Paracétamol et Maladies

Hépatiquesde Marco Vinetti

Cliniques Universitaires Saint-Luc à Bruxelles

UCL

˝Le paracétamol est… Les seules contre-indications sont l'insuffisance hépatique et l'allergie. ˝

«Prise en charge de la douleur en milieu préhospitalier». Conférences d'actualisation 2001, p. 709-722. 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS, et Sfar.

˝ Contrary to common perception, clinical data demonstrate that acetaminophen is an appropriate pain relief choice for patients with chronic liver disease. ˝

Benson GD et al. Am J Ther. 2005 Mar-Apr;12(2):133-41.

Qu’est-ce que le Qu’est-ce que le ParacétamolParacétamol ((parpara-a-acetacetyl-yl-amamino-phenino-phenolol) ou ) ou

AAcetaminophencetaminophen (N- (N-acetacetyl-yl-para-para-aminophenaminophenol) ?ol) ?

• 1873 : H. N. Morse synthétise pour la première fois la molécule via la réduction du p-nitrophénol avec de l’étain dans un milieu d ’acide acétique.

• 1946, New York : Brodie et Axelrod relient l’action analgésique de l’acétanilide et de la phénacétine au paracétamol, leur métabolite actif, retrouvé dans les urines : analgésique, anti-pyrétique, mais pas anti-inflammatoire.

• 1955 : commercialisation aux U.S.A du paracétamol.Actuellement :

• Un des 5 médicaments les plus vendus au monde.• Premier palier de l’analgésie multimodale.• L’analgésique et l’antipyrétique le plus fréquemment prescrit chez les enfants.

Généralités

Efficacité

Action analgésique comparable :

- Propacétamol 2 g IV = morphine 10 mg IM- Propacétamol 2 g IV = ketorolac 30 mg IV- Propacétamol 2 g IV = diclofenac 75 mg IM(2 g Propacétamol = 1 g paracétamol)

Van Aken H et al. Anesth Analg 2004 Jan;98(1):159-65. Zhou TJ et al. Anesth Analg 2001 Jun;92(6):1569-75.Hynes D et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2006 Mar;50(3):374-81.

Mécanisme d’action

Cox-3 ? Schwab JM et al. Lancet. 2003 Mar

22;361(9362):981-2.

Activation des voies descendantes sérotoninergiques ? Roca-Vinardell A et al. Anesthesiology. 2003 Mar;98(3):741-7.

Récepteurs NMDA ? Bjorkman R et al. Acta Anaesthesiol Scand Suppl. 1995;103:1-44.

Récepteurs cannabinoïde CB-1 ? Ottani A et al. Eur J Pharmacol. 2006 Feb 15;531(1-3):280-1.

Pharmacocinétique (1)- absorption -

i.v. paracetamol 1g 2-min injection (n=50)

i.v. paracetamol 1g 15-min infusion (n=50)

oral paracetamol 1g (n=50)

placebo (n=25)

Means of pain intensity differences (VAS)

paracétamolparacétamol

Oral surgery

Pharmacocinétique (2)- distribution -

Peu lié aux protéines plasmatiques (< 20 %) Diffuse rapidement à travers la barrière hémato- encéphalique et les concentrations dans le LCR sont proches des concentrations plasmatiques

Pas d ’effet plafond en utilisant le paracétamol en IV

Piguet V. et al.; “Lack of acetaminophen ceiling effect on R-III nociceptive flexion reflex” Eur. J. Clin. Pharmacol (1998)

Pharmacocinétique (3)

METABOLISME HEPATIQUE

EXCRETION URINAIRE

Paracétamol

2-4%

> 96%

- métabolisme -

Pharmacocinétique (4)

Paracétamol

Cytochrome P450 2E1

UDP-glucuronosyl- transferase 1A1

Sulfo-transferase

1A1

N-acétyl-p-benzoquinone-imine (NAPQINAPQI)

Glucurono-

conjugués

Sulfoconjugués

~ 55%

~ 30%

Cisteinoconjugués

~ 5÷10%

Petites quantités demétabolites hydroxylés

et deacetylés

Pharmacocinétique (5)

NAPQINAPQI

GlutathionGlutathion

Acide Acide MercapturiqueMercapturique

HépatolyseHépatolyse

ou

Nécrose hépatiqueNécrose hépatiquecentro-lobulairecentro-lobulaire

Cytochrome P450 2E1

«Alcohol-acetaminophen Syndrome» Induction pharmacologique (phénobarbital, barbituriques…)

Malnutrition Jeûne

Cytochrome P450 2E1

« In chronic liver disease, half-life of acetaminophen may be prolonged

BUT

CytP-450 activity is not increased andCytP-450 activity is not increased and

Glutathione stores are not depleted to critical Glutathione stores are not depleted to critical levels levels »

(Benson GD et al. Am J Ther. 2005 Mar-Apr;12(2):133-41)

"Liver toxicity with acetaminophen appears to

occur only in those who consume an overdoseoverdose of the

drug." (Benson GD et al. Am J Ther. 2005 Mar-Apr;12(2):133-41)

Posologie du Paracétamol

Adultes et Adultes et AdolescentsAdolescents

> 50 kg

1 gr/6 h

33-50 kg

15 mg/ kg /6 h

Recommandation à suivre (la plus prudente):

ne pas dépasser 4 g4 g en 24 h!!!

EnfantsEnfants

ProparacétamolProparacétamol :30 30 mg/kg/6 hmg/kg/6 h

PerfusalganPerfusalgan : idem que voie idem que voie oraleorale

Voie OraleVoie Orale

Charge : 25–30 mg/kg25–30 mg/kg puis 15 mg/kg/6 h15 mg/kg/6 h

< 3 mois< 3 mois:: 15 mg/kg/8 h15 mg/kg/8 h

Voie RectaleVoie Rectale Charge: 40 mg/kg40 mg/kg puis 20 mg/kg/6 h20 mg/kg/6 h < 3 mois< 3 mois : 20 mg/kg/8 h20 mg/kg/8 h < 32 sem< 32 sem : 20 mg/kg /12 h20 mg/kg /12 h

Voie IntraveineuseVoie Intraveineuse

Dose toxique

> 150 mg/kg en 24h> 150 mg/kg en 24h

Bridger S et al. Deaths from low dose paracetamol poisoning ˝ BMJ. 1998 June 6; 316(7146): 1724–

1725. Case 1. —A 16 year old girl presented to her accident and emergency department four hours after ingesting 20 paracetamol tablets (10 g).

Case 2. —A 24 year old man presented to his accident and emergency department within four hours of ingesting 64 paracetamol tablets (32 g).

Case 3. —A 38 year old man presented to his accident and emergency department after ingesting 50 paracetamol tablets (25 g).

Case 4. —A 34 year old woman presented to her accident and emergency department after ingesting 30 paracetamol tablets (15 g).

Paracelse (16ème siècle):

«Tout est poison, rien n’est poison, c’est la dose qui fait le poison. »