Mutations bi-alléliques du gène PRRT2 : variabilité phénotypique

chez 4 patients

A Roubertie, M Delcourt, J Mancini, M Milh, V Humbertclaude, V Navarro, C Korff, E Roze, V Des Portes,

P Szepetowski, J Rochette, F Riant, B Echenne

Proline-rich transmembrane protein 2

• Exprimée dans SNC, notamment cortex,

cervelet, hippocampe

• Protéine transmembranaire

• Interagit avec SNPA25, protéine du

complexe SNARE

• Impliquée dans l’exocytose

PRRT2: PKD/IC

Convulsion infantiles:

• 1ere année de vie

• Crises focales sans fièvre

• Disparition avant 2 ans

Bruno et al, Neurology 2004

PKD, critères de Bruno:

• Facteur déclenchant kinésigénique

• Épisodes brefs (1 min)

• Pas de perte de connaissance ni douleur

• Pas d’autre cause organique ni anomalie ex. neurologique

• Amélioration des crises avec phénytoïne ou carbamazépine

• Age de début entre 1 et 20 ans si pas d’histoire familiale

 89%patients PKD familial90% patients ICCA 

50% PKD sporadique

Migraine hémiplégique (MH)

Mutations hétérozygotes du gène PRRT2

Mutation PRRT250 à 90%

BIFC +/_PKD

Ataxie épisodique (AE)

Crises généraliséesTorticolis paroxystique

Migraine avec/sans aura

PNKD, PED

Mutation dans exon 2 ou 3> 50% mutation c.649dupC/p.Arg217ProfsX8

Patient 1

• Crises focales difficiles à équilibrer (carbamazépine +vigabatrin)

3m 18m 25 m 19 a

DPK-DPNK

• Crises focales difficiles à équilibrer (carbamazépine +vigabatrin)

• DPK + DNPK :

• précoces,

• fréquentes jusqu’à 10/J

• malgré carbamazépine +phénytoïne

• Difficultés scolaires, THADA

• Tremblement d’attitude et d’intention sans signe cérébelleux

3m 18m 25 m 19 a

DPK-DPNK

Patient 1

+/M

+/M

*M/M

+/M

Mutation homoz c.647dupC

Patient 1

* *

*

*

*

• 6m: état de mal épileptique généralisé

• 6 épisodes d’ataxie durant 3 semaines

• DPNK:

• accès de 30s à 5 min, parfois séries de 30 min, améliorés par carbamazépine

• accès subintrants durant 24h lors d’arrêt carbamazépine

• Troubles de la coordination, pas de sdr cérébelleux

• Difficultés d’apprentissage, troubles attention (QIV 72, QIP 82)

• Mutation: c.649dupC/del PRRT2

6m 18m 4a 6a 11a

Ataxie episodique

DPNK

MH

15a

M/M

+/+ +/+

Patient 2

Patient 2

Patient 3

• 3 m: état de mal épileptique focal

• 18 m à 3 a: DPNK pluriquotidiennes

• A 6 et 9a: 2 épisodes de céphalées avec ataxie et mouvements anormaux

durant plusieurs jours

• A partir de 7 a tics

• Déficience mentale, ne sait pas lire

• Mutation c.649dupC homoz

3m 18m 3a 6a 13 a

DPNK

9a7a

Tics

13

+/M

M/M

+/M

+/+Mutation c.647dupC homoz

Patient 3

• 18 mois: récidive de crises focales /jour contrôlées par carbamazépine, puis 1x/an

• DPNK pluriquotidiennes 10-45 min débutant par phénomène visuel persistance de crises quotidiennes brèves sous carbamazépine

• Migraine avec aura visuelle

• A 7, 13 et 21 ans: 3 épisodes de mouvements anormaux avec chorée, rigidité, ataxie, dyarthire troubles de la déglutition durant plusieurs jours

• Syndrome dépressif

• c.647dupC

3m 18m 7 a 13 a

DPNK

21a

M avec aura

26a

M/M

Patient 4

Patients avec mutations homozygotes PRRT2

• 2 membres de la même fratrie avec c.649dupC homoz (Labate,

2012)

• Convulsions infantiles, DPK, ataxie épisodique, déficience mentale

• Convulsions infantiles, DPK, absences, déficience mentale

• 1 patient hétérozygote composite (Liu, 2012)

• crises épileptiques infantiles, DNPK

Nos 4 patients homozygotes

• Association d’au moins 3 formes différentes de troubles neurologiques paroxystiques

• Epilepsie:sévérité des manifestations• Épilepsie difficile à équilibrer (2 patients)• Persitence des crises au delà de 1 an (2 patients)

• Sévérité des accès de de dyskinésies• Association de DPK et DPNK• Début précoce < 3 ans (2 pts)• Crises prolongées• Réponses partielle à la carbamazépine (3 patients)

• Accès d’’ataxie sévères • Crises mixant ataxie et mouvements anormaux (3 pts)

Nos 4 patients homozygotes

Signes neurologiques chroniques • troubles cognitifs, difficultés d’apprentissage• Pas de signe cérébelleux• Anomalies IRM (3pts)

•Mutation homozygote (A214fs ) identifiée dans une famille avec déficience mentale non syndromique (Najmabadi, 2011)

Mutations PRRT2

• Spectre phénotypique plus large

• Phénotype plus sévère