MULTIPERFORATION DE L OVAIRE PAR … · Multiperforation ovarienne [drilling ovarien] – Rap port d’évaluation Haute Autorité de santé / Service évaluation des actes professionnels

Service évaluation des actes professionnels

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MULTIPERFORATION DE L ’OVAIRE PAR CŒLIOSCOPIE OU PAR CULDOSCOPIE

[DRILLING OVARIEN]

RAPPORT D’EVALUATION TECHNOLOGIQUE

JUIN 2008

Multiperforation ovarienne [drilling ovarien] – Rapport d’évaluation

Haute Autorité de santé / Service évaluation des actes professionnels / juin 2008 - 2 -

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Ce document a été validé par le Collège de la Haute Autorité de santé en juin 2008 © Haute Autorité de santé –2008



L’ÉQUIPE

Ce rapport a été réalisé par M. le Dr Antoine TORRE, gynécologue obstétricien, sous la coordination du M. le Pr Hervé FERNANDEZ, gynécologue obstétricien à l’hôpital Antoine Béclère à Clamart, en partenariat avec Mme le Dr Michèle MORIN-SURROCA, chef de projet au Service évaluation des actes professionnels. La recherche documentaire a été effectuée par Mlle Gaëlle FANELLI, documentaliste, avec l’aide de Mme Julie MOKHBI et Mlle Yasmine LOMBRY, assistantes-documentalistes. L’organisation de la réunion et le travail de secrétariat ont été réalisés par Mme Louise Antoinette TUIL. --------------------------------------------------------------------------

Pour tout contact au sujet de ce dossier : Tél. : 01 55 93 71 12 Fax : 01 55 93 74 35 E-mail : [email protected]

Service évaluation des actes professionnels Chef de service, Dr Sun Hae LEE-ROBIN

Adjoint au chef de service, Dr Denis Jean DAVID, docteur ès sciences

Service Documentation et information des publics Chef de service, Mme le Dr Frédérique PAGES, docteur ès sciences



TABLE DES MATIÈRES

L’ÉQUIPE ........................................... ....................................................................................... 3

TABLE DES MATIÈRES................................. ........................................................................... 4

SYNTHÈSE................................................................................................................................ 6

LISTE DES ABRÉVIATIONS............................. ...................................................................... 10

INTRODUCTION...................................................................................................................... 11

CONTEXTE.............................................................................................................................. 12

I. LE SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES.............. ........................................ 12

II. DESCRIPTION TECHNIQUE.......................................................................................... 14

II.1. TECHNIQUE(S) À ÉVALUER ................................................................................................. 14 II.1.1. Le principe physiopathologique .............................................................................. 14 II.1.2. Voies d’abords ....................................................................................................... 14

II.2. TECHNIQUES ALTERNATIVES ............................................................................................. 15

III. CONDITION ACTUELLE DE LA PRISE EN CHARGE EN FRANCE . ............................ 17

IV. IDENTIFICATION DANS LES NOMENCLATURES ÉTRANGÈRES... ........................... 17

ÉVALUATION......................................... ................................................................................. 18

I. ANALYSE CRITIQUE DES DONNÉES DE LA LITTÉRATURE ..... ................................ 18

I.1. RECHERCHE DOCUMENTAIRE............................................................................................. 18 I.1.1. Sources d’informations........................................................................................... 18 I.1.2. Autres sources consultées ..................................................................................... 18 I.1.3. Stratégie et résultats de la recherche ..................................................................... 18 I.1.4. Critères de sélection des articles............................................................................ 19 I.1.5. Littérature analysée................................................................................................ 19

I.2. EFFICACITÉ DE L ’ACTE ...................................................................................................... 20 I.2.1. Efficacité de la multiperforation des ovaires par rapport aux autres thérapeutiques 20 I.2.2. Efficacité dans les études non comparatives.......................................................... 24 I.2.3. Durée d’efficacité de la multiperforation des ovaires .............................................. 25 I.2.4. La multiperforation des ovaires, facteurs prédictifs de son efficacité ...................... 27 I.2.5. Analyse de la conduite à tenir en cas d’échec de la multiperforation ovarienne...... 28

I.3. SÉCURITÉ, COMPLICATIONS DE L ’ACTE............................................................................... 29

I.4. TECHNIQUES D’EXÉCUTION................................................................................................ 32 I.4.1. Énergie à délivrer : nombre de points par ovaire .................................................... 33 I.4.2. Mutiperforation uni ou bilatérale ? .......................................................................... 33

I.5. CONDITIONS D’EXÉCUTION ................................................................................................ 34

I.6. PLACE DE L ’ACTE DANS LA STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE ..................................................... 34

II. POSITION DU GROUPE DE TRAVAIL ...................... .................................................... 34

II.1. PRISE EN CHARGE DES SYNDROMES DES OVAIRES POLYKYSTIQ UES..................................... 34

II.2. BILAN PRÉ MULTIPERFORATION OVARIENNE ....................................................................... 35

II.3. COMMENT DÉFINIR UN ÉCHEC DE LA MULTIPERFORATION OVAR IENNE, QUELLE ATTITUDE ADOPTER.......................................................................................................................... 35



II.4. MODALITÉS DE RÉALISATION DE LA MULTIPERFORATION OVAR IENNE ................................... 36 II.4.1. Technique de multiperforation ................................................................................ 36 II.4.2. La voie d’abord....................................................................................................... 36

II.5. LA FORMATION ................................................................................................................. 36

II.6. LES POINTS À DOCUMENTER OU PERSPECTIVES .................................................................. 37

III. ESTIMATION DE LA POPULATION CIBLE.................. ................................................. 37

III.1. LES DONNÉES DU PMSI 2006............................................................................................ 37

III.2. ESTIMATION DU NOMBRE DE SUJETS PAR LE GROUPE DE TRAV AIL ....................................... 37

CONCLUSION ......................................................................................................................... 38

ANNEXES................................................................................................................................ 39

I. MÉTHODE D’ÉVALUATION............................... ............................................................ 39

II. MEMBRES DU GROUPE DE TRAVAIL ....................... .................................................. 40

III. DÉCLARATIONS D’INTÉRÊT ............................. ........................................................... 41

RÉFÉRENCES......................................................................................................................... 42



SYNTHÈSE

INTRODUCTION

Ce rapport décrit les résultats de l’évaluation de la multiperforation des ovaires, procédure chirurgicale proposée en deuxième intention dans le traitement de l’infertilité par anovulation liée au syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Cette évaluation a été demandée par le Collège Nationale des Gynécologues et Obstétriciens Français (CNGOF). CONTEXTE

Le syndrome des ovaires polykystiques touche plus de 5 % des femmes en âge de procréer et s’accompagne d’infertilité par anovulation dans 20 à 74 % des cas. La définition de ce syndrome repose sur les critères proposés par un groupe de travail international (groupe de Rotterdam), le diagnostic est retenu chez les femmes présentant deux des critères suivants :

- Une oligo-anovulation ou anovulation (en pratique oligo-ménorrhée ou aménorrhée) - Des taux élevés d'androgènes circulants (hyper-androgénie biologique) et/ou des

manifestations cliniques d'excès d'androgènes - Ovaires polykystiques à l'échographie (plus de 12 follicules de 2 à 9 mm sur au moins

un des deux ovaires) Les autres causes d'hyperandrogénie doivent être exclues.

L’examen de référence est l’échographie endovaginale. Les autres manifestations cliniques fréquemment associées à ce syndrome sont un surpoids dans 30 % des cas, voire une véritable obésité avec ses conséquences habituelles métaboliques et cardiovasculaires. Le syndrome des ovaires polykystiques est donc une affection systémique. Le mécanisme physiopathologique conduisant au SOPK n’est pas élucidé, le rôle de l’hyperandrogénie et de l’hyperinsulinisme serait central. Le traitement du SOPK repose sur la prise en charge du surpoids, des troubles métaboliques, voire de l’hypertension artérielle. En cas d’obésité (IMC > 30), une perte de poids de 5 % constitue un objectif raisonnable susceptible de restaurer une ovulation. L’induction de l’ovulation par citrate de clomifène, traitement de première intention permet l’obtention d’une grossesse chez 35 à 40 % des patientes. La durée du traitement n’excèdera pas 6 mois. Un monitorage de l’ovulation par dosages hormonaux : œstradiol, et par au moins une échographie pelvienne est nécessaire. En l’absence d’ovulation après 6 mois de traitement à dose adéquate, les femmes sont considérées résistantes au citrate de clomifène. Dans ces situations, plusieurs alternatives thérapeutiques ont été proposées, comme l’association metformine-citrate de clomifène, les inhibiteurs de l’aromatase, l’induction de l’ovulation par gonadotrophines, la multiperforation des ovaires et la fécondation in vitro parfois précédée de maturation in vitro des ovocytes. Néanmoins, l’efficacité, le risque et la place respective de chacune de ces alternatives restent encore discutés aujourd’hui. La multiperforation des ovaires n’est pas inscrite à la CCAM. Sur le plan des nomenclatures étrangères, deux des quatre nomenclatures étudiées : américaines et québécoise ont inscrit l’acte correspondant à la résection cunéiforme de l’ovaire sans précision de la voie d’abord, la



procédure de multiperforation multiple, correspondant à l’acte ne figure dans aucune nomenclature.

EVALUATION

La méthode proposée par la HAS pour évaluer la validité des techniques médicales est fondée sur les données scientifiques identifiées et la position des professionnels réunis dans un groupe de travail.

Analyse critique des données de la littérature Une recherche documentaire sans limite de temps a été effectuée par interrogation des principales bases de données bibliographiques médicales (Medline, la Cochrane library). Le mot clef « Polycystic Ovary Syndrome » a été croisé avec l’existence du mot « drilling » dans le titre, le résumé ou les mots clefs des articles. 91 références bibliographiques relatives à des travaux originaux ont été obtenues et analysées (y compris « case report »). Parmi cette liste, 71 articles ont été sélectionnés parce qu’ils apportaient un élément de réponse à la question de l’apport de la multi perforation ovarienne.

Indications Traitement de la stérilité par anovulation chez les patientes atteintes du syndrome des ovaires micropolykystiques résistants au citrate de clomifène.

Efficacité Les critères de jugement retenus dans la littérature sont le taux d’ovulation, le taux de grossesse clinique (activité cardiaque à 12 semaines d’aménorrhée) et le taux de fausses couches spontanées. Il n’existe pas d’étude comparant la multiperforation ovarienne à l'absence d'intervention thérapeutique. En revanche, une méta analyse comparant les gonadotrophines à la multiperforation reposant, pour l’aspect efficacité sur 5 études, a été analysée. La durée de suivi était selon les études de 6 mois à un an. Aucune différence significative n’a été mise en évidence sur le plan des taux de grossesse cumulée. Deux études ont analysé le taux de grossesse vivante, il n’a pas été mis en évidence de différence significative. Sur le plan des fausses couches spontanées, les taux n’étaient pas différents significativement. Le taux de grossesse multiple étudié par 5 études, était significativement plus faible dans le groupe de traitement multiperforation ovarienne. Trois études comparatives randomisées ont analysé l’efficacité de la multiperforation à la metformine, les résultats étaient favorables à la metformine dans une des études en terme de taux de grossesse et non significatif dans les autres études. L’analyse des études non comparatives, des séries de cas, ont indiqué une restauration de la fertilité dans 20 à 64 % des cas. La durée de l’efficacité à long terme de la multiperforation a été étudiée par 5 études, deux d’entre elles n’avaient pas de perdues de vue, pour les autres études cette information n'était pas toujours précisée ou indiquait un nombre élevé. L'hypothèse d'une efficacité persistant au-delà de la première année doit être confirmée par des études méthodologiquement correctes. Les facteurs prédictifs de l’efficacité étudiée dans 9 séries de cas semblent décrire comme profil favorable : une infertilité de moins de 3 ans et un taux de LH élevé sans précision de seuil, sans autres facteurs d’infertilité associés.



Au total, les données publiées peu nombreuses et de qualité moyenne ne montrent pas de différence significative sur les critères d'efficacité entre la multiperforation ovarienne et les gonadotrophines.

Sécurité Les risques décrits dans la littérature sont les accidents électriques évités par la mise à distance des ovaires des organes de voisinage et les saignements lors de la culdoscopie. Les laparoconversions décrites avec la culdoscopie sont rares de l’ordre de 10 % et toujours au début de la courbe d'apprentissage. Le risque d’adhérences apparait constant. Toutefois, aucune étude n’a étudiée spécifiquement leur survenue. Les données publiées indiquaient des taux relevés à l’occasion d’exploration pour échec du traitement ou pour des motifs non précisés. Les adhérences décrites n’auraient pas de caractère obstructif. L'impact de ces adhérences sur la fertilité n'est pas démontré. Le risque d’altération de la réserve ovarienne a été évoqué suite à la publication d’un cas en 1989. Ce cas est resté isolé. Une étude a étudié le taux d’inhibine B, le nombre de follicules antraux et le volume ovarien, ces paramètres étaient diminués. Toutefois, dans le cadre du syndrome des ovaires polykystiques, ces paramètres étant augmentés, leur diminution pourrait refléter un retour à la normale. Les données disponibles ne permettent aucune conclusion. Au total, les données de la littérature ont peu rapporté les données de tolérance de la multiperforation ovarienne. Leur fréquence ne semble pas élevée et leurs conséquences cliniques incertaines. La multiperforation ovarienne ne semble pas, au vu des données publiées, poser de risques majeurs.

Place dans la stratégie diagnostique et thérapeutiq ue La prise en charge de l’infertilité liée au syndrome des ovaires polykystiques repose en premier lieu sur la mise en œuvre de règles hygiéno-diététiques et sur le citrate de clomifène en première intention. Les recommandations du NICE dans le cadre de la prise en charge de l’infertilité et plus récemment un consensus sur le syndrome des ovaires polykystiques, proposent en seconde intention les gonadotrophines et la multiperforation ovarienne. Aucune étude thérapeutique randomisée n’a permis d’établir la place de la multiperforation ovarienne dans la stratégie thérapeutique.

Conditions d’exécution Aucune étude ne permet de déterminer l’énergie la plus adaptée : laser ou électrocoagulation. De même la quantité d’énergie à délivrer variait d’une étude à une autre. Trois études se sont intéressées à cette recherche de dose optimale, les effectifs des patientes étaient faibles, les modalités de répartition dans les groupes n'étaient pas précisées. Le nombre de points variait de 3 à plus 10 points par ovaires. Les résultats ne semblaient pas démontrer de différences sauf pour le sous groupe le plus faible. Aussi les auteurs recommandaient-ils de réaliser 5 points par ovaires. La faible qualité méthodologique des études ne permet pas de conclure sur une modalité de réalisation particulière. POSITION DU GROUPE DE TRAVAIL

Le diagnostic du syndrome des ovaires polykystiques repose sur les critères du Consensus de Rotterdam. Ce syndrome en tant que maladie générale métabolique doit être pris en charge dans sa globalité. La première étape du traitement repose sur la mise en place de règles hygiéno-diététiques, un objectif de perte de poids de 5 % chez des femmes ayant un IMC > 30 semble réaliste.



La première ligne thérapeutique repose sur le citrate de clomifène pendant 6 cycles. L’échec de ce traitement doit conduire à proposer en seconde intention : les gonadotrophines, la multiperforation et la metformine qui peut être utile. Les données ne permettent pas de conclure à une supériorité d’une stratégie par rapport à une autre. Le groupe de travail a considéré que la multiperforation ovarienne représentait un avantage en termes d'une plus faible fréquence des grossesses multiples et des syndromes d’hyperstimulation ovarienne. La metformine pourrait apporter un intérêt chez les patientes obèses. Au final, l’avis du groupe de travail était que la multiperforation des ovaires constitue une alternative aux modalités thérapeutiques existantes. Le bilan à réaliser permet d'établir le diagnostic et d'évaluer le retentissement du syndrome des ovaires polykystiques, il comprend : une échographie endovaginale, les dosages hormonaux suivants : testostérone, delta 4 androstenedione, LH, FSH, œstradiol, 17 hydroxyprogestérone, un bilan glycémique et des HCG. Ces examens ne doivent pas dater de plus de 3 mois avant la réalisation de la multiperforation. En cas d’échec de la multiperforation une autre stratégie thérapeutique (gonadotrophines FIV) doit être envisagée dans les trois mois en cas d’absence de restauration du cycle et dans l’année qui suit en l’absence de grossesse. En l’absence de données permettant de proposer une quantité d’énergie à délivrer, le groupe a recommandé de retenir une fourchette : de 5 à 10 ponctions par ovaire. Les principes relatifs aux modalités de réalisation de la multiperforation ont été rappelés : hémostase des berges, perforation réalisée à distances du hile avec nécessité de percer la coque.

La voie d’abord ne peut être proposée préférentiellement. Quelques consignes en cas de culdoscopie ont été rappelées : visualisation du ligament utéro-ovarien avant de débuter la procédure et éliminer un obstacle vaginal à la réalisation de cet abord.

Une formation est nécessaire à l’acquisition de la pratique : les courbes d’apprentissage sont de 30 procédures de cœlioscopie et de 15 pour la fertiloscopie. Les experts ont insisté sur la possibilité de réaliser cette intervention en chirurgie ambulatoire. CONCLUSION

Les données de la littérature et l'avis du groupe de travail permettent de considérer que la multiperforation ovarienne constitue une alternative aux gonadotrophines dans la prise en charge de l'infertilité des patientes SOPK, résistante au citrate de clomifène.

Les complications sont peu décrites dans la littérature, la fréquence des adhérences n'est pas connue, les études ne les ayant pas recherchées systématiquement, leur lien avec l'infertilité n'est pas démontrée. De même le risque d'altération de la fonction ovarienne n'est pas documenté. Quelques principes ont été rappelés pour que la procédure soit le moins traumatique possible, de même une vérification de la fonction ovarienne a été recommandée après chaque procédure.

La formation à la technique de multiperforation ovarienne repose sur une courbe d'apprentissage fixée à 5 procédures sans tenir compte de l'abord. L’apprentissage des voies d’abord nécessite une expérience qui est estimée à :

- 30 procédures de cœlioscopie (selon le collège national des obstétriciens et gynécologues) ;

- 15 procédures en fertiloscopie.



LISTE DES ABRÉVIATIONS

AMP : Assistance Médicale à la Procréation ; BMI : Index de masse corporel ; CC : Citrate de clomifène ; CCr : Patientes résistantes au citrate de clomifène ; FCS : Fausse couche spontanée ; FIV-ET : Fécondation in vitro avec transfert d’embryon ; FSH : hormone folliculo-stimulante ; hCG : Hormone chorionique placentaire ; HSO : Syndrome d’hyper stimulation ovarienne ; LH : Hormone lutéinisante ; LOD : Laparoscopic ovarian drilling (« drilling » ovarien par voie laparoscopique) ; MIV-ET : Maturation in vitro des ovocytes, fécondation in vitro avec transfert d’embryon ; SHBG : Sex hormone binding globulin ; SOPK : Syndrome des ovaires polykystiques.



INTRODUCTION

Dans le cadre de ses missions, la Haute Autorité de santé (HAS) évalue le service attendu des actes professionnels puis, rend un avis quant aux conditions d’inscription ou à la radiation de ces actes sur la liste prévue à l’article L. 162-1-7 du Code de la sécurité sociale (c’est-à-dire la liste des actes pris en charge par l’Assurance maladie). L’avis de la HAS est notamment transmis à l’Union nationale des caisses d’assurance maladie (Uncam) qui prend la décision d’inscrire, de modifier les conditions d’inscription ou de radier les actes.

L’évaluation du service attendu de l’acte prend en compte l’intérêt diagnostique ou thérapeutique et l’intérêt de santé publique. Dans l’appréciation de l’intérêt diagnostique ou thérapeutique sont considérées l’efficacité, la sécurité et la place de l’acte dans la stratégie diagnostique ou thérapeutique. L’intérêt de santé publique est évalué en terme d’impact sur la santé de la population (mortalité, morbidité, qualité de vie, besoin thérapeutique non couvert eu égard à la gravité de la pathologie), d’impact sur le système de soins, et d’impact sur les programmes et politiques de santé publique. Ces différents critères d’évaluation du service attendu de l’acte sont définis dans l’article R. 162-52-1 du Code de la sécurité sociale.

Ce rapport décrit les résultats de l’évaluation de la multiperforation des ovaires. Cette évaluation a été demandée par le Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français (CNGOF), cette procédure chirurgicale constituant une alternative thérapeutique aux inducteurs de l’ovulation.



CONTEXTE

La multiperforation des ovaires est proposée pour l’indication infertilité par anovulation dans le cadre d’un syndrome des ovaires polykystiques en cas d’échec au citrate de clomifène. Cette partie «Contexte» a été rédigée à partir de 6 revues générales (1-6) et 2 études de cohorte (7,8).

I. LE SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est la plus fréquente des maladies endocriniennes de la femme jeune (plus de 5 % des femmes en âge de procréer) (7). Elle explique plus de 70 % des infertilités par anovulation (1). Une définition concise et consensuelle a longtemps manqué et reste encore très discutée aujourd’hui. Depuis 1990 et une conférence de la « National Institut of Health (NIH) », une majorité de praticiens s’accordait pour définir le SOPK comme une maladie primitive conjuguant irrégularité menstruelle et hyper-androgénie (2). Récemment, un groupe de travail international (consensus de Rotterdam) a proposé une nouvelle définition, plus permissive, à ce syndrome (3). Sont atteintes les femmes associant au moins deux des critères suivants :

- Une oligo-anovulation ou anovulation (en pratique, oligo-ménorrhée ou aménorrhée) ;

- Des taux élevés d'androgènes circulants (hyper-androgenie biologique) et/ou des manifestations cliniques d'excès d’androgènes (hyper-androgénie) ;

- Ovaire polykystique à l’échographie (plus de 12 follicules de 2 à 9 mm sur au moins un des ovaires).

Les autres causes d’hyperandrogénie doivent être exclues (acromégalie, Cushing, bloc en 21-hydroxylase, hyper-prolactinémie, tumeur sécrétant des androgènes, prise occulte d’androgènes…). L’évolution de cette définition complique la comparaison des données de la littérature. Cliniquement, une aménorrhée, une infertilité, des fausses couches spontanées (FCS), un hirsutisme et de l’acné s’associent fréquemment à la maladie. Il existe souvent (30 à 70 %) des cas un surpoids voire une obésité avec des conséquences métaboliques, en particulier une hypertension artérielle (HTA). Cependant, aucune de ces caractéristiques cliniques n’est constante et leur absence ne permet pas d’éliminer le diagnostic. Cette pathologie, qui pose le plus souvent un problème d’infertilité, ne doit donc pas faire omettre la nécessité d’une prise en charge médicale globale de ces patientes qui présentent souvent, en raison du surpoids ou de l’obésité et des troubles métaboliques associés, des facteurs de risque cardio-vasculaire, de diabète de type 2 et de néoplasie de l’endomètre.

Les critères biologiques sont - comme les critères cliniques - variables et inconstants. L’élévation des androgènes plasmatiques, testostérone (non liée) et Delta 4 androsténedione est considérée comme le tableau biologique typique. Une élévation du taux de LH avec un taux normal ou bas de FSH et un rapport LH/FSH supérieur à 2 ne



font pas partie de la définition et sont présents dans 60 à 80 % des cas. Les anomalies métaboliques liées à l’hyperinsulinisme entraînent une intolérance au glucose. Il peut exister une dyslipidémie avec une élévation des triglycérides et une élévation du LDL cholestérol. L’échographie endovaginale, toujours réalisable dans cette indication d’infertilité contrairement à la jeune femme vierge présentant un SOPK est devenue l’examen de référence pour le diagnostic morphologique des ovaires polykystiques. Elle montre l’image classique mais inconstante d’une augmentation de la surface (> 6 cm2) et du volume (>8 cm3) de l’ovaire ainsi que la présence de plus de 12 follicules de 2 à 6 mm de diamètre par ovaire. Souvent, cet aspect s’associe avec une hypertrophie stromale qui se présente sous la forme de plages hyperéchogènes visibles au centre de l’ovaire et présentant des extensions sous forme de travées épaisses en périphérie. L’importance de l’hypertrophie stromale est corrélée à la sévérité de l’hyperandrogénie. Au niveau de ce stroma, il existe une augmentation des vitesses vasculaires maximales et moyennes témoignant de l’hypervascularisation des ovaires polykystiques, évaluable par analyse du doppler.

Le mécanisme physiopathologique conduisant au SOPK reste encore mal compris, mais l’hyperandrogénie et l’hyperinsulinisme y joueraient des rôles centraux (4). Sous l’effet des taux élevés de LH, la thèque synthétise de grandes quantités d’androgènes. Par leurs effets anti-apoptotiques, ces androgènes s’opposeraient à l’atrésie folliculaire, aboutissant à l’accumulation de follicules de petite taille visibles en échographie. Par ailleurs, l’hyperinsulinisme perturberait la croissance de ces follicules, empêchant la sélection d’un follicule dominant. L’absence de maturation folliculaire empêche l’ovulation d’un follicule préovulatoire et induit une absence d’élévation de la progestérone. Le taux bas de progestérone est responsable, à son tour, du maintien de taux élevés de LH, bouclant le cercle vicieux. Le tout aboutirait à l’accumulation de petits follicules bloqués mais dont la thèque secréterait une quantité élevée d’androgène.

Le traitement du SOPK passe par la prise en charge du surpoids, de la dyslipidémie, de l’intolérance aux hydrates de carbone voire du diabète et de l’hypertension. Les signes fonctionnels comme les troubles du cycle, l’acné et l’hirsutisme nécessitent une thérapeutique appropriée. C’est dans ce contexte que la conférence de consensus 2008 a déterminé qu’une perte de poids de 5 %, quelque soit la façon dont elle est réalisée, est essentielle comme déterminant clinique à la prise en charge (3).

L’anovulation en cas de désir de fertilité, est habituellement traitée, en première intention, par du citrate de clomifène (CC), un modulateur sélectif du récepteur de l’œstradiol, à la dose initiale de 50 mg par jour du 2ème au 6ème jour, du 3ème au 7ème, ou du 5ème au 9ème jour du cycle lorsque celui-ci est rétabli. La dose peut être augmentée jusqu’à 150 ou 200 mg par jour pendant 5 jours, en l’absence d’ovulation. Afin d’éviter la survenue d’une grossesse multiple, il est fortement conseillé d’utiliser le CC sous monitorage de l’ovulation par dosages hormonaux d’œstradiol et par au moins une échographie pelvienne. Le citrate de clomifène permet d’obtenir une ovulation cumulative sur 6 mois dans près de 80 % des cas et une grossesse dans près de 40 % des cas. Un traitement prolongé au delà de 6 mois par CC ne permet pas d’obtenir de meilleurs résultats (3,8). En cas d’échec du citrate de clomifène, défini par l’absence d’obtention d’une ovulation après 6 mois de traitement à dose adéquate, la patiente va être classée comme résistante au citrate de clomifène. Par extension, l’absence de grossesse peut être également considérée comme un échec de la thérapeutique malgré l’obtention d’une ovulation.



II. DESCRIPTION TECHNIQUE

II.1. Technique(s) à évaluer

A la fin des années 70, dans le contexte de l’existence d’échecs et de risques de la prise en charge médicale de l’infertilité liée au SOPK, les progrès de la chirurgie mini invasive ont fait remettre au goût du jour le concept de chirurgie ovarienne (9-12). L’idée était de reproduire les effets bénéfiques de la résection cunéiforme des ovaires en s’affranchissant de son principal effet secondaire, les adhérences pelviennes. Cette procédure par laparotomie fut, en effet, le premier traitement efficace de l’infertilité liée au SOPK puisqu’elle était associée à un taux de grossesses de 60 % (13), mais elle entraînait l’apparition quasi constante d’adhérences pelviennes, théoriquement délétères à la fertilité et risquées sur le plan digestif. Afin de réduire ces adhérences, de nouvelles tentatives de traitement chirurgical furent réalisées par voies mini invasives.

II.1.1. Le principe physiopathologique

Le mécanisme d’action du traitement chirurgical de l’infertilité liée au SOPK est méconnu. On pense qu’il pourrait passer par la destruction du stroma ovarien produisant les androgènes. On constate de façon constante une baisse de la LH plasmatique avec diminution des pulses, une baisse transitoire de l’inhibine-B, une élévation de la FSH (modérée) et de la SHBG et une chute constante des androgènes (spécifiquement de la testostérone) et de l’indice de Ferriman et Gallwey (14-16). La baisse des taux d’œstradiol circulant est liée à la diminution de l’activité aromatase. De manière pragmatique, la normalisation du rapport LH/FSH est constante avec reprise d’un développement folliculaire et d’une ovulation dans 80 % des cas. Cependant, rien n’explique de manière satisfaisante le fondement physiologique de l’efficacité du traitement chirurgical. On sait juste qu’il repose sur la destruction d’une partie du tissu ovarien et qu’il faut, pour cela, délivrer à l’ovaire une certaine quantité d’énergie, par voie mini-invasive.

II.1.2. Voies d’abords

La résection cunéiforme des ovaires, historiquement réalisée par laparotomie a perdu toute indication à ce jour. Sauf contre-indication, la chirurgie ovarienne du SOPK se fait toujours par voie mini-invasive, soit par cœlioscopie, soit par culdoscopie. La cœlioscopie

C’est la voie d’abord la plus classique, réalisable, en principe, dans tout bloc opératoire. Cette technique nécessite une anesthésie générale avec utilisation de curares. Elle consiste, sur une patiente allongée, en la réalisation d’un pneumopéritoine, par injection trans-ombilicale de CO2 puis à la mise en place de trocarts trans-abdominaux afin d’introduire dans l'abdomen une optique et des instruments. Dans cette technique, les biopsies ovariennes multiples, la multi perforation par électrocoagulation mono-polaire et l’utilisation du laser sont possibles. Une étude a comparé le «drilling» par cœlioscopie versus microcoelioscopie sur 135 SOPK. Aucune différence entre les groupes en terme d’ovulation, de grossesse et de complication n’a pu être mise en évidence mais le temps opératoire était significativement plus long dans le groupe microlaparoscopie (17). L’intérêt de cette technique est qu’elle est réalisable partout, qu’elle ne nécessite pas de matériel particulier et que l’exploration de l’ensemble de la cavité abdominale est possible.



La courbe d’apprentissage de la technique est inexistante pour des chirurgiens coelioscopistes habitués à opérer par cette voie d’abord. Ces principaux inconvénients sont la nécessité d’utiliser des curares, l’absence d’instrument utilisant l’électrocoagulation bipolaire et les difficultés parfois importantes à réaliser une cœlioscopie, surtout chez une patiente obèse.

La culdoscopie ou hydrolaparoscopie transvaginale ou fertiloscopie

En utilisant les techniques d’hydrolaparoscopie transvaginale ou de fertiloscopie, Gordts et al. (18) et Watrelot et al. (19) ont remis d’actualité la culdoscopie qui était tombée en désuétude dans les années 70. Cette intervention est pratiquée sur une patiente en position gynécologique, sous anesthésie générale. Une aiguille de Veress est introduite dans le cul-de-sac de Douglas par voie vaginale avec mise en place de 300 ml de sérum physiologique à température ambiante. Une fois cette aiguille retirée, on met en place le fertiloscope dans le cul-de-sac de Douglas et une optique de 2,9 mm de diamètre avec une lentille de 30 degrés est introduite. On réalise alors l’exploration du petit bassin et un test de perméabilité tubaire. Grâce à l’existence d’un canal opérateur coaxial, la fertiloscopie permet aussi l’introduction d’instruments à buts thérapeutiques. En permettant la vision directe des trompes, des pavillons et des ovaires, elle autorise donc tout naturellement la réalisation d’une multi perforation ovarienne par l’introduction d’une électrode bipolaire (20). Le cortex ovarien est ainsi micro perforé sur 5 à 10 sites. L’énergie bipolaire utilisée possède une puissance comprise entre 100 et 130 W et la perforation de la corticale se fait sur 8 mm avec réalisation d’un cratère de 2 mm de diamètre. A titre de comparaison, la réalisation d’une multi perforation ovarienne par électrode mono polaire par cœlioscopie, semble efficace quand 3 à 4 perforations par ovaire délivrant 600 Joules sont réalisées (21). Les avantages de cette voie d’abord sont : la possibilité d’utiliser l’énergie bipolaire (cf. ci-après), sa facilité de réalisation chez une patiente obèse, son caractère moins invasif et une anesthésie plus légère. Ses principaux inconvénients sont : la nécessité d’un équipement spécialisé et le caractère de l’exploration purement localisé au pelvis. Le suivi d'une formation pour l'acquisition de la pratique de cette procédure.

II.2. Techniques alternatives

Cette partie a été rédigée sur les conclusions de 8 articles (22-29), d'un consensus (6), de 2 recommandations (5,30) et sur l’opinion de 2 experts (31,32). Traitement par metformine

Depuis cinq ans, la metformine, un biguanide insulino-sensibilisant, a été proposée comme alternative thérapeutique pour le traitement du SOPK (il s’agit d’une utilisation hors AMM). Deux méta-analyses (22,23) et une étude randomisée sur 143 SOPK obèses (24) ont montré que cette molécule, utilisée en monothérapie, induisait une ovulation chez le SOPK. Ces mêmes études suggéraient que l’association metformine-CC pourrait améliorer significativement le taux de grossesses (3 à 4 fois meilleur) en comparaison au CC seul. Ce point a été sérieusement remis en question puisque deux grandes études



randomisées sur 228 SOPK (BMI 28 Kg/m2) (25) et 626 SOPK (BMI 35 Kg/m2) (26) ont montré la supériorité du CC sur la metformine en terme d’induction de la grossesse et l’absence de bénéfice à l’association de la metformine au CC comparée au CC seul. Une de ces études rapporte, de plus, la supériorité du CC sur la metformine en terme d’induction de l’ovulation (26) mais il s’agissait de patientes obèses, peut être sous dosées en metformine. Cet effet bénéfique que pourrait avoir la metformine sur l’ovulation semble cependant exister chez les femmes anovulatoires sans hyper-androgénie (essai randomisé sur 24 patientes) et semble donc indépendant de cette normalisation hormonale (29). Ce bénéfice de la metformine sur l’ovulation a été confirmé par une étude randomisée sur 100 SOPK non obèses et elle a conduit à des taux d’ovulation comparables à ceux obtenus après CC (27). Le bénéfice de la metformine sur l’ovulation est donc fort probable même si son mécanisme d’action reste encore incertain et que cet effet est sans doute moins marqué qu’avec un traitement ponctuel par CC chez des patientes en surpoids. Le bénéfice de la metformine en terme de grossesse est, par contre, plus discuté et il est vraisemblable que le CC soit plus efficace dans ce domaine. Néanmoins, cela ne signifie pas que la metformine soit sans intérêt dans cette indication, eu égard, entre autres, à sa plus grande facilité d’utilisation par rapport au CC (pas de sur risque de grossesse multiple sous metformine) et au bénéfice que ce médicament pourrait apporter sur le plan métabolique, sa place reste encore très discutée. La place de la metformine dans la stratégie thérapeutique de l'infertilité reste cependant à définir, dans sa recommandation sur l'infertilité le NICE le positionnait en seconde intention, le consensus récent sur la prise en charge du SOPK le réserve aux femmes présentant une intolérance au glucose (6). Stimulation ovarienne par gonadotrophines ± insémination intra utérine

Dans les cas d’échec des traitements per-os (CC, metformine), d’autres alternatives thérapeutiques ont été proposées (5,6,33), comme, par exemple, la stimulation de l’ovulation par les gonadotrophines, en utilisant des protocoles type « step-up low dose » ou « step-down ». Ceux-ci permettent d’obtenir une ovulation dans 70 % des cas et des grossesses sont obtenues dans 40 % des cas après 3 cycles de monitorage. Les doses recommandées de gonadotrophine pour débuter une stimulation sont de 37,5 à 50 IU/jour dans les protocoles « step-up ». Quelque soit le protocole, « step-up low dose ou step-down », les études préliminaires montrent un taux similaire de développement monofolliculaire. Cependant le monitoring des protocoles « step-down » requiert plus d’expérience et de compétence pour une absence de bénéfice quant aux résultats en termes de taux de grossesse évolutive. L’amélioration de la prise en charge des stimulations, en particulier, par les protocoles step-up low dose permet de limiter le risque de grossesse multiple à moins de 6% et le risque d’hyperstimulation sévère à moins de 1 % (6) Le risque de fausse-couche semble rester proche de 40 % mais ce ne sont pas les protocoles de stimulation « step-up ou step-down » par gonadotrophines qui induisent les FCS mais plus le SOPK bien qu’il n’y ait pas de preuve absolue de la responsabilité du syndrome dans leur survenue. En dehors de ces protocoles de stimulation ovarienne dont le but est de réaliser une stimulation monofolliculaire, le risque de débuter la stimulation par des doses plus élevées de gonadotrophine est d’augmenter de sept fois plus le syndrome d’hyperstimulation



ovarienne (HSO) que chez une femme non porteuse de SOPK (28) (L’HSO est une complication grave et purement iatrogène de la stimulation ovarienne)

Fécondation in vitro avec transfert d’embryons, parfois précédée de maturation in vitro des ovocytes

Le risque de grossesse multiple peut même faire immédiatement discuter le recours à une FIV-ET qui présenterait l’avantage de ne transférer que 2 embryons chez ces femmes souvent jeunes (31). Seul subsisterait alors le risque d’HSO que certains ont proposé de maîtriser grâce à la MIV-ET( Maturation In Vitro avec transfert d’embryons), technique de fécondation in vitro ayant l’avantage de ne pas recourir à la stimulation ovarienne mais présentant un taux d’implantation plus faible (32). La FIV-ET n’est pas toujours de réalisation aisée chez ces patientes et représente un investissement non négligeable tant pour le couple que pour la société.

III. CONDITION ACTUELLE DE LA PRISE EN CHARGE EN FRANCE

Cet acte n’est pas actuellement inscrit à la CCAM. Parmi les actes relatifs à l’exérèse de l’ovaire figurent : JJFC004 : résection partielle de l’ovaire, par cœlioscopie et JJFA002 : résection partielle de l’ovaire, par laparotomie.

IV. IDENTIFICATION DANS LES NOMENCLATURES ÉTRANGÈRES

Tableau 1. Libellés identifiés dans les nomenclatures étrangères.

Nomenclature Code Libellé

Américaine (CPT 2007) 58920 Wedge resection or bisection of ovary, unilateral or

bilateral Australienne (MBS 2007) _ Belge (2005) _ Québécoise (2007) 06262 Résection cunéiforme, unilatérale ou bilatérale

Deux des quatre nomenclatures étrangères étudiées, ont inscrit la « procédure historique » : résection cunéiforme de l’ovaire, sans précision de la voie d’abord. La technique de micro perforation multiple de l‘ovaire telle que décrite dans ce rapport ne figure dans aucune des nomenclatures étudiées.


ÉVALUATION

La méthode proposée par la Haute Autorité de santé (cf. annexe I) pour évaluer le service attendu d’un acte est fondée sur :

- l’analyse critique des données la littérature scientifique - la position des professionnels réunis dans un groupe de travail.

I. ANALYSE CRITIQUE DES DONNÉES DE LA LITTÉRATURE

I.1. Recherche documentaire

I.1.1. Sources d’informations

Bases de données bibliographiques consultées : - Medline (National Library of Medicine, États-Unis) ; - Embase (Elsevier, Pays-Bas).

I.1.2. Autres sources consultées

- Cochrane Library (Grande-Bretagne) ; - National Guideline Clearinghouse (États-Unis) ; - HTA Database (International Network of Agencies for Health Technology

Assessment - INAHTA) ; - Sociétés savantes compétentes dans le domaine étudié.

I.1.3. Stratégie et résultats de la recherche

La stratégie de recherche est construite en utilisant, pour chaque sujet, soit des termes issus d’un thesaurus (descripteurs du MESH), soit des termes du titre ou du résumé (mots libres). Ils sont combinés en autant d’étapes que nécessaire à l’aide des opérateurs « ET » « OU » « SAUF ». Ils sont également combinés avec les termes descripteurs de type d’étude.


Tableau 2. Stratégie et résultats de la recherche documentaire.

Type d'étude / Sujet Termes utilisés

Période Nombre de références

Recommandations Pas de limite-mai 2008

8

Etape 1 Ovarian Cysts/surgery OR (ovary [titre, résumé] OR ovaries [titre, résumé] OR Ovary/surgery OR Polycystic Ovary Syndrome/surgery OR ovarian [titre, résumé]) AND drill* [titre, résumé]

ET Étape 2 Guideline* [descripteur, type de document] OU Practice Guideline

OU Health Planning Guideline OU Recommendation [titre] OU Consensus Development Conference OU Consensus Development Conference, NIH OU Consensus Conference [titre] OU Consensus Statement [titre]

Méta analyses, Revues de littérature Pas de limite-mai 2008

7

Etape 1 ET Étape 3

Meta-analysis [descripteur, type de document, titre] OU Review Literature [descripteur, type de document] OU Systematic Review [titre]

Études contrôlées Pas de limite-mai 2008

92

Etape 1 ET

Etape 4 Culdoscopy OR Laparoscopy

ET

Etape 5

Controlled Clinical Trial [descripteur, type de document] OU Randomized Controlled Trial [descripteur, type de document] OU Single-blind Method OU Double-blind Method OU Random Allocation OU Random* [titre] OU Controlled Study OU Major Clinical Study OU Cross-Over Studies OU Crossover Procedure

Études de cohorte Pas de limite-mai 2008

90

Etape 1

ET Etape 6

Cohort Studies OU Cohort Analysis OU Longitudinal Study(ies) OU Follow-Up Studies OU Follow Up OU Prospective Study(ies)

Nombre total de références citées 79

M : Medline

I.1.4. Critères de sélection des articles

L’ensemble des 79 travaux originaux, initialement obtenus, ont été analysés, avec comme critères de sélection, l’apport scientifique de l’article dans l’estimation de l’intérêt clinique de cet acte thérapeutique. Les mêmes critères de choix ont été utilisés pour sélectionner les articles cités dans les revues de la littérature.

I.1.5. Littérature analysée

Soixante dix neuf références bibliographiques correspondantes aux critères de choix ont donc été étudiées.


I.2. Efficacité de l’acte

Les critères de jugement retenus pour définir l’efficacité de l’acte sont : le taux d’ovulation, le taux de grossesse clinique (défini par l’existence d’un embryon avec activité cardiaque à l’échographie, entre 6 et 12 semaines d’aménorrhée) et le taux de fausse couche spontanée précoce (défini par l’arrêt du développement embryonnaire et/ou son expulsion avant 12 semaines d’aménorrhée).

I.2.1. Efficacité de la multiperforation des ovaires par rapport aux autres thérapeutiques

I.2.1.1. La multi perforation des ovaires versus induction de l’ovulation La recherche bibliographique n’a pas permis d’identifier d’étude randomisée multiperforation de l’ovaire versus groupe sans intervention. De première intention, le traitement par les gonadotrophines a montré un bénéfice en cas de résistance au CC. La validation de la multi perforation ovarienne n'a pu donc être obtenue qu’à partir d’essai randomisé la comparant à la stimulation par les gonadotrophines tant sur le nombre de grossesse obtenu que sur le taux de grossesse multiple ou de syndrome d'hyperstimulation ovarienne. Cette partie découle de l’étude d’une méta-analyse récente de la Cochrane (34) et d’une étude comparative (35). La méta-analyse avait pour objectif d'évaluer en premier lieu, l'efficacité et la sécurité de la multiperforation ovarienne en comparaison aux inducteurs de l'ovulation chez les patientes souffrant d'une infertilité par anovulation résistantes au citrate de clomifène et secondairement de comparer entre elles les différentes modalités de réalisation de la multiperforation. Seules les études randomisées ont été sélectionnées dans la méta-analyse, 9 études ont été conservées :

- 5 études ont comparé la mutiperforation aux inducteurs de l'ovulation avec recours à une FIV dans l'une d'entre elles.

- 4 études ont porté sur les modalités de réalisation de la multiperforation, les résultats ne seront pas abordés dans ce chapitre.

Taux de grossesse

Le taux de grossesse était décrit dans toutes les études, les durées de traitement étaient de 6 mois pour 2 études et de 12 mois pour les 3 autres. Les résultats sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3. Taux de grossesse clinique d’après l’étude de Farquhar C, Lilford RJ, Marjoribanks J, Vandekerckhove P, Cochrane Review, 4, 2001, Copyright Cochrane Collaboration, reproduced with permission (34)

Auteurs, année Multiperforation

ovarienne (n) Traitement par

gonadotrophines Odds ratio [IC 95 %]

Suivi de 6 mois – 3 cycles de gonadotrophines Farquhar 2002 5/29 5/21 0,67[0,17-2,68]

Kaya 2005 6/17 6/18� 1,09[0,27-4,41]


Tableau 3 (suite). Taux de grossesse clinique d’après l’étude de Farquhar C, Lilford RJ, Marjoribanks J, Vandekerckhove P, Cochrane Review, 4, 2001, Copyright Cochrane Collaboration, reproduced with permission (34)

Auteurs, année Multiperforation



Suivi de 12 mois – 6 cycles de gonadotrophines Bayram 2004 56/83 57/85 1,02[0,53-1,94]

Lazovic 1998 17/29 9/28 2,99 [1,01-8,84]

Vegetti 1998 2/16 5/13 0,23 [0,04-1,46]

Sous total 75/128 71/126 1,15 [0,69-1,93]

Test d'hétérogénéité chi2 = 6,03 p = 0.05 I2 = 66,8 %

Total 86/174 82/165 1,08[0,69-1,71]

Test d'hétérogénéité chi2 = 6,03 p = 0,16 I2 = 39,2 %

� Traitement par gonadotrophines et insémination intra utérine

L'odd ratio de l'ensemble des études quelle que soit la durée de suivi ne montre pas de différence significative sur le taux de grossesse, entre la multiperforation des ovaires et le traitement par gonadotrophines. Sur le plan méthodologique, si toutes les études étaient décrites comme randomisées et la recherche d'une hétérogénéité1 planifiée à priori avec identification des facteurs contributifs, il est important de noter une variabilité sur le plan de leur qualité. Deux études, celle de Bayram dont les effectifs sont les plus importants et celle Faquhar, indiquaient un calcul de puissance. Pour l’étude de Kaya, les modalités de détermination de l'effectif n'étaient pas décrites et pour les études de Vegetti et Lazovic, seuls les résumés étaient disponibles, leur qualité méthodologique ne peut donc être évaluée. Les résultats sur les taux de grossesse à 12 mois ont montré l'existence d'une hétérogénéité statistiquement significative, attribuée à deux études (Vegetti et Lazovic) ; l'exclusion de ces deux études la fait disparaitre. L'absence d'informations sur les caractéristiques des patientes incluses dans ces deux études ne permet pas l'analyse des facteurs contributifs. Taux de naissances vivantes

Seulement 2 études (Bayram et Farquhar) portant sur 218 femmes ont documenté les taux de naissances vivantes, ce taux était comparable dans les deux groupes de traitement à 6 mois et à 1 an. Les odds ratios étant respectivement égaux à 0.68 [0,15 -3,10] et 1,12 [0,60-2,08] avec un odd ratio total de 1,04 [0,59-1,83], donc non significatif statistiquement. Taux de fausses couches

Sur le plan des fausses couches, aucune différence significative n’a été constatée, l'odd ratio étant de 0,81 [0,36 – 1,86]. Les résultats sont présentés dans le tableau 4.

1 Ce test réalisé dans les méta analyses permet de vérifier que les résultats des études analysées sont compatibles et leur regroupement opportun. En cas d'hétérogénéité constatée, une confirmation est réalisée en recalculant l'hétérogénéité après suppression des essais suspects pour s'assurer de sa disparition effective. Après identification des essais, il convient de chercher les facteurs responsables.


Tableau 4. Taux de fausses couches spontanées d’après l’étude de Farquhar C, Lilford RJ, Marjoribanks J, Vandekerckhove P, Cochrane Review, 4, 2001, Copyright Cochrane Collaboration, reproduced with permission (34)

Auteurs (année) Multiperforation



Bayram 2004 7/63 7/64 1,02[0,34-3,09] Farquhar 2002 3/8 3/7 0,80[0,10-6,35] Lazovic 1998 0/14 3/9 0,06[0-1,43] Vegetti 1998 2/3 1/5 8 [0,31-206,37] Total 12/88 14/85 0,81 [0,36-1,86]

Test d'hétérogénéité chi2 = 4,63 p = 0,20 I2 = 35,3 %

Taux de grossesses multiples

Ce critère de jugement a été étudié dans 5 études. Les gonadotrophines ont été à l'origine d'un taux significativement plus important de grossesses multiples que la multiperforation ovarienne, l'odd ratio était de 0,13 [0,03-0,52]. Le risque de grossesses multiples est significativement moins important après multiperforation ovarienne que sous traitement pas gonadotrophines, puisque l'intervalle de confiance ne comprend pas 1. Les résultats sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 5. Taux de grossesse multiples d’après l’étude de Farquhar C, Lilford RJ, Marjoribanks J, Vandekerckhove P, Cochrane Review, 4, 2001, Copyright Cochrane Collaboration, reproduced with permission (34)

Auteurs (année) Multiperforation



Bayram 2004 1/56 9/57 0,10[0,01-0,79] Farquhar 2002 0/5 0/5 0 Kaya 2005 0/6 2/6 0,14[0,01-3,63] Lazovic 1998 0/14 2/9 0,10[0-2,44] Vegetti 1998 0/3 1/5 0,43[0,01-14,08] Total 1/84 14/82 0,13 [0,03-0,52] Test d'hétérogénéité chi2 = 4,63 p = 0,20 I2 = 35,3 %

Cette méta-analyse n’a pu analyser, en l’absence de données disponibles dans les études retenues, une persistance d’efficacité au delà de 12 mois de la multiperforation des ovaires. La seconde étude analysée dans ce chapitre, est une étude comparative non retenue par la méta-analyse de la Cochrane en raison d'une randomisation décrite comme consécutive. Quatre-vingt-huit femmes souffrant d'infertilité liée au syndrome des ovaires


polykystiques ont été réparties en 3 groupes de traitement : multiperforation versus FSH versus hMG. Aucun calcul de puissance n'a été réalisé dans l'étude. Le taux de grossesse exprimé par cycle n'était pas différent entre les 3 bras de traitement avec respectivement : 9, 5 % versus 12,6 % versus 8,8 %. Aucune différence significative n'a été constatée pour le taux d'ovulation par cycle entre les groupes de traitement avec des taux respectifs de 13,3 %, 17, 9 % et 13,2 %. Le taux de fausses couches spontanées était comparable dans les trois groupes de traitement : 21,4 %, 53,3 % et 40 %. Au total, les résultats des études comparant la multiperforation ovarienne aux gonadotrophines, de qualité variable, ne permettent pas de conclure à une différence d'efficacité en ce qui concerne les taux de grossesses, de naissances vivantes ou de fausses couches. En revanche, la multiperforation a été à l'origine d'un moindre taux de grossesses multiples dans la méta-analyse de la Cochrane.

I.2.1.2. La multiperforation des ovaires versus traitement par metformine Dans cette partie, l’ensemble des références disponibles, 4 articles ont été analysées. Deux études comparatives randomisées (36,37) et 2 comparatives (38,39). Une première étude prospective non randomisée avait comparé le traitement par metformine à la multiperforation sur 161 SOPK en surpoids et résistant au CC. Dans cette étude, en l’absence d’efficacité rapide des traitements, le CC était réintroduit après 3 mois. Entre ces groupes, aucune différence n’a pu être mise en évidence en terme d’ovulations, de grossesses et de FCS, tant spontanément qu’après réintroduction du CC (38). Ces résultats ont été contredits par une étude randomisée portant sur 120 SOPK en surpoids et résistant au CC, comparant la multiperforation au traitement par metformine (1700g/j). Dans cette étude, alors qu’aucune différence significative n’était mise en évidence en terme d’ovulation (55,1 % versus 54,8 %), la multiperforation des ovaires est apparue significativement moins efficace que la metformine dans l’induction d’une grossesse (13,4 % versus 18,6 %) et s’est associée à la survenue de significativement plus de fausses couches spontanées (FCS) (29% versus 15,4 %). L’ensemble a abouti à un taux d’accouchements significativement en faveur de la metformine (82,1 % versus 64,5 %) (36). Ce bénéfice sur le taux de fausses couches spontanées de la metformine a été analysé rétrospectivement en reprenant les données de l'étude de Palomba et attribué à une baisse plus importante de plasminogen activator inhibitor 1 (37). Même si ces résultats ont été obtenus à partir d'études présentant une méthodologie correcte, l'observation d'une différence du taux de grossesse sans différence du taux d’ovulation pose la question du mécanisme d’action (sauf si action sur l’implantation ou les FCS).

Dans une étude non randomisée menée sur 28 SOPK résistantes au CC (39), comparant un prétraitement par multiperforation ovarienne ou metformine avant une nouvelle réintroduction du CC, aucune différence n’a pu être mise en évidence en terme d’ovulations et de grossesses La sensibilisation de l'ovaire à une nouvelle stimulation ovarienne par CC n'a pas semblé différente entre les deux groupes de traitement. Néanmoins, il s’agit d’une étude à faible niveau de preuve qui ne permet aucune conclusion.


I.2.2. Efficacité dans les études non comparatives

48 études avant/après ont été analysées. 15 études, des séries de cas pour la plupart (10,14,16,17,40-50), ont été retenues pour l’évaluation de l’efficacité sur les critères suivants : population cible SOPK infertile et résistante au CC (tableau 5), ainsi qu'une méta analyse (12), qui portait sur 1803 SOPK anovulantes (parfois résistantes au CC), dans laquelle 679 patientes avaient été traitées par résection cunéiforme laparotomique, 720 par électrocoagulation cœlioscopique, 322 par vaporisation au laser et 82 par biopsies multiples cœlioscopique (tableau 6).

Tableau 6. Résultats rapportés en termes d’ovulations, de grossesses et de fausses couches, après « drilling » ovarien sur des patientes SOPK anovulatoires résistantes au traitement médical

Auteurs, année Nombre de SOPK CCr

à l'inclusion

Technique de « drilling »

Suivi moyen (mois)

Ovulation spontanée

(%)

Grossesse n(%) FCS (%)

Daniell et Miller., 1989 (40)

85 Laser 6 71 48(56) 17 %

Utsunomiya et al., 1990 (41)

16 « Biopsies multiples »

nd 94 8(50) nd

Campo et al., 1993 (42) 23 « Biopsies multiples »

nd 43 13(56) 8

Merchant, 1996 (10) 74 électrocoagulation 42,4 87 42(57) 9,7

Felemban et al., 2000

(43) 112 électrocoagulation 24 73,2 65(58) 7,7

Kriplani et al., 2001 (44) 66 électrocoagulation 54 82 36(55) 16

Stegmann et al., 2003

(45) 86 électrocoagulation nd 66 43(50) 3,5

Fernandez et al., 2004

(46) 80 électrocoagulation 18,1 91 48(60) 18

Al-Ojaimi, 2004 (47) 181 électrocoagulation nd 70,1 59(32,5) nd

Amer et al., 2004 (48) 200 électrocoagulation 12 57 100(50) 9

Kucuk et Kilic-Okman,

2005. (16) 22 électrocoagulation 12 77 12(54,5) 8,3

Van Wely et al., 2005

(49) 83 électrocoagulation 2 67,5 41(49) 0

Api et al., 2005 (14) 45 électrocoagulation 29,73 93,3 29(64,4) nd

Marianowski et al., 2006

(17) 135 électrocoagulation 12 74,8 27(20) nd

Kato et al., 2007 (50) 32 électrocoagulation nd 78,1 17(53,1) 27,8

Les résultats de ces études suggèrent que la pratique de la multiperforation de l’ovaire des SOPK, précédemment infertiles par anovulation et ayant résisté à un traitement par CC, s’accompagnerait d’un rétablissement spontané de l'ovulation (c'est-à-dire sans


traitement complémentaire) chez 43 à 93 % des patientes avec des taux de grossesse de 20 à 64 %. Sur le plan des fausses couches, 9 études sur les 15 retenues ont documenté spécifiquement ce critère (soit un suivi sur 695 patientes). Le taux rapporté variait de 3,5 % à 27,8 %, il serait inférieur à ce qui est habituellement décrit chez les patientes souffrant de SOPK (au moins 30 %). Cette diminution du taux de fausses couches spontanées par la multiperforation de l’ovaire reste à confirmer.

Tableau 7. Traitement chirurgical de l’infertilité par anovulation dans le cadre du SOPK d’après l’étude de Campo (12).

Patientes cycles ovulatoires (%) [IC 95 %]

Grossesses spontanées (%) [IC 95 %]

Taux cumulé de grossesses (%)

[IC 95 %]

Résection cunéiforme laparotomique

679 81,6 [58-93] 50 [32-67] 55,3 [39-67]

Électrochirurgie cœlioscopique

720 79,7 [78-87] 51,5 [37-54] 63,6 [44-62]

Laser cœlioscopique 322 71,5 [68-80] 43,7 [33-55] 53 [35-59]

« Biopsies multiples » ou résection cœlioscopique 82 82,6 [72-96] 48,7 [43-55] 55 [52-58]

Toute technique confondue 1803 78,1 49,4 58,5

Dans la méta analyse de Campo (tableau 7), les taux de grossesses spontanées, c'est-à-dire obtenues après multiperforation seule sans traitement complémentaire, étaient de 49 % sur une période d’observation de 2 ans et les taux de grossesses cumulés, c'est à dire incluant les cas où un traitement inducteur a été secondairement réintroduit, étaient de 58,5 %. Ces séries de cas ne permettent aucune conclusion formelle.

I.2.3. Durée d’efficacité de la multiperforation des ovaires

La question d’une efficacité de la multiperforation sur le long terme a été soulevée par six études de cas présentant un suivi à long terme. De manière pragmatique le taux de grossesse est un indicateur pertinent pour le suivi à long terme. Cependant, le taux d’ovulation reste un critère intéressant car il traduit la persistance de l’effet de la multiperforation même chez des femmes qui n’ont plus de désir d’enfant ce qui peut amener à discuter l’utilité paradoxale d’une contraception. Certaines équipes ont rapporté l’évolution du taux de grossesses cumulé après multiperforation ovarienne, sur des SOPK (parfois traités en première intention). Trois études dont les résultats sont résumés dans le tableau 7 ont semblé intéressantes, en raison de l'absence de perdues de vue pour deux d'entre elles (11,43) et de la durée d'analyse de 24 mois pour la troisième. (51).


Dans l'étude de Heylen et al.(51), la majorité des grossesses sont survenues dans les 6 mois après la multiperforation (22 patientes soit 50 % des femmes traitées), 10 ont eu une grossesse dans la période comprise entre 6 mois et 18 mois. Aucune grossesse n'est survenue après 18 mois, le taux cumulé est donc resté identique à 73 %. Dans l'étude de Li et al. (11), la majorité des grossesses soit chez un peu plus de la moitié des femmes incluses, est survenue dans l'année qui a suivi la multiperforation, 9 grossesses sont survenues dans la période intermédiaire et 6 dans la période allant de 18 mois à 24 mois. L'étude de Felemban et al. (43) ne fournit les résultats que dans la discussion, les grossesses sont survenues majoritairement dans la première année de traitement.

Tableau 8. Effet durable du « drilling » ovarien en termes de grossesse.

Taux de grossesses cumulé (%) Auteurs, année SOPK

12 mois 18 mois 24 mois

Heylen et al., 1994 (51) 44 (80% CCr) 68 73 73

Li et al., 1998 (11) 111 54 62 68

Felemban et al., 2000 (43) 112 54 68 82

Une autre équipe, Amer et al. (52) a comparé le devenir de 116 femmes avec un SOPK ayant bénéficié d’un «drilling» ovarien à 34 femmes n’ayant pas bénéficié de la procédure, la constitution des groupes de traitement n'était pas aléatoire. La durée de suivi était divisée en 3 périodes : court terme : dans la première année suivant la mutiperforation ovarienne, moyen terme de 1 an à 3 ans et long terme au-delà de 3 ans. Le taux d'ovulation dans le groupe multiperforation versus groupe contrôle était respectivement de 67 % versus 56 % sur le court terme, 37 % versus 12 % sur le moyen terme et 55 % versus 26 % sur le long terme. Le taux de conception spontanée sur le court terme était de 49 % dans le groupe ayant bénéficié de la multiperforation, aucune grossesse n'ayant été rapportée dans le groupe contrôle au cours de cette période, de 38 % versus 34 % sur le moyen terme et 12 % versus 21 % sur le long terme. Le taux de naissances vivantes était de 56 % versus 44 % sur l'ensemble de la période de suivi. Les effectifs diminuaient régulièrement sur la période d’observation, 76 % étaient suivis à 3 ans, 58 % à 4 ans pour atteindre un effectif de 38 % sur la période 7-9 ans. Il est important de souligner qu'il s'agit d'une étude rétrospective, comparative mais non randomisée. Ces faiblesses méthodologiques amoindrissent donc la portée des résultats en faveur de la multiperforation. Naether et al. (53) dans une étude sur 212 patientes SOPK résistantes aux inducteurs de l'ovulation (dont le citrate de clomiphène) a rapporté la survenue de grossesse jusqu'à 60 mois après la multiperforation. Comme dans les autres séries, la majorité des premières grossesses (72,4 %) ont été observées au cours de la première année. La notion de perdues de vue n'était pas abordée dans la publication. Gjønnæss a rapporté le suivi à très long terme d’une série de 165 SOPK infertiles ayant bénéficié d’une multiperforation ovarienne. Seulement 44 patientes étaient suivies à 6


mois soit 26,6 % de l’effectif initial. Sur les 31 patientes suivies plus de 10 ans, l’ovulation persistait chez 74 %. Quinze patientes ont été suivies entre 18 et 20 ans avec persistance de l’ovulation chez 67 % (54). Aucune information n’était donnée sur les perdues de vues. Les données publiées suggèrent un effet de la multiperforation qui se maintiendrait au delà de la première année de traitement, toutefois ces résultats obtenus à partir d'études peu robustes doivent être confirmés par des études randomisées de bonne qualité. Dans ces études, la majorité des grossesses ont été relevées dans la première année de traitement.

I.2.4. La multiperforation des ovaires, facteurs prédictifs de son efficacité

Neuf études ont étudié le profil de patientes susceptibles de répondre à la multiperforation ovarienne. L'analyse de l’ensemble des données est résumée dans le tableau 9 (11,44,45,47-50,55,56). Il s’agit d’études rétrospectives, dont certaines seulement bénéficient d’une régression logistique. Plusieurs facteurs pourraient avoir une influence sur l’efficacité de la multiperforation. Le rôle de certains apparait cohérent d’une étude à l’autre, par exemple un taux élevé de LH (> 10 UI/l) et une infertilité inférieure à 3 ans seraient des éléments favorables dans plusieurs études, pour d’autres, comme l’IMC, l’insulino résistance et le taux de testostérone, les résultats apparaissent contradictoires.

Tableau 9. Facteurs prédictifs de l’efficacité du « drilling » ovarien.

Auteurs, année SOPK n (inclus)

Durée de suivi (mois)

Critère de jugement

Éléments favorables

Éléments défavorables

Li et al., 1998 (11) (régression logistique) 118 12 Grossesse

Infertilité < 3 ans LH >10

Diathermie > laser

Kriplani et al., 2001 (44) (régression logistique)

66 54 Grossesse LH > 10 Infertilité < 3 ans

Facteurs tubaires ou masculins associés

Stegmann et al., 2003 (45) 86 Grossesse

Age jeune Poids modéré

Insulino résistance Adhérences chirurgicales

Dale et al., 2004 (55) (analyse uni variée)

(vérifier la significativité) 64 12-18

ovulation et grossesse

après LOD ± FIV

Insulino résistance

Amer et al., 2004 (48) (rétrospectif, régression

logistique) 200 12 Ovulation et

grossesse LH > 10

IMC > 35 kg/m2 Testostérone > 4,5 nM

Index d’androgène libre > 15

Infertilité > 3 ans

Al Ojaimi, 2004 (47) (analyse uni variée) 181 Ovulation

Obésité ( ?) LH et LH/FSH

initialement élevé Baisse de LH et

LH/FSH


Tableau 9 (suite). Facteurs prédictifs de l’efficacité du « drilling » ovarien.

Auteurs, année SOPK n (inclus)

Durée de suivi (mois)

Critère de jugement

Éléments favorables

Éléments défavorables

Van Wely et al., 2005 (49) (prospective, cohorte nichée

dans un RCT, régression logistique)

83 2 Ovulation ménarche précoce

LH/FSH faible Glycémie modérée

Demirturk et al., 2006 (56)

(analyse uni variée) 25 Ovulation Maigreur

Kato et al., 2007 (50) (analyse uni variée) 32 Ovulation

Testostérone > 50 ng/dl

Al Ojaimi (47) a décrit l’obésité comme facteur favorable à l’efficacité de la multiperforation alors que la plupart des études la considère comme un facteur péjoratif. Cependant, l’absence d’analyse multivariée dans cette étude ne permet pas de retenir cette observation. Dans une sous population particulièrement favorable à la multiperforation (femmes maigres, LH élevée par définition japonaise du SOPK) Kato et al. (50) ont analysé les résultats en fonction du taux de testostérone, cependant les résultats sur le taux de grossesse n’apparaissaient pas significatifs Le groupe de patientes présentant un taux de testostérone plus élevé avait un BMI non significativement plus élevé. L’impact du niveau de la LH n’a pas été testé, une analyse multivariée aurait été nécessaire. Selon ces données qui restent à confirmer, le profil de la patiente susceptible de répondre favorablement à la multiperforation présenterait une infertilité inférieure à 3 ans, une LH élevée sans valeur seuil connue, sans autres facteurs d’infertilité associés. Si le jeune âge de la patiente n’est pas un facteur identifié dans les séries publiées, son influence sur la fertilité en général, est à considérer.

I.2.5. Analyse de la conduite à tenir en cas d’échec de la multiperforation ovarienne

La majorité des études retenues pour l'évaluation de l'efficacité, prévoyaient, en cas d'absence d'ovulation ou de survenue de grossesse dans des délais qui vont de 4 semaines à 6 mois, la prise de citrate de clomifène puis celles de gonadotrophines voire la mise en œuvre d'une FIV. Le tableau 5 présente des taux de grossesses avec ou sans traitement complémentaire, l'information n'étant pas toujours précisée dans l'article. Dans la méta analyse de Campo (tableau 6), le taux de grossesses spontanées était de 49,4 % et passait à 58,5 % après adjonction d'un traitement par citrate de clomifène ou de gonadotrophines. Ces observations ont conduit les auteurs à émettre l'hypothèse d'un rétablissement de la sensibilité aux inducteurs de l'ovulation chez ces patientes antérieurement résistantes à ces traitements. Par ailleurs, une étude randomisée (57) a été menée chez 42 patientes SOPK traitées par multiperforation ovarienne, réparties secondairement en deux groupes : un groupe traité par metformine et un groupe sans traitement complémentaire. Les résultats ont montré une amélioration significative des stigmates biologiques du SOPK ainsi que les taux d’ovulations et de grossesses lorsqu'un traitement par metformine était administré après la multiperforation en comparaison au groupe sans traitement complémentaire (57). La faiblesse méthodologique de cette étude : modalités de la randomisation non décrites, absence de calcul de puissance ne permet pas de conclusions formelles.


En l'absence d'études de qualité, ces conclusions comme le type de traitement médical à réintroduire ne correspondent qu'à des avis d'experts. L’influence d’un succès temporaire à une précédente multiperforation sur le résultat d’une seconde multiperforation a été étudiée par Amer et al.. Cette étude a rapporté un taux d’ovulations de 60% et un taux de grossesses de 53 % chez des patientes ayant déjà bénéficié d’une multiperforation temporairement efficace et chez qui un nouveau « drilling » avait été réalisé devant le retour à l’anovulation, 1 à 6 ans après la procédure initiale (21). Dans la même étude, chez des patientes qui n’avaient pas répondu, on observe 29 % d’ovulation avec un taux de grossesse de 23 %. Les résultats de cette étude réalisée sur de très faibles effectifs nécessiteraient une validation mais représente un réel intérêt pour la réalisation d’étude ultérieure. Conclusion

Malgré l’absence d’étude comparative randomisée versus groupe sans intervention, l'efficacité de la multiperforation des ovaires semble comparable à celle des gonadotrophines sans induire d’hyperstimulation ovarienne. Le taux de grossesse multiple a été significativement plus important dans le groupe de traitement par gonadotrophines, ce qui constitue un avantage. Des séries de cas et une méta-analyse de Campo suggèrent une efficacité de la multiperforation des ovaires dans le cadre d’un traitement de seconde intention de l’infertilité du SOPK chez les patientes résistantes au CC. La multiperforation ovarienne apparaît être une alternative au traitement par les gonadotrophines. L'hypothèse d'une efficacité à long terme suggérée par certains auteurs, nécessite une confirmation par des études de bonne qualité.

I.3. Sécurité, complications de l’acte

Ces complications ont été rapportés dans deux études, l’une décrivant le suivi d’une cohorte (58) et l’autre dans « un case report » (59). Complications per-opératoires

Les complications per-opératoires sont rares et essentiellement liées aux complications de la cœlioscopie ou de l’anesthésie générale. En dehors de celles-ci, il persiste un risque d’accident électrique qui est évité par la mise à distance de l’ovaire des organes de voisinage lors de l’utilisation du courant monopolaire. Un accident digestif grave a été rapporté après fertiloscopie, quand l’intestin grêle, confondu avec l’ovaire, a été cautérisé conduisant à une résection digestive (59). Il s’agit d’une complication rarissime. Par ailleurs deux équipes utilisant la culdoscopie ont rapporté un risque sporadique de saignement. Dans tous les cas, la conversion laparoscopique a permis de réaliser l’hémostase (58,59). Le taux de laparoconversion dans toutes les études concernant la culdoscopie est faible (< 10 %) et toujours en début d’expérience. Le risque d’hématome, de déchirure du ligament utéro-ovarien doit être évité par un maniement soigneux du tissu ovarien. Aucune des références étudiées n’a comparé la fréquence de ces complications entre une multiperforation par cœlioscopie ou par culdoscopie. Complications post opératoires

Les complications post-opératoires semblent liées à la réalisation de la multiperforation ovarienne elle-même et posent donc beaucoup plus de questions.


Risque d’adhérences péri-annexielles

Le risque d’adhérences péri-annexielles est constant. Ces adhérences péri-annexielles pourraient théoriquement être responsables d’infertilité mécanique et de douleurs pelviennes, cependant, aucune étude n’a clairement établi de lien entre adhérence et infertilité (60). Ainsi, la résection cunéiforme des ovaires a été abandonnée parce qu’elle induisait des adhérences pelviennes dans presque 100 % des cas, mais ces adhérences ne s’accompagnaient pas forcément d’infertilité puisque 58,8 % de ces patientes, précédemment infertiles, étaient spontanément enceintes après la procédure (24). De plus, des grossesses ultérieures sont observées après une première grossesse post multiperforation ovarienne ce qui rend difficilement évaluable le risque potentiel délétère des adhérences induites. L’appréciation précise de l’incidence des adhérences post-opératoires après multiperforation est difficile puisque la cœlioscopie de deuxième look n’est que rarement systématiquement réalisée, trois études sur un faible nombre de patientes ont été identifiées, les résultats présentées dans le tableau 9 sont très variables (60-62). D'autres séries ont rapporté les fréquences des adhérences observées lors de la réalisation de nouvelles cœlioscopies pour diverses raisons ou de césariennes. Les résultats des 13 études retenues sont très variables et sont résumés dans le tableau 9 (40,61-67) (10,43,60,68,69)

Il existe une grande disparité entre études, vraisemblablement du fait de la diversité des techniques mises en œuvre et des critères du jugement. Il s’agirait d’adhérences ponctuelles, en corde à piano (10) n’ayant pas de caractère obstructif. Aucune prévention n’est connue, à ce jour, que ce soit l’interposition de substances anti-adhérentielles (69) ou l’adhésiolyse précoce (62).

Tableau 10. Adhésion post-opératoire après LOD (laparoscopic ovarian drilling).

Auteurs, année année Type de « drilling »

SOPK inclus

dans la série (n)

Deuxièmes looks

réalisés (n)

Adhérence (%)

Grossesse spontanée

(%)

Portuondo et al., 1984 (61)

1984 Biopsies multiples

24 24 0 54

Daniell et Miller, 1989

(40) 1989 Laser 85 8 0 56

Corson et Grochmal,

1990 (63) 1990 Laser ? 30 3 ?

Keckstein et al., 1990

(64) 1990 Laser 30 11 3 37

Weise et al., 1991 (65) 1991 Électro

coagulation 39 10 70 59

Dabirashrafi et al., 1991 (66)

1991 Électro coagulation*

31 22 18 ?

Gurgan et al., 1992 (62) 1992 Laser 40 20 68 50

Armar et Lachelin, 1993 (67) 1993

Electro coagulation 50 9 0 44


Tableau 10 (suite). Adhésion post-opératoire après LOD (laparoscopic ovarian drilling).

Auteurs, année année Type de « drilling »

SOPK inclus

dans la série (n)

Deuxièmes looks

réalisés (n)

Adhérence (%)

Grossesse spontanée

(%)

Greenblatt et Casper, 1993 (60) 1993

Electro coagulation 8 8 100 88

Naether, 1995 (68) 1995 Électro coagulation

215 78 15,4 ?

Saravelos et Li, 1996 (69)

1996 Électro coagulation

21** 21 10 30

Merchant, 1996 (10) 1996 Électro coagulation 74 20 10 57

Felemban et al., 2000 (43) 2000 Électro

coagulation 112 15 27 58

*les résultats présentés ne concernent que les patientes ayant bénéficié d’une électrocoagulation, 17 avaient été opérées par laser et par laparotomie ce qui représente pour la série 38 patientes, un second « look » réalisé pour 29 patientes et un pourcentage d’adhérences de 24 %

**27 patientes ont été incluses dans la série, les résultats n’étaient disponibles que pour 21 d’entre elles. Les données disponibles ne permettent pas d'établir clairement la fréquence des adhérences après réalisation d'une multiperforation, ni leur impact sur le taux de grossesse.

Risque d’altération de la réserve ovarienne

Pour répondre à la question posée dans cette partie, quatre études (15,54,70,71) et un rapport de cas (72) ont été analysés.

Détruire une partie de la superficie de l’ovaire fait craindre l’élimination de l’excès de tissu producteur d’androgènes, mais aussi les follicules ovariens primordiaux. La perte de ces follicules pourrait altérer la réserve ovarienne et compromettre le potentiel de fertilité de la patiente. Un cas d’atrophie ovarienne a été décrit après réalisation d’une multiperforation à forte énergie délivrée (8 de coagulation à 400 W, 5 secondes) (72).

Cependant, cette observation «extrême» est restée isolée et les autres données de la littérature sont plutôt rassurantes. Dans une étude prospective appariée, El-Sheikhah a comparé les dommages directs créés par 4 ou 8 points de coagulation (40 W pendant 5 secondes, soit 800 versus 1600 joules par ovaire). Cette étude a montré que, si le volume de tissu détruit est fonction de l’énergie délivrée, la destruction a concerné une très faible quantité de tissu ovarien (0,4 % et 1 %) (71).

S’il est vrai qu’après réalisation d’une multiperforation chez 10 SOPK résistantes au CC, la baisse du volume ovarien s’est associée à l’augmentation classiquement péjorative des taux circulants de FSH au dessus de 10 UI/l, 50 % des patientes ont néanmoins été enceintes après la procédure. Une FSH haute après multiperforation ne serait donc pas associée à un mauvais pronostic reproductif pour l'auteur (70).


Par ailleurs, l’évolution des marqueurs de la réserve ovarienne a fait l’objet d’une étude sur 60 SOPK dont 20 ont été traités par CC, 20 ont eu une multiperforation unilatérale et 20 on eu une multiperforation bilatérale. Quatre points de coagulation par ovaire (40W pendant 3 à 5 secondes) ont été utilisés. Une diminution légère mais significative de l’inhibine B, du compte des follicules antraux et du volume ovarien a été observée après multiperforation bilatérale (15). Néanmoins, la valeur de ces paramètres comme marqueur de la réserve ovarienne dans cette population de SOPK est incertaine. En effet, ils reflètent plus ou moins directement la population de petits follicules en croissance, et celle-ci est anormalement élevée dans le SOPK. Une diminution de ces paramètres après multiperforation ovarienne pourrait davantage signifier un retour à une physiologie ovarienne plus normale que l’altération du potentiel reproductif. Le seul argument indiscutable pourrait être une fréquence anormalement élevée d’insuffisance ovarienne précoce dans le suivi après multiperforation. Ce phénomène n’a pas été rapporté chez les patientes suivies sur des périodes prolongées (54), d’autant plus que des dosages hormonaux sont systématiquement refaits avant de proposer une nouvelle stimulation en cas d’échec d’une première multiperforation ovarienne. Ce risque d’altération du potentiel de fertilité après multiperforation ovarienne serait donc faible. Conclusion

Il existe des risques per-opératoires, sporadiques et imprévisibles, contrairement aux risques postopératoires, théoriquement représentés par l’adhérence pelvienne et l’altération de la réserve ovarienne. Ces risques sont peu rapportés dans les données publiées, leur fréquence semble faible et/ou sans conséquence clinique. Au vu des données de la littérature, la réalisation de cet acte semble ne pas poser de risques majeurs.

I.4. Techniques d’exécution

A ce jour, aucune technique n’a fait la preuve de sa supériorité par rapport aux autres. Li et al. (11) ont montré qu’il n’existait aucune différence d’efficacité entre les actions thermiques en courant monopolaire ou bipolaire et les différents types de laser. L’étude randomisée de Takeuchi et al. suggère que l’utilisation du scalpel harmonique est aussi efficace que le laser Nd YAG (73). Dans une étude randomisée préliminaire sur un faible nombre de patientes (35 femmes avec un SOPK résistantes au CC), Kaya et al. (74) suggère qu’une simple perforation mécanique du cortex ovarien, à l’aide d’une pince spécialement étudiée, conduirait à un taux de grossesses comparable à celui obtenu après trois cycles d’insémination, sans HSO ni grossesse multiple et pour moitié moins cher. L’idée est séduisante puisque cette simple perforation mécanique serait peut-être réalisable sous contrôle échographique, sans anesthésie générale, comme cela a été décrit par Ferraretti et al. sur une série de 11 SOPK (75). Ces résultats doivent être confirmés sur une plus grande série. Même si les études ne concluent pas à l’intérêt d’une technique sur une autre, il semble logique de s’orienter vers les modes d’action les plus ponctuels possibles. Par exemple, l’utilisation d’un courant bipolaire sur un ovaire immergé dans du sérum physiologique éviterait la diffusion de l’énergie et donc les effets d’hyperthermie dans le reste de l’ovaire qui serait donc respecté. Il en serait sans doute de même avec certains types de laser.


I.4.1. Énergie à délivrer : nombre de points par ovaire

Les données disponibles sont peu nombreuses et ne concernent que la multiperforation par énergie monopolaire sous cœlioscopie. La plupart des séries publiées décrivent le recours à une électrosection de 100 W pour traverser le cortex ovarien. Ensuite, une électrocoagulation de 40W est appliquée pendant 3 à 5 secondes sur une profondeur de 5 à 8 mm en environ 5 points par ovaire. Néanmoins certaines études ont été réalisées avec des puissances de coagulation variant de 30 à 400W sur 3 à 25 points par ovaire. Trois études se sont intéressées à définir l’énergie optimale à délivrer. Dans une étude prospective non randomisée dans laquelle le nombre de points de coagulation dépendait des résultats des multi perforations précédemment réalisées, Amer et al. ont étudié 30 femmes avec un SOPK résistantes au CC et non obèses (76). Ses résultats montrent qu’après multiperforation, l’efficacité, tant en termes d’ovulation que de grossesse, est proportionnelle à l’énergie délivrée. Amer et al. recommandent l’utilisation de quatre points de coagulation par ovaire (soit une dose de 600 joules délivrée) mais sans avoir étudié de doses plus importantes. Une seconde étude prospective randomisée (66) portant sur 187 patientes réparties en trois groupes (les modalités de répartition n’étaient toutefois pas précisées) selon le nombre de perforations appliquées à chaque ovaire : 5, 10 ou 15, a confirmé ces résultats. Le taux de grossesse et d’ovulation étaient significativement plus élevés dans le groupe de traitement de perforation le plus élevé. Dans la dernière étude prospective non randomisée, 63 femmes avec un SOPK résistantes au CC et non obèses ont bénéficié d’une multiperforation ovarienne comportant 5 ou 10 points de coagulation (40W 2 à 3 secondes) par ovaire (77). Entre ces deux groupes, apparemment comparables, aucune différence en termes d’ovulation ou de grossesse n’a pu être mis en évidence. La dose délivrée n’était malheureusement pas bien précisée. Les auteurs ont conclu que l’absence de différences devrait faire opter pour l’attitude la moins agressive, avec 5 points de coagulation par ovaire.

I.4.2. Mutiperforation uni ou bilatérale ?

L’ovaire étant un organe pair, cette question s’est longtemps posée. La quantité de petits follicules en croissance semble être d’autant moins importante que le « drilling » est bilatéral (15). Cependant, le but de la multiperforation est de rétablir la fertilité des SOPK anovulatoires, par une procédure la moins agressive possible. Une étude préliminaire sur 10 SOPK résistantes au CC avait suggéré qu’une multiperforation réalisée par 4 points de coagulation à 40W sur un ovaire, était aussi efficace pour rétablir l’ovulation (y compris sur l’ovaire controlatéral) que la même procédure réalisée sur les deux ovaires (78). La méta analyse de la Cochrane (34) a analysé au travers de trois études dont l'étude de Balen l'impact d'une multiperforation unilatérale versus bilatérale sur le taux de grossesse. Aucune différence significative n'a été relevée, l'odd ratio était de 0,66 [0,20-4,36]. Les modalités de calcul de puissance ne semblent pas avoir été décrites. Les résultats de ces études ont été confirmés par un essai randomisé sur 87 SOPK résistantes au CC et bénéficiant d'une multiperforation de quatre points de coagulation à 40W pendant 4 secondes, soit sur un ovaire, soit sur les deux. L’absence de différences significatives entre les groupes, en terme d’ovulation, de grossesse et de fausse couche et le gain significatif de temps opératoire plaiderait en faveur d’une procédure unilatérale (79). Une réserve doit cependant être apportée, le calcul du nombre de sujets nécessaires a été effectué sur l’hypothèse d’une diminution du temps opératoire et non pas sur l’efficacité clinique. Il n'est donc pas possible de conclure formellement.


I.5. Conditions d’exécution

La réalisation d’une fertiloscopie puis d’une multiperforation des ovaires répond à une formation standard des chirurgiens habitués à l’endoscopie. La courbe d’apprentissage est estimée à 10 procédures mais aucune étude n’a réellement validé ce chiffre. Le seul impératif technique est de posséder dans le bloc opératoire le kit de fertiloscopie et la technologie bipolaire. Dans les autres situations, la multiperforation est réalisée en cœlioscopie avec une pointe d’énergie monopolaire et dans ce cas la technique est immédiatement réalisable par tous les chirurgiens coelioscopistes.

I.6. Place de l’acte dans la stratégie thérapeutiqu e

Les recommandations relatives à la prise en charge de l'infertilité éditée par le National Institute for Clinical Excellence (30), ainsi que le récent consensus relatif à la prise en charge de l'infertilité des femmes souffrant de SOPK (6) positionnent la multiperforation ovarienne, les gonadotrophines et la metformine (hors AMM) comme traitements de seconde intention après échec du citrate de clomifène. L’analyse de la littérature montre qu'il n’existe qu’une seule indication à la multiperforation des ovaires en chirurgie gynécologique : l’infertilité due au SOPK résistante au CC La méta-analyse de la Cochrane (34) a suggéré que la multiperforation ovarienne était aussi efficace qu’un traitement par FSH tout en diminuant le nombre de complications (grossesse multiple et HSO). En revanche, aucun essai thérapeutique randomisé n’a permis d’établir la place réelle de la multiperforation ovarienne dans la stratégie thérapeutique.

II. POSITION DU GROUPE DE TRAVAIL

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est à l’origine d’une infertilité dans 2/3 des cas.

Le diagnostic du SOPK repose sur les critères du consensus de Rotterdam. Le groupe de travail a souligné la diversité du syndrome au sein de cette population à l’origine d’une expression diverse sur la fertilité. Les données de la littérature ne sont pas contributives sur cet aspect.

II.1. Prise en charge des syndromes des ovaires pol ykystiques

Le syndrome des ovaires polykystiques est une maladie générale métabolique qu’il convient de prendre en charge dans sa globalité. Il est indispensable de souligner que la première étape du traitement repose sur la mise en œuvre de règles hygiéno-diététiques. L’objectif en termes de perte de poids doit être réaliste autour de 5 % pour des femmes ayant un IMC > 30. Ces premières mesures sont essentielles compte tenu des conséquences négatives de l’obésité sur la fertilité et des risques métaboliques encourus lors de la grossesse. La première ligne thérapeutique pharmacologique est le citrate de clomifène (CC) utilisé selon les recommandations (5) soit 5 à 6 cycles. Il est indispensable de monitorer le traitement pour éviter la survenue de grossesses multiples.


En cas d’échec au CC, les stratégies thérapeutiques possibles sont : - les gonadotrophines ; - la multiperforation ovarienne ; - la metformine peut être utile.

A ce jour, aucune donnée publiée ne permet de conclure à une supériorité d’une stratégie plutôt qu’une autre. Le groupe de travail a discuté les options possibles en insistant sur le bénéfice apporté par les protocoles faibles doses des gonadotrophines en termes de fausses couches et de grossesses multiples comparé aux protocoles doses normales. Le groupe de travail a considéré que la multiperforation des ovaires représente un avantage sur les gonadotrophines en termes de risque de syndromes d’hyperstimulation ovarienne et de grossesses multiples. La metformine semble intéressante chez les patientes obèses en première intention, elle ne remplace pas le citrate de clomifène. Le groupe de travail a positionné la fécondation in vitro, comme une option thérapeutique à proposer après échec des précédentes. Au final, le groupe de travail a considéré que la multiperforation ovarienne constituait une alternative aux modalités thérapeutiques existantes. Il a été rappelé qu’une information claire délivrée à la patiente sur l’ensemble des options possibles avec leurs avantages et inconvénients devra être réalisée.

II.2. Bilan pré multiperforation ovarienne

Le bilan comprend les critères prévus pour le diagnostic du SOPK dans le consensus de Rotterdam :

- bilan hormonal : testostérone, Delta 4 androstenedione, LH, FSH, œstradiol ; - échographie endovaginale ;

avec en complément :

- 17 hydroxy progestérone, - Bilan glycémique dans le cadre de l’insulino résistance souvent associée, - hCG (pour éliminer une grossesse avant la procédure chirurgicale).

Les résultats de ces examens ne doivent pas dater de plus de 3 mois avant la chirurgie. Après la multiperforation des ovaires, le groupe de travail a recommandé la répétition du bilan hormonal afin de juger de la fonction ovarienne. Il apparaît nécessaire, s’agissant d’une intervention directe sur l’ovaire. Les données de la littérature sont peu contributives sur le risque d’altération de cette fonction.

II.3. Comment définir un échec de la multiperforati on ovarienne, quelle attitude adopter

Deux situations doivent être distinguées : - la femme était anovulatoire avant le traitement : l’absence de restauration de

cycle dans les trois mois doit faire envisager une autre stratégie thérapeutique ; - la femme présentait des cycles (< 45 j) avant la procédure, l’absence de

grossesse dans l’année qui suit doit faire envisager une autre stratégie thérapeutique.


II.4. Modalités de réalisation de la multiperforati on ovarienne

II.4.1. Technique de multiperforation

Les données de la littérature ne permettent pas de retenir une modalité particulière en termes d’énergie à délivrer ou de nombre de ponctions à réaliser. Certains auteurs adaptent le nombre de ponctions à la taille de l’ovaire. Il n’est donc pas possible de déterminer une procédure standard. Néanmoins, il a été proposé de prendre en compte les quelques données publiées pour déterminer des seuils inférieurs et supérieurs par ovaire. La multiperforation réalisée avec moins de 4 ponctions n’a pas montré d’efficacité, il est proposé de retenir ce nombre comme limite basse. Il n’y a pas de bénéfice démontré avec des procédures de plus de 10 ponctions, de plus, l’objectif du traitement étant de ne pas altérer la réserve ovarienne, il est suggéré de ne pas excéder 10 ponctions par ovaire. Le rappel de quelques principes a été jugé indispensable par les membres du groupe de travail :

- l’hémostase des berges doit être réalisée soigneusement pour éviter les suffusions hémorragiques à l’origine d’adhérences,

- la multiperforation doit être réalisée en milieu liquide à basse température pour éviter l’attrition des tissus, en cas de fertiloscopie

- la multiperforation doit percer la coque et être réalisée à distance du hile pour éviter tout risque de thrombose,

- la durée de chaque perforation doit être inférieure à 4 secondes, - la procédure est habituellement bilatérale, sauf en cas d’inaccessibilité d’un des

ovaires.

L’énergie à utiliser dépend de la voie d’abord : bipolaire ou monopolaire.

II.4.2. La voie d’abord

Du fait de l’absence d’étude, il n’est pas possible de proposer une voie d’abord particulière. La culdoscopie (ou fertiloscopie) nécessite une échographie endovaginale et un toucher vaginal pour éliminer un obstacle à la réalisation de la procédure. Cette voie d’abord constituerait une alternative intéressante à la cœlioscopie, dont la réalisation est difficile chez les patientes obèses. Lors des procédures par culdoscopie, la visualisation du ligament utéro- ovarien est indispensable avant de procéder à la multiperforation (une confusion avec le tube digestif est possible).

II.5. La formation

En l’absence de données publiées, le nombre de procédures nécessaires à l’acquisition de la technique, sans tenir compte de la voie d’abord est estimé à 5 procédures. L’apprentissage des voies d’abord nécessite une expérience qui est estimée à :

- 30 procédures de cœlioscopie (selon le collège national des obstétriciens et gynécologues),

- 15 procédures en fertiloscopie.


Le groupe de travail a insisté sur la possibilité de réaliser cette intervention en chirurgie ambulatoire.

II.6. Les points à documenter ou perspectives

En l’absence de données publiées, les questions suivantes n’ont pu être résolues et restent à documenter :

- la prise en charge du SOPK associé à d’autres facteurs d’infertilité, par exemple une pathologie tubaire dont le traitement est effectué lors d'une cœlioscopie diagnostique ou thérapeutique, a conduit les membres du groupe à s’interroger sur un recours direct à la multiperforation ovarienne.

- L’attitude face à un antécédent de syndrome d’hyperstimulation ovarienne après prise en charge en FIV ou ICSI.

- L’opportunité d’une seconde multiperforation, notamment suite à un précédent succès (obtention d’une grossesse). Dans ce cas, le processus décisionnel doit être identique à celui d’une première procédure : bilan diagnostique, prise en charge diététique, échec du citrate de clomifène, bilan hormonal, échographie… La décision relève d’une discussion pluridisciplinaire.

- l’attitude sur ovaire unique, compte tenu de la nécessité de préserver la fonction ovarienne

- la place du dosage de l’hormone anti-müllérienne (AMH) dans l’estimation de la réserve ovarienne reste à préciser

A noter, la réalisation d’une étude comparative randomisée en cours : multiperforation ovarienne versus gonadotrophines, dans le cadre d'un PHRC.

III. ESTIMATION DE LA POPULATION CIBLE

III.1. Les données du PMSI 2006

Le nombre de RSA dans les établissements publiques ou privés intitulés résection partielle de l'ovaire a été de 550 par laparotomie et de 2789 par cœlioscopie.

III.2. Estimation du nombre de sujets par le groupe de travail

La prévalence des syndromes des ovaires polykystiques est d’environ 10 % de la population générale, parmi ces dernières 2/3 sont infertiles et 1/3 sont résistantes au citrate de clomifène.


CONCLUSION

Les données de la littérature et l'avis du groupe de travail permettent de considérer que la multiperforation ovarienne constitue une alternative aux gonadotrophines dans la prise en charge de l'infertilité des patientes SOPK, résistante au citrate de clomifène. Les avantages de la multiperforation sont l'absence de syndrome d'hyperstimulation et de grossesses multiples dont le taux est moindre sous les protocoles « step–up low doses ou step-down » de gonadotrophines. Les complications sont peu décrites dans la littérature, la fréquence des adhérences n'est pas connue, les études ne les ayant pas recherchées systématiquement, leur lien avec l'infertilité n'est pas démontrée. De même le risque d'altération de la fonction ovarienne n'est pas documenté. Quelques principes ont été rappelés pour que la procédure soit le moins traumatique possible, de même une vérification de la fonction ovarienne a été recommandée après chaque procédure. La formation à la technique de multiperforation ovarienne repose sur une courbe d'apprentissage fixée à 5 procédures sans tenir compte de l'abord. L’apprentissage des voies d’abord nécessite une expérience qui est estimée à :

- 30 procédures de cœlioscopie (selon le collège national des obstétriciens et gynécologues) ;

- 15 procédures en fertiloscopie. Les résultats d'une étude randomisée comparant multiperforation ovarienne versus gonadotrophines devrait permettre de positionner la multiperforation aux gonadotrophines. La place de chacune des techniques dans la stratégie thérapeutique restant à définir.


ANNEXES

I. MÉTHODE D’ÉVALUATION

Selon l'article R 162-52-1 du Code la sécurité sociale, l'avis de la Haute Autorité de santé (HAS) précise le service médical de l'acte. Ce service est évalué en fonction de :

- l'intérêt diagnostique ou thérapeutique de l'acte : basé notamment sur sa sécurité, son efficacité et sa place dans la stratégie thérapeutique ;

- l'intérêt de santé publique de l'acte : fonction notamment de son impact sur la morbi/mortalité liée à la pathologie traitée, sur la qualité de vie des patients, sur le système de soins, sur les politiques et les programmes de santé publique ; l'intérêt de santé publique est aussi fonction de la gravité de la pathologie traitée et de la capacité de l'acte à répondre à un besoin non couvert.

La méthode proposée par la HAS pour rendre cet avis est basée sur :

- l'analyse des données identifiées dans la littérature et portant sur les critères cités ci-dessus ;

- l'avis sur ces mêmes critères émis par des professionnels réunis dans un groupe de travail.

1. Analyse des données identifiées dans la littérat ure

Une recherche documentaire est effectuée par interrogation systématique des bases de données bibliographiques médicales et scientifiques sur une période adaptée à chaque thème. En fonction du thème traité, des bases de données spécifiques peuvent être consultées. Une étape commune à toutes les études consiste à rechercher systématiquement les recommandations pour la pratique clinique, conférences de consensus, revues systématiques, méta-analyses et autres travaux d’évaluation déjà publiés au plan national et international. Tous les sites Internet utiles (agences gouvernementales, organisations professionnelles, etc.) sont consultés. Les documents non accessibles par les circuits conventionnels de diffusion de l’information (littérature grise) sont recherchés par tous les moyens disponibles. Par ailleurs, les textes législatifs et réglementaires pouvant avoir un rapport avec le thème sont consultés. Les recherches initiales sont mises à jour jusqu’au terme du projet. L’examen des références citées dans les articles analysés permet de sélectionner des articles non identifiés lors de l’interrogation des différentes sources d’information. Enfin, les membres des groupes de travail peuvent transmettre des articles de leur propre fonds bibliographique. Les langues retenues sont le français et l’anglais. Le paragraphe «Recherche documentaire» présente le détail des sources consultées ainsi que la stratégie de recherche propre à chaque acte ou groupe d’actes. Chaque article est analysé selon les principes de la lecture critique de la littérature afin d'apprécier sa qualité méthodologique et de lui affecter un niveau de preuve scientifique de la classification suivante :

Niveau de preuve scientifique (niveau I à IV)

I Essais comparatifs randomisés de forte puissance, méta-analyse, analyse de décision. II Essais comparatifs randomisés de faible puissance ou non randomisés, études de cohorte. III Études cas-témoins. IV Études rétrospectives, séries de cas, études épidémiologiques descriptives. Études comparatives avec des biais.


2. La position de professionnels réunis dans un gro upe de travail

Les organisations professionnelles sont consultées pour connaître les travaux réalisés sur les actes et pour proposer une liste d'experts de l'acte, de ses alternatives ou de la pathologie limitée, susceptibles de participer au groupe de travail. Ce dernier est composé d’une quinzaine de professionnels de différentes spécialités, de différents modes d’exercice (CHU ou CHG, spécialistes libéraux) et de différentes localisations géographiques. Ce groupe se réunit une fois. Un rapport présentant l'analyse de la littérature est envoyé aux membres du groupe de travail avec un questionnaire pour recueillir leur opinion avant la réunion. Lors de la réunion, les membres du groupe de travail discutent sur la base de leur expertise et de l'analyse de la littérature des différents critères permettant de mesurer le service médical de l'acte (voir ci-dessus) et aboutissent, le cas échéant, à un consensus. Le compte rendu de la réunion (discussion et avis final) est rédigé par la HAS et envoyé aux membres du groupe de travail pour validation. Un chef de projet de la HAS coordonne l'ensemble du travail et en assure l'encadrement méthodologique. Au vu de l'analyse de la littérature et de la position des professionnels du groupe de travail, la HAS, après examen et validation du dossier par la commission évaluation des actes professionnels, estime le service médical de l'acte et émet un avis quant à l'inscription de cet acte à la liste des actes pris en charge par l'assurance maladie. Trois cas de figure sont possibles :

- le service médical est estimé suffisant, l'avis est favorable pour l'inscription ;

- le service médical est estimé insuffisant, l'avis est défavorable pour l'inscription ;

- le service médical n'a pas pu être estimé, l'acte est considéré en phase de recherche clinique.

En plus de l'estimation du service médical de l'acte, l'avis de la HAS précise également (article R 162-52-1 du Code de la sécurité sociale) :

- l'indication de l'acte ;

- sa place dans la stratégie thérapeutique ou diagnostique ;

- l'amélioration du service médical de l'acte par rapport aux alternatives ;

- l'estimation du nombre de patients potentiellement bénéficiaires de l'acte ;

- l'appréciation des modalités de mise en œuvre et des exigences de qualité et de sécurité ;

- le caractère de gravité de la pathologie ;

- si nécessaire l'objectif d'études complémentaires pour mieux apprécier le service médical de l'acte.

II. MEMBRES DU GROUPE DE TRAVAIL

Le groupe de travail s’est réuni le 5 mars 2008 L’avis du groupe de travail présenté dans ce dossier a été validé par chacun de ses membres listés ci-dessous :

� Dr Jean Dominique ALBY, gynécologue obstétricien, Polyclinique Santa-Maria – 06200

NICE ;

� Pr Sophie CHRISTIN-MAITRE, endocrinologue, Hôpital Saint-Antoine – 75012 PARIS ;

� Dr Hervé DECHAUD, gynécologue obstétricien, CHU de Montpellier – 34000 MONTPELLIER ;


� Dr Béatrice GUIGUES, gynécologue obstétricien – 14000 CAEN ;

� Dr Juliette GUIBERT, gynécologue obstétricien – 95000 POISSY

� Pr Henri MARRET, gynécologue obstétricien, CHU de Tours – 37000 TOURS ;

� Dr Jean-Marc MAYENGA-MANKEZI, gynécologue obstétricien, CHI de 4 Villes – 92310 SEVRES ;

� Pr Philippe MERVIEL, gynécologue obstétricien, CHU d’Amiens – 80054 AMIENS ;

� Dr Antoine WATRELOT, gynécologue obstétricien, Centre de chirurgie gynécologique – 69000 LYON.

III. DÉCLARATIONS D ’INTÉRÊT

Tous les membres du GT ont rempli une déclaration publique d'intérêts qui a été examinée par la HAS et qui a estimé que les conflits étaient acceptables par rapport à l'expertise et au sujet demandé. Les déclarations publiques d'intérêts sont publiées sur le site internet de la HAS.


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