Pharmacocinétiquedes

agents anesthésiques halogénés(AAH)

TISSOT-2007

Introduction

• Liquides volatils• Vapeurs anesthésiques• Hydrocarbures : CnHm

• Atomes halogènes : Fluor, Chlore, Brome• Relation structure-activité

Historique

• 1846 : Morton : Ether• 1847 : Snow : Chloroforme

• 1950 : Halothane• 1960 : Méthoxyflurane• 1973 : Enflurane

• 1984 : Isoflurane• 1990 : Desflurane• 1996 : Sévoflurane

Structure chimique

Loi de Dalton

• Pression partielle d’un gaz :– Ptot = ∑ Pp

– Pp = Ptot . Fgaz (% Ptot)– Fraction inspirée de gaz : Fi

– Fraction alvéolaire de gaz : FA

• Exemple : Air inspiré– PiO2 = Patm . FiO2 = 760 . 21% = 160 mmHg

Facteurs de volatilité

Evaporation Equilibre EbullitionPsat(T) = Pvap(T)Pvap(T) Psat(T) > Pamb

Facteurs de volatilité

• Pression de vapeur saturante :– Plus elle est élevée plus le liquide est volatil

• Point d’ébullition :– Plus il est bas plus le liquide est volatil

• Calibration des vaporisateurs standards• Champion du monde : Desflurane

– Vaporisateur thermostaté et pressurisé

Facteurs de volatilité

23,5664Desflurane

58,5160Sévoflurane

48,5239Isoflurane

56,5172Enflurane

50,2244Halothane

Point d'ébullition (°C)PVS à 20°C (mmHg)

Facteurs de volatilité

• Calculez les concentrations maximales* :

– Halothane : (244 / 760) . 100 = 32%

– Desflurane : (664 / 760) . 100 = 87%

* à 20°C et 1 atm

Solubilité des gaz

• Solubilité des gaz : Loi de Henry– C = λ . P

• C : concentration de gaz dissous• λ : coefficient de solubilité dans le liquide• P : pression partielle du gaz dans l’atmosphère

• Coefficients de (ré)partition :– Huile / gaz (λh) : Solubilité dans l’huile– Sang / gaz (λs) : Solubilité dans le sang– Tissu / gaz (λtiss) : Solubilité dans les tissus

Solubilité des gaz

Solubilité des gaz

0,4227Desflurane

0,6853,4Sévoflurane

1,3891Isoflurane

1,7896,5Enflurane

2,4224Halothane

Sang / gaz (λs)Huile / gaz (λh)

Solubilité des gaz

Puissance d’action

• CAM : Concentration Alvéolaire Minimale• CAM50 : « 50% des patients anesthésiés »• Intérêt essentiellement pharmacologique• Effets additifs des associations :

– 70% de NO2 réduit la CAM des AAH de 50%• Loi de Meyer-Overton :

• Plus un gaz est liposoluble plus il est puissant• Plus un gaz est puissant plus sa CAM est basse

Puissance d’action

7,25Desflurane

2Sévoflurane

1,15Isoflurane

1,68Enflurane

0,75Halothane

CAM (% Patm)*

1

* En oxygène pur chez un adulte jeune

Finalement

• Solubilité sanguine d’un AAH détermine :

– Vitesse d’action (cinétique rapide)

• Solubilité lipidique d’un AAH détermine :

– Puissance d’action (CAM basse)

Pharmacocinétique

Analogie hydraulique de Mapleson.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique

• Description :– Analyse de la relation FA / Fi

– Existence d’un « pseudo-plateau »– Vitesse d’obtention du « pseudo-plateau » :

• Constantes de temps

Constante de temps

C0 C

V (L)

C = C0 . (1 – e –t / α )Q (L / min)

α = V / Q

ExempleC / C0 (%)

Temps (min)1284

α 2α 3α

9586,5

63,2

Pseudo-plateau au bout de 3 constantes de temps

Constante de temps

C0 C

V = 4 l

Q = 2 l / min

α = 2 min

Constante de temps

C0 C

V = 4 l

Q = 4 l / min

α = 1 min

De quoi dépendent les constantes de temps ?

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique

• Trois étapes :

Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

Pharmacocinétique

• Trois étapes :

Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

Etape pulmonaire

V = CRF

FA = Fi . (1 – e –t / α ) Q = VA

Fi FA

α = CRF / VA

Etape pulmonaire

CRF = 2 l

VA = 5 l / min

Fi FA

FA = Fi . (1 – e –t / α )

α = 0,4 min

Etape pulmonaire

CRF = 2 l

VA = 10 l / min

Fi FA

FA = Fi . (1 – e –t / α )

α = 0,2 min

Etape pulmonaire

• L’équilibre s’accélère (FA / Fi ↑) si :– La ventilation alvéolaire augmente

• Autolimitation en cas de surdosage :– Apnée

Pharmacocinétique

• Trois étapes :

Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

Etape circulatoire

• Diffusion alvéolocapillaire :– Captation = λs .Q . (FA - FV)

• Autres paramètres de la diffusion :– Masse molaire du gaz anesthésique– Épaisseur de la membrane alvéolocapillaire– Surface alvéolaire

• Situations pathologiques

Etape circulatoire

• L’équilibre s’accélère (FA / Fi ↑) si :– L’AAH est peu soluble dans le sang– Le débit cardiaque diminue

• Aggravation en cas de surdosage :– Défaillance cardiaque

Pharmacocinétique

• Trois étapes :

Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

Etape tissulaire

V = Vtiss . λtiss

Q = Qtiss . λs

Fa Fv

Fv = Fa . (1 – e –t / α )

α = (Vtiss / Qtiss) . ( λtiss / λs)

Etape tissulaire : Vtiss / Qtiss

46.9TG : GraisseVtiss / Qtiss > 60 min

28,2TM : Muscles-peauVtiss / Qtiss < 60 min

1,5TRV : ViscèresVtiss / Qtiss < 5 min

Vtiss / Qtiss (min)DénominationDéfinition

Compartiments de l’organisme (d’après Mapleson)

Etape tissulaire : Vtiss / Qtiss

10 – 30 hTG

6 – 150 minTM

5 – 15 minTRV

Temps d’équilibrationTissus / Organes

Equilibration des anesthésiques par inhalation dans différents tissus

Etape tissulaire : λtiss / λs

302,31,30,42Desflurane

553,61,70,68Sévoflurane

4542,441,38Isoflurane

361,71,791,78Enflurane

603,52,552,4Halothane

TGλtiss / λs

TMTRVλs

Coefficients de partage sang / gaz (λs) et tissu / sang (λtiss / λs)

Etape tissulaire

• L’équilibre s’accélère (FA / Fi ↑) si :

– Le tissu est richement vascularisé

– L’AAH est peu soluble dans l’organisme

De quoi dépend le pseudo-plateau ?

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique

• Niveau du pseudo-plateau :

VA

Q . λs

Pharmacocinétique

• Les trois étapes sont simultanées :

Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique

• Le rapport FA / FI évolue en 3 phases :– Montée rapide : Balayage de la CRF– Phase intermédiaire : Saturation des TRV– Pseudo-plateau : Participation des TM

• Au stade de pseudo-plateau :– Equilibre viscères-alvéole– FA ≈ Fcérébrale ≈ Fe ≈ Fraction télé-expiratoire– Monitorage au site effet (analyseur de gaz)