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Revue du rhumatisme 81 (2014) 93–95

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

ait clinique

utation du gène COL2A1 responsable d’une arthrose précoce chez unnfant de 13 ans�

etra Lankischa,∗, Andrea Hönscheidb, Jörg Schaperc,rndt Borkhardta, Hans-Jürgen Lawsa

Service d’oncologie pédiatrique, d’hématologie et d’immunologie clinique, centre de santé de l’enfant et de l’adolescent, faculté de médecine, université deeinrich-Heine, universitätsstrasse 1, 40225 Düsseldorf, AllemagneService d’oncologie pédiatrique, d’hématologie et d’immunologie clinique, laboratoire BMT, centre de santé de l’enfant et de l’adolescent, faculté deédecine, université de Heinrich-Heine, Düsseldorf, Allemagne

Institut de radiologie diagnostique et interventionnelle, radiologie pédiatrique, hôpital universitaire de Düsseldorf, Düsseldorf, Allemagne

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 24 juin 2013isponible sur Internet le 20 septembre013

r é s u m é

L’évaluation diagnostique de l’arthrose chez les enfants et les adolescents est difficile. Nous rapportons lasixième famille atteinte d’une mutation R275 C du gène COL2A1. L’enfant décrit ici, sa maman et ses troisfrères avaient une coxarthrose sévère, ayant nécessité dans certains cas un remplacement prothétique.Seule la maman avait une hypoacousie, et seuls les enfants avaient une brachydactylie du quatrième

ots clés :ouleur de hancherthrose juvénile familialerthrose précoceollagénopathie type II

orteil. Notre patiente avait souffert d’une fracture du col fémoral suite à un traumatisme minime alorsque l’arthrose n’était pas encore détectable sur les radiographies. La fracture de hanche ou l’arthrosed’origine indéterminée chez l’enfant doivent motiver une étude génétique afin de classer la pathologieet guider le conseil génétique.

© 2013 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

utation du gène COL2A1utation Arg75Cys du gène COL2A1

. Introduction

Enfants et adolescents souffrant d’une douleur de hanche sontares vus en pédiatrie [1].

Les mutations hétérozygotes du gène du collagène II (COL2A1)ont responsables d’un large spectre de phénotypes connus souse nom de collagénopathies de type II [2]. Ces désordres variente l’achondrogenèse léthale type II/hypochondrogenèse (OMIM00610) et la dysplasie platyspondylique léthale (OMIM 151210),

plusieurs formes de nanismes axiaux parmi lesquels la dyspla-ie spondylo-épiphysaire congénitale (DSEC ; OMIM 183900) et laysplasie de Kniest (OMIM 156550) ? Certaines présentations ontne stature normale et une arthrose précoce, telles que la dyspla-ie de Stickler (OMIM 108300) ou certaines formes de dysplasiesertébrales (OMIM 165720) [2–6].

Les pédiatres doivent se rappeler que les maladies fréquentes

ont fréquemment retrouvées et que les maladies rares le sont rare-ent. La méconnaissance d’une affection rare prolonge les délais

iagnostiques et thérapeutiques chez un enfant atteint d’une telle

DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2013.06.007.� Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc aise de cet article, mais la réfé-ence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus.∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : petra.lankisch@med.uni-duesseldorf.de (P. Lankisch).

169-8330/$ – see front matter © 2013 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsttp://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2013.07.008

affection. Le but de cet article n’est pas seulement de rajouter unesixième famille atteinte de ce syndrome, mais aussi de soulignerque les enfants présentant une douleur de hanche et une brachy-dactylie doivent bénéficier d’une exploration génétique.

2. Observations

2.1. Cas principal

Une fille âgée de 13 ans s’est présentée en novembre 2011 pourune douleur des deux hanches évoluant depuis un an. La dou-leur est mécanique, disparaît au repos, sans notion de raideurmatinale. En avril 2009, elle a subi une chirurgie du col fémo-ral après une fracture sur traumatisme mineur. Au moment dela fracture, les explorations étiologiques n’avaient pas objectivéde signes d’ostéopénie, d’ostéomalacie ou d’ostéogenèse impar-faite. Le développement psychomoteur était normal. L’examenphysique avait montré une boiterie, une taille au 93e percentile,une douleur à la flexion des hanches (signes de Drehmann posi-tif) et une brachydactylie bilatérale du quatrième doigt ; l’auditionet la vision étaient normales. Les explorations biologiques étaient

normales, incluant les sérologies virales et microbiologiques. Lesradiographies des hanches avaient montré un pincement bilatéralavancé des coxo-fémorales, inhabituel pour son âge, ayant pro-gressé en comparaison avec celles faites le 9 juillet 2011 (Fig. 1).

evier Masson SAS. Tous droits réservés.

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Tableau 1Données cliniques et radiographiques chez les patients présentant une mutation dugène COL2A1. Les cas de la littérature sont ceux décrits par Williams et al. [9], Bleaselet al. [10,11], Lopponen et al. [8] Hoornaert et al. [3] et Carlson et al. [6]. Le tableauest reproduit sous forme modifiée de Hoornaert et al. [3].

Paramètre Littératurea Cette étude

Nombre de cas 37a,b 5b

Taille Tall 7/23 Tall 5/5

Anomalies cliniquesFace plate 1/20 0/5Cloison nasale basse 1/36 0/5Atteinte oculaire 1/36 0/5Surdité 20/37 1/5Arthropathie 28/28 5/5

Anomalies radiographiquesMains/pieds (brachydactylie) 23/23 4/5Rachis (diminution de la hauteur desvertèbres)

30/37 1/1

Hanches 18/18 5/5Genoux 16/18 4/4Interphalangiennes distales (IPD) 11/21 0/5Interphalangiennes proximales (IPP) 11/21 0/5Métacarpophalangiennes (MCP) 11/21 0/5

a

ig. 1. Radiographies des hanches montrant un pincement avancé de l’interlignerticulaire, inhabituel pour cet âge, ayant progressé en comparaison aux précédentesadiographies.

es radiographies faites le 29 avril 2009 et le 6 juillet 2009 n’avaientas montré d’anomalies. Les radiographies des pieds montraientne brachymétatarsie du quatrième rayon ; de plus, les phalangesroximales des deuxièmes, troisièmes et quatrièmes orteils étaientaractérisées par des diaphyses courtes et larges, ainsi que despiphyses épaissies. Il n’y avait pas de signe de dégénérescencerthrosique au niveau des pieds.

Les radiographies du thorax et du rachis lombaire avaient mon-ré une perte discrète de la hauteur de la partie ventrale desertèbres thoraciques (septième jusqu’à la 12e) et de la premièreertèbre lombaire.

.2. Étude de la famille

La mère de l’enfant, âgée de 50 ans avait subi la révision d’unemplacement prothétique de ses hanches en 2002 et 2007. Elleouffrait aussi d’une gonarthrose bilatérale. Elle portait des pro-hèses auditives depuis l’âge de 40 ans. Ses deux enfants d’unrécédent mariage et le fils aîné d’un second mariage souffraientepuis la puberté d’une coxarthrose et d’une gonarthrose symp-omatique symétrique. Un des frères avait requis la pose d’unerothèse de hanche. À l’examen, les trois frères avaient une auditionormale, et à l’inverse de leur mère, ils avaient une brachydactylieu quatrième rayon. Une mutation du COL2A1 a été retrouvée chez

a patiente, ses trois frères et sa mère, mais pas chez la grand-mèreaternelle ni chez la sœur de la mère.

.3. Analyse moléculaire du gène COL2A1

Après avoir obtenu un consentement écrit pour participer l’étude, l’ADN a été isolé à partir du sang périphérique de’enfant, de sa maman, de trois de ses frères et de deux parentessymptomatiques (grand-mère et sœur de la mère) en utili-ant un mini kit d’ADN sanguin (Qiagen, Hilden, Allemagne). Lauantité et la qualité ont été déterminées en utilisant un spec-rophotomètre Nano-Drop ND-1000 (Thermo Scientific, Waltham,

A, États-Unis). Nous avons analysé l’exon 13 du gène COL2A1 àa recherche d’une substitution R275C (g.48387824C>T). Cetteubstitution correspond à la notation ancienne R75C, due au chan-

ement de la numérotation du codon [7]. L’amplification PCR até réalisée en employant un kit Taq PCR Core (Qiagen) en utili-ant des amorces normales et inverses dans les introns contigusamorce en amont 5′CCTGGTGGCCCAAGGGAACTG3′, amorce en

L’étude par Williams et al. [9] contient trois cas supplémentaires mais n’ayantpas bénéficié d’une analyse d’ADN.

b Les radiographies n’avaient pas été réalisées chez tous les patients.

aval 5′GTGCGTGCATTTCTTCCAACT3′ ; position des amorces selonLopponen et al. [8]). Les produits de la PCR étaient contrôlés parélectrophorèse sur gel et purifiés en utilisant un kit de purificationMinElute (Qiagen). Le séquenc age PCR a été réalisé en utilisant unkit de séquenc age cyclique BigDye Terminator v1,1 (Applied Biosys-tems, Foster City, CA, États-Unis). Les produits PCR étaient purifiésavec un kit Spin DyeEx 2,0 (Qiagen) et analysés par un analyseurgénétique ABI Prism 3130 (Applied Biosystems). Les données deséquenc age ont été comparées à la séquence sauvage (EnsembleENST00000380518) en utilisant le software d’analyse de séquenced’ADN Sequencher 4.10.1 (Gene Codes Corporation, Ann Arbor,États-Unis).

3. Discussion

Il s’agit de la sixième famille présentant une mutation R275Cdu gène COL2A1, en rajoutant ainsi cinq nouveaux cas aux 37 casprécédemment décrits (Tableau 1). Les cas précédemment décritssont ceux rapportés par Williams et al. [9], Bleasel et al. [10,11],Lopponen et al. [8], Hoornaert et al. [3] et Carlson et al. [6]. Les don-nées actuellement disponibles sur le plan clinique concernant Lamutation R275C décrivent une spondylopathie symétrique avec dessymptômes graduellement progressifs durant la puberté. Toutesles articulations peuvent être touchées, mais les hanches sontfréquemment atteintes, un recours à la chirurgie étant souventnécessaire. Les orteils sont fréquemment touchés, avec raccour-cissement siégeant essentiellement aux troisième et quatrièmerayons. La surdité est inconstante et l’atteinte ophtalmologique estrare. Le mode de transmission est autosomique dominant. Dansnotre cas, nous pensons que la mutation est survenue de fac on spo-radique chez la maman, car l’analyse génétique de sa mère et de sasœur n’ont pas noté d’anomalies.

Les mutations arginine-cystéine sont responsables d’un largespectre de phénotypes incluant la DSEC et la dysplasie de Stickler,mais aussi d’autres phénotypes inhabituels. Les caractéristiques descollagénopathies de type II sont précisées dans le Tableau 2.

Quelles sont les conséquences pour les médecins, particuliè-rement les médecins traitants, les pédiatres, les rhumatologueset les orthopédistes ? Chez les enfants et les adolescents atteintsd’une arthrose symétrique, on doit évoquer le diagnostic de

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Tableau 2Caractéristiques des autres syndromes génétiques du collagène. Le tableau est reproduit sous forme modifiée de l’article par Hoornaert et al. [3].

Mutation

Caractéristiques cliniques p.Arg365Cysc.148>T

p.Arg519Cysc.1948C>T

p.Arg704Cysc.2503C>T

p.Arg789Cysc.2758C>T

p.Arg1076Cysc.3619C>T

Taille Normale Normale −1 à −2 DS Petite taille du tronc,nanisme −7 DS

Normale

Face plate Présente Présente Présente Présente Absente

Cloison nasale basse Présente Présente Présente 3/5 Absente

Surdité 3/9 Absente Présente Absente Absente

Atteinte oculaire Myopie/décollementde rétine

Hypermétropie Myopie/décollementde rétine

Absente Absente

Fente labiale 1/9 1/2 Absente 1/5 Absente

Arthropathie 6/10 7/8 1/3 Présente Présente

RadiographiesMains/pieds Normal Normal Brachydactylie Normal BrachydactylieRachis Arthrose précoce 1/1,

aplatissement lombaire1/1

Plateaux irréguliers8/8, platyspondylie 6/6

Platyspondylie,Plateaux irréguliers

Platyspondylie Platyspondyliethoracique avecplateaux irréguliers

Hanches Arthrose précoce M. Perthes 4/6 Petites ailes iliaques1/1, col fémoral large1/1, Coxa valga 1/1

DSECa Coxarthrose,aplatissement des têtesfémorales

Genoux Arthrose précoce Ostéochondritedissécante 2/6

Aplatissement desépiphyses 2/2

DSEC

Phénotype Syndrome de Stickler Spondyl-arthropathie SEDC Spondyl-arthropathie

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D

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sia, tall stature and precocious osteoarthritis. J Rheumatol 1995;22:255–61[Pubmed PMID: 7738948].

a Dysplasie spondylo-épipysaire congénitale.

ollagénopathie de type II, même si les autres signes caractéris-iques et symptômes sont absents. Le cas décrit dans le présentrticle montre qu’il est justifié d’évoquer ce diagnostic chez unatient présentant une fracture du col fémoral suivant un trau-atisme minime, même en l’absence de signes radiographiques

’arthrose. L’analyse génétique est nécessaire afin de permettre lalassification de la maladie et le conseil génétique du patient ete ses parents. Malheureusement, aucun moyen de prévention de

’arthrose n’existe chez ces patients, ni aucun traitement étiolo-ique.

éclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-ion avec cet article.

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[

avec brachydactylie

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