Faux positifs (réactions croisées)• Spirochétoses• Stimulations polyclonales
• EBV, CMV, HSV, VIH • Toxoplasmose, Paludisme• Pathologies dysimmunitaires
Faux négatifs• Sérologie trop précoce
Techniques indirectes Interprétation
Formes cliniques Indications et résultats des examens essentiels au diagnostic
Conf de consensus 2006 – EUCALB 2011
Examens optionnels
Érythème migrant AUCUN examen Culture ou PCR pour les lésions atypiques
Neuro-borrélioseprécoce
chronique
- La séro peut manquer les 1ères semaines
- Réaction cellulaire lymphocytaire dans le LCR et/ou hyperprotéinorachie
- Sérologie positive dans le LCR, parfois retardée dans le sang
- Et Synthèse intrathécale d’IgG spécifiques
- EM concomittant ou récent
- Culture et PCR du LCR- Séroconversion ou ascension
du titre sérique des IgGsériques
- Synthèse intrathécale d’Igtotale
Lymphocytomeborrélien
- Aspect histologique du lymphocytome- Sérologie positive
Culture et PCR du prélèvement cutané
Atteinte cardiaque - Sérologie positive Sur avis spécialisé
Arthrite - Sérologie positive à titrehabituellement élevé (IgG)
- et WB positif
Culture et PCR sur liquide et/ou tissu synovialLiquide articulaire inflammatoire
Acrodermatite chronique
atrophiante
- Aspect histologique évocateur- Sérologie positive à titre élevé (IgG)
Culture et PCR du prélèvement cutané
Formes oculaires - Sérologie positive- Confirmation par avis spécialisé
EM ou NB concomittant ou récentCultute et/ou PCR sur PCA ou vitré
Recommandations thérapeutiques pour la prise en charge de la phase primaire de la borréliose de Lyme : traitement par voie orale
ANTIBIOTIQUE POSOLOGIE DURÉE
ADULTE
1e ligne Amoxicilline 1 g x 3/j 14-21 jours
ou Doxycycline 100 mg x 2/j 14-21 jours
2e ligne Céfuroxime-axétil 500 mg x 2/j 14-21 jours
3e ligne si CI 1re et 2e
lignes ou allergie Azithromycine 500 mg x 1/j 10 jours
Recommandations thérapeutiques pour la prise en charge de la phase primaire de la borréliose de Lyme : traitement par voie orale
ANTIBIOTIQUE POSOLOGIE DURÉE
ENFANT
1re ligne
< 8 ans Amoxicilline 50 mg/kg/j en trois prises 14-21 jours
> 8 ansAmoxicilline
ouDoxycycline
50 mg/kg/j en trois prises4 mg/kg/j en deux prises, maximum 100 mg/prise
14-21 jours
2e ligne Céfuroxime-axétil 30 mg/kg/j en deux prises, maximum 500 mg/prise 14-21 jours
3e ligne si CI 1re et 2e
lignes ou allergie Azithromycine 20 mg/kg/j en une prise,maximum 500 mg/prise 10 jours
FEMME ENCEINTE OU ALLAITANTE
1re ligne Amoxicilline 1 g x 3/j 14-21 jours
2e ligne Céfuroxime-axétil 500 mg x 2/j 14-21 jours
3e ligne si CI 1re et 2e
lignes Azithromycine 500 mg x 1/j 10 jours
Traitement des stades secondaire et tertiaire de la borréliose de Lyme
Situations cliniques Options thérapeutiques1re ligne 2e ligne
Paralysie faciale (PF) isolée Doxycycline PO 200 mg/j14 à 21 jours
ou Amoxicilline PO 1 g x 3/j14 à 21 jours
ou Ceftriaxone IV* 2 g/j14 à 21 jours
Autres formes de neuro-borréliosedont PF avec méningite
Ceftriaxone IV 2 g /j21 à 28 jours
Pénicilline G IV 18-24 MUI/j21 à 28 jours
ou Doxycycline PO 200 mg/j21 à 28 jours
Arthrites aiguës Doxycycline PO 200 mg/j21 à 28 jours
Amoxicilline PO 1 g x 3/j21 à 28 jours
Arthrites récidivantesou chroniques
Doxycycline PO 200 mg/j30 à 90 jours
ou Ceftriaxone IM/IV 2 g/j14 à 21 jours
Conclusions
Pas de marqueur d’infection active
Prescrire la sérologie sur des tableaux cliniques compatibles
Interprétation selon :• Le stade clinique de la maladie
Prestation de conseil• Indiquer les performances des méthodes utilisées• Fournir une aide à l’interprétation sur le compte rendu
Penser aux autres pathogènes bactériens, parasitaires et viraux transmis par Ixodes • Ehrlichia, Coxiella, Bartonella, Francisella, • Babesia
• TBE
Réferences
o Conférence de consensus : « Borréliose de Lyme :démarches diagnostiques, thérapeutiques et préventives SPILF 2006 »
o Stanek G, Fingerle V, Hunfeld K-P, Jaulhac B, Kaiser R, Krause A, et al.Lyme borreliosis: Clinical case definitions for diagnosis and management in Europe. Clin Microbiol Infect 2011;17(1):69–79.