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Paramètres de l’absorption et de la distribution
Pr Sékou BAHMaitre de conférences
Praticien hospitalierFAPH
Objectifs pédagogiques
2
Définir les termes: Biodisponibilité, compartiment biologique, Demi –vie, volume de
distribution d’un médicament
Identifier les facteurs affectant l’absorption des médicaments
Identifier les différents volumes de distribution
Mesurer les différents paramètres de l’absorption et de la distribution
Définir le « STEADY STATE »
Mesurer des différents paramètres pharmacocinétiques après administration d’une dose
unique
A la fin de ce cours l’étudiant doit être capable de:
SOMMAIREIntroduction
I. Paramètres de l’absorption
II. Paramètres de la distribution
Conclusion
• ABSORPTION
la biodisponibilité orale (absolue): F
la vitesse d’absorption: Cmax, Tmax, kabs
• DISTRIBUTION
le volume de distribution: Vd
la fraction libre dans le plasma: fu
LES PARAMÉTRES PHARMACOCINÉTIQUES
I. Absorption/résorption
• Se réfère ici à l’absorption « systémique »• Etapes du devenir du médicament qui conduisent le
produit administré de son site d’administration jusqu’à la circulation générale (sang)
• Comprend:– Absorption sensu stricto– Effets de premier passage (ex: foie et intestins pour la voie
orale)
• Passage du médicament du milieu extérieur vers le sang• La lumière intestinale est considérée comme faisant partie
du milieu extérieur• La voie IV court-circuite la résorption
Résorption et voies d’administration
Voie orale* importance de la forme galénique- gouttes / cp / LP…- niveau résorption variable (intestin +++)* nombreux facteurs de variation :- alimentation- transit- autres médicaments* effet de 1er passage hépatique
sauf pour voie perlinguale absorption + rapide et complète Voie parentérale
* IV : pas de résorptionbiodisponibilité = 100%* IM : résorption assez rapide* SC : résorption lente
Absorption: facteurs influençant
• Les facteurs qui influent sur la traversée des membranes biologiques– la surface de la membrane– le flux sanguin– la liposolubilité– l’ionisation– la vidange gastrique
• Autres facteurs limitant la résorptioni. extraction hépatiqueii. dégradations avant résorptioniii. cas particuliers des formes solides
Facteurs affectant l’absorption
Absorption par voie oraleThéorie de l’influence du pH
Mécanismes de l’absorption
Biodisponibilité (F)
• Fraction de la dose de médicament administré qui parvient à la circulation générale et la vitesse avec laquelle elle y parvient
Vitesse d’absorption et biodisponibilité
Par définition la biodisponibilité décrit la quantité et la vitesse aveclaquelle le médicament atteint la circulation générale.
• La vitesse est fonction de la concentration plasmatique maximaleCmax et son temps Tmax ensuite de la constante de vitessed’absorption Ka (Cmax ; Tmax ; Ka).
• La quantité
Le calcul de la fraction du médicament atteignant la circulationgénérale est indirect et comparatif.
Biodisponibilité absolue
La biodisponibilité peut être une source majeure de variabilité interindividuelle quant à l’exposition au médicamentEx: biodisponibilité hépatique FH=1-EHEH varie de 1 à 5% => FH varie de 95 à 99%EH varie de 95 à 99% => FH varie de 1 à 5%
S’applique principalement à la voie orale
Biodisponibilité relative
• Comparaison de 2 voies d’administration
• Comparaison de 2 formulations (bioéquivalence pour mise sur le marché de générique)
Biodisponibilité : Notion de Vitesse
Bioéquivalence
• Générique: Pas de besoin d’études de sécurité et d’efficacité
• Pas nécessité de mêmes caractéristiques d’absorption mais production des mêmesprofils de concentrations plasmatiques dans le temps (courbe concentration-temps) que le médicament de référence (princeps): bioéquivalents
Bioéquivalent
• Dose d’une forme pharmaceutique qui produit le même profile de concentration sérique par temps que une autre dose d’une forme du même médicament, c’est à dire que les deux formes ont les mêmes AUC, Tmax et Cmax dans les limites statistiques
Bioéquivalence
• AUC (de temps 0 à l’infinie pour dose unique ou selon l’intervalle de prise), Cmax et Tmax sont identiques dans les limites statistiques
• Biodisponibilité relative:
– Frelative= AUCgeneric/AUCmarque
II. Distribution
Répartition du produit administré dans l’organisme à partir de la circulation générale
Après absorption le principe actif existe sous deux formes: fraction libre (pharmacologique active) et la fraction liée (liée aux éléments sanguins)
Distribution: concentration plasmatique vs sanguine
Deux paramètres importants:
- Taux de fixation aux protéines plasmatiques: %
- Volume de distribution: Vd
Paramètres de la distribution
Distribution: Fixation aux protéines plasmatiques
• Il s’agit du % de fixation du principe actif sur les protéines plasmatiques
• Caractérisé par: la nature de la fixation, le nombre de sites (n), la constante d’affinité (Ka) et la capacité de fixation.
• La capacité de fixation érythrocytaire est
définie par le rapport des concentrations du
médicament entre les GR et le Plasma.
Liaison aux protéines plasmatiques
Liaison aux protéines plasmatiques
Liaison aux protéines plasmatiques
Liaison aux protéines plasmatiques
Liaison aux protéines plasmatiques
Distribution: Volume de Distribution
• Le Volume de distribution (Vd) est un
paramètre théorique quantifiant la
distribution globale du médicament dans
l’organisme. Il ne définit pas une
distribution particulière dans un ou
plusieurs compartiments anatomiques.
• Volume virtuel
Volume de distribution
Constante de proportionnalité entre la quantité de substance présente dans l’organisme et la concentration plasmatique
Compartiments liquides de l’organisme
• Plasma: 0.05L/kg
• Volume interstitiel (eau extracellulaire): 0.2L/Kg
• Volume intracellulaire (eau corporelle): 0.6L/kg
Volume de distribution
Volume de distribution
Détermination duVolume apparent de distribution
– Distribution sans élimination: Vd= D/C
– Distribution en présence d’élimination (fig, deux phases: distribution et élimination, premier-ordre)
– Détermination de concentration du médicament lorsque la distribution est instantanée: extrapolation de concentration plasmatique au temps zéro C0, Vd
– Distribution non uniforme entre compartiments: Vd utile pour la détermination de la quantité (dose) du méd. nécessaire pour l’effet
ex: Vd.C1 et Vd.C2 ======) Vd (C2-C1): digoxine
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VOLUME DE DISTRIBUTION
• C’est le volume Vd exprimant le rapport entre la quantité et la concentration mesurées dans une région du compartiment au moment (t)
Ct = Qt
vdVd =
Qt
Ct
Dans l’organisme entier, il existe une constante relation entre la concentration sanguine (Ct) et la Q présente au moment (t).
Q = Vd C
Le volume global de distribution (Vd global) est égal à la somme des différents volumes partiels.
Vd total = (Vd1 + Vd2 + + + + + + + Vdn)
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• Dans un compartiment ouvert il est déterminé par l’équation
Vd = QO
Co
Qo = quantité injectée par voie IV
Co = conc initiale au temps 0, déterminée par extrapolation de la courbe des
concentrations en fonction du temps f(t).
• Une méthode générale utilise l’aire délimitée par la courbe des conc sanguines.
Entre les temps o et ∞ la quantité totale qui s’élimine est:
Qo = Ke Vd AUC ( AUC=SSC, surface totale située sous la courbe entre to et t ∞)
Vd = QO
Ke AUC
DISTRIBUTION VOLUME plasma protein binding
drug V
L/70 kg
fu % bound
in plasma
naproxen 10 0.002 99.8
warfarin 10 0.01 99.0
cephalexin 18 0.86 14.0
amikacin 19 0.96 4.0
indomethacin 20 0.10 90.0
erythromycin 55 0.16 84.0
tetracycline 105 0.35 65.0
verapamil 350 0.10 90.0
labetalol 660 0.50 50.0
fluoxetine 2500 0.06 94.0
chloroquine 13 000 0.39 61.0
p
b
C
AV
DistributionVolume de distribution
COMPARTIMENT
C’est un espace virtuel de distribution dans le quel le médicament ou son métabolite serepartit de façon homogène, puis s’élimine ou s’échange avec d’autrescompartiments.
Si la cinétique est identique en tous les points du compartiment, il est dit cinétiquementhomogène.
Les caractéristiques essentielles d’un compartiment sont:a. Son volumeb. Ses constantes d’échange avec d’autres compartiments ou avec le milieu
extérieur.Exemple de compartiment :- Organisme assimilé dans son ensemble.- Compartiment central (plasma, sang) tissus richement vascularisés- Compartiment périphérique, tissus périphériques.
Model d’un seul compartiment
• One-compartment open model: la plus simple manière de décrire le processus de distribution et d’ élimination de médicament de l’organisme
Ce modèle suppose:
Médicament peut entrer et quitter l’organisme et l’organisme agit comme un compartiment unique, uniforme
Médicament injecté une seule fois dans un cylindre, ou compartiment
Médicament se distribue instantanément et de façon homogène dans tout le compartiment
• La principale et simple voie d’administration est l’ IV rapide (le bolus)
• L’élimination aussi se produit immédiatement
Exemples de modèles de compartiments :
A. Modèle ouvert à deux compartiments
1. Compartiment central (plasma, sang, tissus à compartiment analogue
richement vascularisé et à échange rapide avec le plasma).
2. Compartiment périphérique ou tissulaire.
B. Compartiment (modèle linéaire bi-compartimental) Avec une
administration par voie IV continue avec les constantes de vitesse de
distribution :
- K1-2 du compartiment central N°1 vers la périphérie
- K2-1 inverse compartiment périphérique N°2.
• La quantité du PA dans le compartiment central est identifiée comme
Qc et celle du compartiment périphérique à Qp. La constante de vit
d’élimination du compartiment central est représentée par Ke.
• La signification de la constante de distribution α et de l’élimination β
fera l’objet d’étude spécifique.
• Dans le cas d’une administration par voie IV, il faut introduire en
plus la constante de vit d’absorption.
C. Modèle ouvert à 3 compartiments
1. Compartiment central
2. Compartiment tissulaire ou périphérique ou superficiel ou
l’équilibre de distribution est atteint rapidement avec le
compartiment central.
3. Compartiment profond ou l’équilibre est lentement atteint avec
les 2 compartiments précédents.
V. Evaluation des concentrations plasmatiques
Administration intraveineuse :
• La décroissance des concentrations plasmatiques au cours du temps reflète
les phases de distribution et d’élimination du médicament.
• Elle est de nature exponentielle, on dit alors qu’elle a une cinétique linéaire.
• Plusieurs cas peuvent se présenter:
Décroissance mono exponentielle des (c) au cours du temps.
• Caractéristique :
- La phase de distribution est très rapide
- Seule la phase d’élimination est plus lente ce qui fait qu’elle peut être
distinguée.
- L’évolution des concentrations en fonction du temps (t) peut alors être
décrite par une équation mono exponentielle de type :
• CO= conc extrapolée au temps
• Ke= cte de vit d’élimination exprimée en (ut-1)
Dans cette structure simple, la loi de variation dans le temps du niveau (taux plasmatique) C(t) est simple aussi. A chaque instant t, la différentielle du débit de vidange d(C Vd), et donc la variation négative -dC/dt du niveau dans le vase cylindrique, est proportionnelle à la valeur C(t) du niveau :
C(to) = D/Vd
• La représentation graphique en coordonnée semi logarithmique permet
de linéariser la courbe.
• En effet en prenant le log népérien (loge) on obtient :
Y= a x + b
Nous savons que :
La nature exponentielle de la décroissance des concentrations plasmatiques
signifie que la vit d’élimination (vt) du médicament à un instant (t) est
proportionnelle à la concentration au temps (t) ou à la quantité At du
médicament présent dans l’organisme à ce temps.
Un tel mode d’élimination est d’ordre (1).
La constante de vit d’élimination Ke n’est autre que le facteur de
proportionnalité entre Vt , At.
• Elle représente la fraction de la dose éliminée par unité de temps.
• On lui préfère la demi-vie d’élimination t1/2 qui est le temps nécessaire pour
que la concentration diminue de moitié.
• Ket et t1/2 sont liés par :
• Si t1/2 est le temps pour que C soit Co/2
=> LogeCo – LogeCo – Loge2 = - Ket1/2
=> – Loge2 = - Ket1/2
=> Loge2 = Ket1/2
=> 0,693 = Ket1/2
T1/2 = 0,693/KeKe = 0,693/t1/2
• La demi-vie T1/2 peut être facilement calculée à partir du graphique des (c)
expérimentales. Un tel mode est dit à un compartiment.
• Dans ce seul cas la pente de la courbe de décroissance des (c) plasmatiques
représente la vitesse d’élimination.
La décroissance des concentrations au cours du temps est bi-exponentielle.
La phase de décroissance rapide est appelée phase de distribution (ou phase α)
La phase de décroissance la plus lente est la phase d’élimination (ou phase β)
L’équation de la courbe est alors de type bi-exponentiel.
• Les coefficients α et β sont respectivement les pentes des phases de
distribution et d’élimination.
C=Ae-αt + Ae-βt
t1/2(α)= 0.693/α
t1/2(β)= 0.693/β
• Seule la dernière phase est linéaire et seule la demi-vie (β) est
accessible facilement au calcul.
• La 1ère phase est un mélange de distribution et d’élimination.
• L’élimination étant plus lente, elle persiste seule dans la 2ème
partie de la courbe.
• A et B sont des coefficients
• α et β sont des exposants
A + BKe =
A/α + B/β
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ACCUMULATION DU MEDICAMENT
Lors de l’administration répétée ou chronique d’un médicament, sa concentration dans
l’organisme augmente lors de la seconde administration si l’élimination de la
première dose n’est pas achevée.
L’état d’équilibreest atteint quand
la vitessed’administration
= la vitessed’élimination
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ACCUMULATION DU MEDICAMENT
• Cette concentration ainsi que l’effet pharmacologique vont croitre
jusqu’à un plateau. Chaque nouvelle dose augmentera cette
concentration jusqu’à ce que l’état stationnaire ou d’équilibre appelé
‘’STEADY STATE’’ soit atteint.
• A ce point précis la quantité du produit absorbée par l’unité de temps
est la même que la quantité éliminée.
Voie Orale
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Voie IV
ADMINISTRATION DE DOSE MULTIPLE
Temps(in demi-vie)
Pourcentage de plateau
0.5 29
1 50
2 75
3 88
3.3 90
4 94
5 97
6 98
7 99
Tb indique le niveau de plateau atteint en divers temps après une admin chronique (Pk linéaire)
L’approche du plateau depend uniquement de la demi-vie du medicament
Pour tous usages pratiques, ilest admis que le steady state est atteint après 5 démi-vies
Conclusion
• Une posologie rationnelle est suppose
qu’il existe une concentration cible
plasmatique qui produirait un effetthérapeutqiue