Nouveaux anti viraux

Dominique SalmonDominique SalmonMaladies Infectieuses, Pôle Médecine, Hôpital COCHINMaladies Infectieuses, Pôle Médecine, Hôpital COCHIN

5757ee congrès de la SNFMI congrès de la SNFMI

Luxembourg, Juin 2008Luxembourg, Juin 2008

Nouveaux anti rétroviraux

•Anti CCR5

•Anti intégrase

3

Surface des cellules T

CCR5

CD4

CXCR4

Berger EA, et al. Nature 1998;391:240

Co-récepteurs CCR5 et CXCR4 pour l’entrée intracellulaire du VIH

CCR5 32

CCR5 wild type CCR5 32

2 normal copies 1 copy of 32 2 copies of 32

wt/wt wt/32 32/32

Standard disease progression

Delayed disease progression

“Resistant” to HIV infection

Normal Heterozygotes Homozygotes

Cibles des inhibiteurs d’attachement et de fusion du VIH

Co-receptorBinding

CCR5/CXCR4(R5/X4)

CCR5 antagonistse.g. maraviroc,vicriviroc, PRO 140

Virus–CellFusion

Fusion inhibitorse.g. enfuvirtidegp41

gp120

V3 loop

CD4Binding

CD4

Cellmembrane

CD4 bindinginhibitorse.g. TNX-355

Adapted from Moore JP, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:10598–10602

Population virale R5, X4 ou mixte

R5 virusesUse only the CCR5 co-receptorPrevalent in early diseasePredominate throughout infection

X4 virusesUse only the CXCR4 co-receptorEmerge in later diseaseAssociated with accelerated CD4+ cell decline and disease progression

Dual-tropic viruses Use either the CCR5 or the CXCR4 co-receptor

Mixed-tropic virus population

Maraviroc – Celsentri°

Attachement réversible au CCR5

Pas d’activité sur les virus utilisant CXCR4 (X4)

Métabolisé par le CYP3A4 et la P-gp

Nécessité de réaliser au préalable un test de tropisme (test phénotypique TROFILE°)

7

NNNH

O

NN

Me

Me Me

F

F

Dorr P, et al. AAC 2005;49:4721–32

Patients en échec : essais MOTIVATE 1 et 2

8

Placebo + OBT (N=209)

MVC QD + OBT (N=414)

MVC BID + OBT (N=426)

Patie

nts

(%)

*P<0.0001 vs placebo + OBT

Time (weeks)

56.1%*

51.7%*

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 480

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

22.5%

55.1%*

61.0%*

27.8%

<400 copies/mL

Time (weeks)

43.2%*

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

45.5%*

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

16.7%

45.3%*

44.0%*

23.0%

<50 copies/mL

Hardy D, et al. 15th CROI 2008; Poster 792

Randomization 1:1

Patients naïfs : essai MERIT

Maraviroc (MVC 300 mg BID) + Combivir (ZDV+3TC)*

Efavirenz (EFV 600 mg QD) + Combivir (ZDV+3TC)*

Primary analysis

0 Week 48 Week 96Screening(6 weeks)

Patient eligibility criteria:• ≥16 years of age• Treatment naive• R5 HIV-1 infection

• HIV-1 RNA ≥2,000 copies/mL• No evidence of resistance to EFV, zidovudine (ZDV), or lamivudine (3TC)

Saag M, et al. 4th IAS 2007. Abstract WESS104

<400 copies/mL <50 copies/mL

EFV + CBV (N=361)MVC + CBV (N=360)

Patie

nts

(%)

Patie

nts

(%)

Time (weeks) Time (weeks)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2 4 8 16 24 32 40 48 2 4 8 16 24 32 40 48

70.0%

72.6% 69.0%

64.4%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Saag M, et al. 4th IAS 2007. Abstract WESS104

Patients naïfs : essai MERIT

EFV + CBVMVC + CBV

Mea

n ch

ange

in C

D4+

cou

nt fr

om b

asel

ine

(cel

ls/m

m3 )

142 cells/mm3

169 cells/mm3

Time (weeks)N = 331 346 348 348 348 348 348 348 348 348 N = 336 350 351 352 352 352 352 352 352 352

Saag M, et al. 4th IAS 2007. Abstract WESS104

Difference: 26.3 (97.5% CI: 7.0, 45.6)

Patients naïfs : essai MERIT

12

ISENTRESS (raltégravir)

Cycle de réplication du VIH 3 enzymes clés : Transcriptase inverse, intégrase, protéase

13

ADN viral

Complexeviral de

préintégration

Liaison de l’intégrase à l’ADN viral

Intégration(transfert de brin)

réparation par des enzymes cellulaires

Clivage les extrémités 3’ de

l’ADN viral ADN viral circularisé

Dégradation du CPIou circularisation

Le raltégravir empêche l’intégration par inhibition du transfert de brin

Chromosome

RALTEGRAVIR

L’ INTEGRASE permet le transfert des brins d’ADN viral dans le génome de la cellule infectée

Intégration(transfert de brin)

réparation par des enzymes cellulaires

14

ISENTRESS (raltégravir)

Actif sur VIH-1 multi-résistant, CCR4 ou CXCR4, synergique avec les INTI, INNTI, IP et Fuzeon

Métabolisation par glucuronidation hépatique, pas d’action sur le CYP 450

0 2 4 8 12 16 24

Week

-50

0

50

100

150

200

Cha

nge

in C

D4

ce

ll co

unt

fr

om

bas

elin

e (c

ells

/L)

m518p5ms fig2v3 May 10, 2007

43 38 39 40 37 40 4145 45 44 43 42 44 4345 45 42 42 42 45 4245 41 44 41 40 45 43

Raltegravir 200mg* Raltegravir 400mg*Raltegravir 600mg* Placebo*

0 2 4 8 12 16 24

Week

0

20

40

60

80

100

P

ropo

rtio

n of

pat

ien

ts w

ith v

iral l

oad

<5

0 co

pies

/mL

(%)

43 43 43 43 43 43 4345 45 45 45 42 45 4545 45 45 45 45 45 4545 45 45 45 45 45 45

Raltegravir 200mg*Raltegravir 400mg*Raltegravir 600mg* Placebo*

0 2 4 8 12 16 24Week

0

20

40

60

80

100

P

rop

ortio

n o

f pa

tient

s w

ith v

iral l

oad

<40

0 c

opi

es/m

L (%

)

AA

43 43 43 43 43 43 4345 45 45 45 42 45 4545 45 45 45 45 45 4545 45 45 45 45 45 45

Raltegravir 200mg*Raltegravir 400mg* Raltegravir 600mg* Placebo*

0 2 4 8 12 16 24Week

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

C

han

ge

in v

iral

load

fro

m b

asel

ine

(Log

10 c

opie

s/m

L)

43 43 42 42 42 42 4145 45 44 45 42 45 4545 45 45 43 45 45 4445 45 45 45 43 45 45

Raltegravir 200mg* Raltegravir 400mg*Raltegravir 600mg*Placebo*

Phase II patients pré-traités : pas de relation effet/doseChoix du 400 mg BID pour evaluation phase III

Pas de boost par le ritonavir

15

BENCHMRK 1 & 2

TO* + raltegravir (400 mg bid)

Kumar PN, EACS 2007, Abs. P7.2/06

TO* + placebo

BENCHMRK-1 (n = 350)

BENCHMRK-2 (n = 349)

80

CARACTÉRISTIQUES DES PATIENTS À L’INCLUSION

ISENTRESS + TO Placebo + TO

Nombre médian d’ARV dans le TO 4 (1 - 7) 4 (2 - 7)

Nombre médian d’ARV déjà reçus 12,0 12,0

Résistance ≥ 2 IP 96,8 % 95,4 %

Médiane CD4 119 cellules/mm3 123 cellules/mm3

Médiane CV plasmatique 4,8 log10 copies/mL 4,7 log10 copies/mL

Pourcentage patients > 100 000 copies/mL 35,5 % 32,9 %

Pourcentage de patients co-infectés avec une hépatite

16,7 % 15,2 %

16

Benchmrk 1&2Résultats d’efficacité virologique et immunologique

Isentress + TO

Placebo + TO

Isentress + TO

Placebo + TO

% de patients CV < 50 cop/ml Décroissance de la CV et gain de CD4/mm 3

17

Benchmrk 1 & 2Résultats d’efficacité virologique selon le GSS

Kumar, P. et al, EACS 2007, Poster P7.2/06

18

ISENTRESS (raltégravir)Résultats efficacité virologique phase II patients naïfs

0 2 4 8 12 16 24 32 40 48W eek

0

20

40

60

80

100 P

erce

nt o

f Pat

ient

s w

ithH

IV R

NA

<50

cop

ies/

mL

m518p4 r50 7 July 10, 2007

Raltegravir 100 mg b.i.d. (n=39)

Raltegravir 200 mg b.i.d. (n=40)

Raltegravir 400 mg b.i.d. (n=41)

Raltegravir 600 mg b.i.d. (n=40)

Efavirenz 600 mg q.d. (n=38)

comparaison raltégravir + 3TC/TDF versus efavirenz +3TC/TDF

19

Variation des paramètres lipidiques (mg/dL) de la baseline à S 48

P=0.52-0.474.72-0.594.59Rapport CT/HDL

* Toutes doses de raltégravir combinées

P=0.068+49.5127.3-1.0131.8Triglycérides

P=0.016+3.0108.9-7.5103.8LDL-C

P<0.001+20.7168.7-2.3165.9Cholestérol

Modification moyenne

Moyenne baseline

RAL vs EFVéfavirenzraltégravir*

ISENTRESS (raltégravir)

Profil de tolérance

Moyenne baseline

Modification moyenne

P=0.52

Antiviraux contre les virus des hépatites

• Anti VHC

• Antiprotéases

• Antipolymérases

• Anti VHB

• Entécavir

• Ténofovir

Nouvelles cibles antivirales contre le VHC

ARN polymérase NS5B

C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B

Protéase NS3/4A

adapted from Moradpour D, et al. Nat Rev Microbiol 2007; 5: 453

Cycle du VHC et cibles thérapeutiques potentielles

1. Binding and internalisation

2. release anduncoating

3. IRES mediated translation

4. polyprotein processing

(+)RNA

(-)RNA

Endoplasmic reticulum5. membraneous web formation

6. replication

(+)RNA7. assemblyand release

Inhibiteurs de la protéase du VHC

Médicament Phase de développement

Télaprévir (VX950; Vertex/J&J)

Phase III

Bocéprévir (SCH503034; Schering) Phase III

ITMN-191 (Intermune/Roche) Phase I

TMC435350 (Tibotec/Medivir) Phase I

Emergence rapide de résistance en monothérapie

1

23

5

67

4

BaselineEOD

14 days

Follow-up

7–10 dayspost-dosing

Long-termfollow-up

3–7 monthspost-dosing

Med

ian

log

HC

V R

NA VX-950 dosing period Post-dosing

IC50 foldchange

WTWT

15536

36

WT155

54

36/155 156

15536

15554

36/155

WT

Long-term follow-up

V36M/A/L

R155K/T/S/M T54A 36/155 A156V/T 36/156

11 44 77 1212 4646 466466 781781

WT

Sarrazin C, et al. Gastroenterology 2007; 132: 1767 EOD = end of dosing

Time (days)

Study time (Days)

median

Limit of Quantitation

Limit of Detection0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

HC

V R

NA

(lo

g I

U/m

L)

Lawitz E, et al. Gastroenterology 2006; 131: 950A

Chute de la charge virale C sous télaprévir (750 mgX3/j) + PEG-IFN+ RBV

Taux élevé de RVS sous télaprevir + PEG-IFN + ribavirine chez patients naïfs, génotype 1

PROVE-1 (USA)0

10

20

30

40

50

60

70

Pat

ien

ts w

ith

an

SV

R (

%)

61%

35%

67%

41%

TVR + SOC 12 weeks, then SOC for 12 weeks

TVR + SOC for 12 weeks total

TVR + SOC 12 weeks, then SOC for 36 weeks

PROVE-2 (Europe)0

10

20

30

40

50

60

70

Pat

ien

ts w

ith

an

SV

R (

%)

62%

68%

48%

TVR + PEGASYS for 12 weeks total. No RBV

Standard of care (SOC) (48 weeks)

***significant vs SOC

Dusheiko G, et al. 43rd EASL 2008; Abstract 58McHutchison J, et al. 43rd EASL 2008; Abstract 4

36%

*

Analogues nucléosidiques

pouce

paume

doigts

ARN polymérase du VHC

Inhibiteurs nucléosidiques de la polymérase du VHC

Médicament Phase de développement

R1626 (Roche) Phase IIb

MK-0608 (Merck) Phase I

R7128 (PSI-7081) (Pharmasset/Roche)

Phase I

Le R1626 (balapiravir) est doté d’une haute barrière génétique in vitro

Absence de colonies : clearance du réplicon

Presence de colonies: sélection de colonies résistantes

• Absence de colonies après 3 semaines de traitement par analogue nucléosidique à 10X et 15X IC50

Telaprevir1X IC50 10X IC50 15X IC50Untreated 1X IC50 10X IC50 15X IC50

HCV-7961X IC50 10X IC50 15X IC50

R1626

Inhibiteur nucléosidique de la polymérase

Inhibiteur non nucléosidique

Inhibiteur de protéase

McCown M, et al. Antimicrob Agents Chemother Feb 19 2008 Epub ahead of print

3 semaines de traitement

Phase I : activité antivirale puissante et dose dépendante

* 8/9 BQL (< 600 IU/mL) and 5/9 HCV RNA undetectable (< 50 IU/mL) at 4500 mg bid dose

Placebo500 mg bid1500 mg bid3000 mg bid4500 mg bid

Treatment Follow-up

Study Day0 5 10 15 20 25 30

Mea

n H

CV

RN

A (

Lo

g10

) d

ecre

ase

fro

m b

asel

ine

5

4

3

2

1

0

1

Roberts et al. AASLD 2006 Abstract LB2

Phase II: effet synergique du R1626 avec Peg IFN et ribavirineIntérêt de la triple combinaison

Dual Low:1500 mg R1626 + PEGASYS

Dual High: 3000 mg R1626 + PEGASYS

Triple Low:1500 mg R1626+ SOC

SOC

–6

–5

–4

–3

–2

–1

00 1 2 3 4 5

Study week

Me

an

HC

V R

NA

(lo

g1

0 IU

/mL

) D

ecre

ase

Fro

m B

asel

ine

–2.4

–3.6

–4.5

–5.2

Pockros P, et al. 58th AASLD 2007; Abstract 167SOC=standard of care: PEGASYS+RBV

Triple combinaison : taux élevé de réponse en fin de traitement

Pat

ien

ts w

ith

RV

R (

%)

33

69

81

5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Week 4

Dual Low Dual High Triple Low SOC

Pockros P, et al. 58th AASLD 2007; Abstract 167

Week 48

81% de RVR à S4 sous trithérapie

R1626+pegIFN-2a (40KD) +

ribavirine

Absence de sélection précoce de mutants résistants

Le Pogam S, et al. 43rd EASL 2008; Abstract 21

11 souches étudiées lors d’un rebond virologique au cours des phases I et II

Aucun variant résistant n’a été mis en évidence jusqu’à 4 semaines de traitement

• Ni phénotypique

• Ni génotypique (pas de mutation S96T or N142T conférant in vitro la résistance)

Nouveaux anti VHC: conclusions Inhibiteurs de protéase

• Le télaprévir est le plus avancé

• Le taux élevé de résistance en monothérapie, est réduit par une combinaison avec Peg-IFN + RBV

• Surtout actif sur les génotypes 1

• Effets secondaires cutanés (50% de rash dont 7% d’arrêt)

Nouveaux anti VHC: conclusions Inhibiteurs nucléosidiques de la polymérase :

• Le R1626 (balapiravir) est actuellement en phase IIb

• Efficacité élevée (chute de 5.2 log10 après 4 semaines)

• Barrière génétique élevée

• Synergie avec Peg-IFN et RBV

• Effets secondaires hématologiques (neutropénie, anémie)

Antiviraux anti VHB

IFN1983

Tenofovir 2008

Peg IFN2005

Adefovir2003

Lamivudine1999

Entecavir 2006

Telbivudine2007

Entécavir – Baraclude °

Analogue nucléosidique

Dose: 0.5 mg/j (pts naifs) - 1mg/j (pts R LAM)

Avantages

• Efficacité

• Barrière génétique élevée

• Tolérance excellente

Limites

• Barrière génétique faible si R LAM

• Contre-indiqué au cours du VIH (activité anti VIH )

236 +/or 181

LVD then ADV3

204

180

184 / 202 /250

ETV4

236 +/or 181ADV2

LVDthen ETV4 204 ± 180

184 or 202 or 250

204 + 180

Wild-type virus

ADV-resistant virus

ETV-resistant virus

LVD-resistant virus

204 ± 180LVD1

1. Locarnini S, et al. J Hepatology. 2006;44:422–31; 2. EU Summary of Product Characteristics for Hepsera® (2006); 3. Lee Y-S, et al. Hepatology. 2006;43:1385–91; 4. Baraclude® (entecavir) Summary of Product Characteristics. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG. August, 2007.

204 ± 180

Puissance et barrière génétique

Ténofovir – Viréad°

Analogue nucléotidique

Dose: 300mg/j

Avantages

• Puissance

• Barrière génétique élevée

Limites

• Tolérance rénale ?

Telbivudine - Sebivo®

Analogue nucléosidique

Dose : 600 mg x2/j

Moins puissant que l’entécavir et le ténofovir

Barrière génétique basse et non satisfaisante

Place?

Comparaison des antiviraux anti VHB à 48 semaines chez les patients Ag Hbe+

76%

67%60%

36%

25%21%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Tenofovir** EntecavirTelbivudineLamivudine Peg IFN Adefovir**

% of patients with indectectable HBV DNA : < 300 cop/ml*/ < 400 cop/ml**

1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357:2576-2588; 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4. Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133:1437–1444 5. Chang TT, et al. J Gastroenterol and Hepatol. 2006; 21(suppl 1): A33. Abstract 103.; 6. Chang TT, et al. 57th AASLD, 2006, Boston, USA; oral presentation 119. 7. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 8. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9; 9. Heathcote et al. Hepatology. 2007;46(4)(suppl 1): 861A. Abstract LB6

Comparaison des antiviraux anti VHB à 48 semaines chez les patients Ag Hbe-

93% 90%

80%72%

63%

51%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Tenofovir** Entecavir telbivudinelamivudine Peg IFN Adefovir**

% of patients with indectectable HBV DNA : < 300 cop/ml*/ < 400 cop/ml**

2125

12

29

43

21

31

39

22

30

21

2732

22

29

0

20

40

60 Collation of currently available data – not from head-to-head studiesCollation of currently available data – not from head-to-head studies

11†† 33††22††

Pat

ien

ts w

ith

HB

eA

g

Pat

ien

ts w

ith

HB

eA

g

sero

con

vers

ion

(%

)se

roco

nve

rsio

n (

%)

Duration of therapy (years)Duration of therapy (years)

Taux de séroconversion Hbe

11 22 11 2*2* 11 22 11 End of End of Follow-up‡Follow-up‡

11 End of End of Follow-up‡Follow-up‡

11

LdTLdT11LVDLVD11 ADVADV22 ETVETV3–63–6 Peg-2a7 Peg-2b8TDF9

3*3*††

1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357:2576-2588; 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4.Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133:1437–1444 ; 5. Chang TT, et al. J Gastroenterol and Hepatol. 2006; 21(suppl 1): A33. Abstract 103.; 6. Chang TT, et al. 57th AASLD, 2006, Boston, USA; oral presentation 119. 7. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 8. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9; 9. Heathcote et al. Hepatology. 2007; 46(4)(suppl 1) : 861A. Abstract LB6

Initiation du traitement : le grand débat !

Monothérapie puis addition !

Combinaison d’emblée !

Alberti A. Presented EASL/AASLD/APASL resistance monothematic; Paris, France; 14–16 Feb 2008

Les données de combinaison sont limitées

•Adéfovir + lamivudine est supérieur à

lamivudine seule à 2 ans:

- Suppression virale accrue

- Prévention (incomplète)

de la résistance

• Essai encours évaluant l’association

entécavir + ténofovir Sung, J Hepatol, 2008, 728-735

En conclusion, quel choix initial pour le traitement de l’hépatite B

chronique ?

Monothérapie : allier puissante et barrière génétique élevée

– Entécavir 0.5 mg/j

– Ténofovir 300 mg/j

Ou combinaison, au moins dans les cas sévères

– Entécavir + Ténofovir

– Lamivudine 100 mg/j + Adéfovir 10 mg/j

• IFN pégylé 12 mois :

– Ag Hbe + et facteurs de bon pronostic (génotype A ou B, ALT élevées..)