Maladies hémorragiquesconstitutionnelles et grossesse

Ségolène Donadel-ClaeyssensSeptembre 2006

Centre Régional d’Hémophilie-Pôle Medecine-CHUTOULOUSE

Hemostatic changes in normalpregnancy

• Activité procoagulante accrue– Elevation maximale autour du terme

• FVII, FX, FVIII, Fib, FWIL• Augmentation F1+2, T-AT

– Baisse des anticoagulants physiologiques• PS• rPCa acquise

– Activité fibrinolytique modifiée• PAI-2 placentaire• D-dimères

• Risque thrombotique X 4-10

Cas clinique 1

• F– Atcd familial : Maladie de Willebrand identifiée lors du

décès accidentel du père d’hémorragie cérébrale– Atcd personnel: métrorragies, pas de TS– Willebrand 2 : TO>300sec; FVIII: 26%; FWD act: 4%;

FWD ag: 10%– Gpe sg: A– Grossesse normale.

• À 32 SA : FVIII 65%; FWD ag: 40%; FWD act: 10%

Que faites-vous ?

• Diagnostic exact du trouble d’hemostase• Equipe pluridisciplinaire associant

obstetricien, anesthesiste, hématologiste,…..pédiatre, pharmacien

• accouchement lieu, programmé, mode,analgésie?

Que faites-vous ?• Quels bilans biol indispensables lors de

l’acc ?• Médicaments « hemostatiques »lors de

l’acc. Sous la main ?• Risques hémorragiques du nné ?• Risques d’hémorragie maternelle ?

– De la délivrance– Du post-partum

• Diagnostic exact de la coagulopathie

– Anomalies congénitales• Maladie de Willebrand

2 fonctions principales :1. Au niveau de l'hémostaseprimaire :

– rôle-clé dans l’adhésion desplaquettes au sous-endothélium etdans la formation du thrombus

2. Au niveau de la coagulation :– assure le transport et la protection

du facteur VIII dans le plasma,limitant son élimination rapide pardégradation protéolytique

2.FEDERICI A.B. Diagnosis of von Willebrand disease.Hemophilia 1998;4;654-6603.FRESSINAUD E, MEYER D. Maladie de Willebrand.Manuel d’hémostase;1995;16;p311-3334.FRESSINAUD E, Meyer D. Maladie de Willebrand. Encycl Méd Chir (Elsevier Ed, Paris). Hématologie, 13-021-A-50, 2001, 13 p.

(d’après « Conduite pratique en hémostase »Dr Marc Samama,2e édition 2002)

MALADIE DE WILLEBRANDDécouvert en 1926 par le finlandais Eric von Willebrand (pseudo-hémophilie atteignantles 2 sexes)Glycoprotéine synthétisée par les cellules endothéliales et les mégacaryocytesPrésent dans le plasma, les plaquettes, l'endothélium et le sous-endothélium vasculaireComposé de multimères de masse moléculaire de 800 à 20 000 kDa, formés de sous-unités identiques de 270 kDa

Maladie de WillebrandEpidémiologie

La plus fréquente des anomalies constitutionnelles del'hémostase (prévalence dans la population générale 0,8-2%)

Types

Type 1

Type 2

2 A

2 B

2 M2 N

Type 3

Incidence

70 à 80 % des patients dominant

10 à 12 % des patients ; 3/4 (75%) des variants de type 2

3 à 5 % des patients ; 20 % des variants de type 2

Rare

Très rare recessif

1 à 3 % des patients recessif

Anesthésie péridurale et maladiede Willebrand

• L’anesthésie péridurale et la rachianesthésiesont contre-indiquées en présence d’uneanomalie de la coagulation.

• Il n’y a aucune contre-indication à l’anesthésierégionale lorsque la coagulation est normalisée.

• La décision d’avoir recours à une anesthésierégionale devrait être personnalisée.

SOGC

Anesthésie péridurale et maladiede Willebrand

Anesthésie régionale : incidence de l ’hématome épidural1/150 000 - 1/220 000. avec coagulation normale

Maladie de Willebrand type 1 avec coag normalisée au 3ième

trimestre.

Consensus à partir de l ’expérience collective pour les patientssous traitement altérant la coagulation (AVK, HBPM, ….)asra.com/consensus_statements

Quel marqueur biologique est le plus prédictif du risquehémorragique dans la maladie de Willebrand ?

• FVIII> 50%• FvWR:Co >50% Pas de consensus• TO normalisé.

Ttt maladie de Willebrand -

• DESMOPRESSINE– 0,3µg/Kg 50-100cc serum φ

• Facteur WILLEBRAND : WILFACTIN®

• FVIII– En urgence

DESMOPRESSINE

• Sûr pdt grossesse : Oui (d’après de petites séries)Minimal vasoconstrictive & oxytocic effect

• DDAVP en postpartum ?– Retrospective data: HPP X 2-4 chez les femmes

Willebrand– ?? Pas d’études observation vs prophylaxie– Consensus : si FVIII > 50% à l’acc. Surveillance

clinique et biol.– Lactation possible

WILFACTIN SD-35-DH – pharmaco -

moyenne 12 h(8 à 14 h)

Demi-vie

environ 2,1 % par UI/kgTaux derécupération

entre 30 et 60 mn aprèsl'injection

Picplasmatique

La normalisation du taux de FVIII est progressive et demande un délaivariable de 6 à 12 h.UI : dosage du cofacteur de la ristocétine (VWF:RCo)Pas de contreindication à l’allaitement

Wilfactin – indications -

• Willebrand type 3– Pdt grossesse si saignement– À l’accouchement,– En postpartum 3-5-7-10 ? Jours

• Willebrand type 2 à l’acc– Oui si FVIII < 50%– ? si FVIII > 50% & FvW < 50%

Qu’avons-nous prévu ?

• maternité de niveau 3, présence dupédiatre à l’acct

• naissance programmée: acct provoqué

• Anesthesie peridurale : non tant que le BH n’est pas normalisé

Maladie de Willebrand

• Wil type 3– FVIII 15%– FvW:RCo < 1%– FvW:Ag 2%

• Risques– Mère ++++– BB

• En pratique = mat niv 3, acc prog, protétabli avec anest+obst

• Diagnostic exact de la coagulopathie

– Anomalies congénitales• Maladie de Willebrand

• Conductrices d’hémophilie

Cas clinique 2

• F2– Atcd familial hemophilie B sévère– Conductrice ? FIX 20%

• CAT– Diagnostic prénatal– accouchement

Diagnostic prénatal : généticien• Anomalie génétique identifiée

– Sexe foetal sur sérum maternel : DNA fœtal libredans la circulation mat. 10 SA

– Si sexe masculin ponction trophoblastique >11 SA• Risque miscarriage 1-2%• FVIII < 50% tt préventif par MINIRIN ou FVIII• FIX < 50% par FIX

• Anomalie non identifiée ou hémophilie familialemodérée– Sexe foetal par échographie pour préparer la

naissance

Conductrice d’hémophilie

• 28, 32 sem. gestation FVIII ou FIX• Acct FVIII ou FIX >50% (MINIRIN; FVIII;

FIX) maintenu 3-5 jours.• Analgésie si BH normal• Naissance atraumatique :

– Pas de ph au scalp. Pas de ventouse– Garçon : BH sur sang de cordon.

Surveillance du bb mâle

• Hémophilie A ou B• ETF/TDM si

– Prematurité– Forceps– Travail prolongé– Clinique

• TT par FVIII ou FIX

• Diagnostic exact de la coagulopathie

– Anomalies congénitales• Maladie de Willebrand

• Conductrices d’hémophilie

• Autres déficits congénitaux rares– Hypo, a et dysfibrinogénémies

F3dysfibrinogénémie

familialed’expression

hémorragique

MarieX TS

AliceFib coag 0,5Fib ag 3,0

Virginie X TS,1FCSTP 25%,TCA 60sec

Fib coag 0,22 Fib ag 2,85

2001VB

2003VB ?

fibrinogène• Deficits quantitatifs– Afibrinogénémie

• Transmission autosomalerécessive

• TCA>300; TP<10%• Fib <0,20

– Hypofibrinogenemie• Fib 0,20-1,20• Dosages d’activité et

immuno concordants• Transmission autosomale

dominante ou récessive

• Taux plasmatique : 2-4 g/l• En fin de grossesse : 3-6 g/l• Demi-vie 3 -4 J

• Déficits qualitatifs– Dysfibrinogenemies

• Fib coag <1,2• Fib immuno Nl• Autosomal dominant

• Afibrinogénémie– Hémorragies précoces

• à la chute du cordon• Hématomes sous

cutanés• Hémorragies intra-

cérébrales– Hémorragies post-

traumatiques• Cerebromeningées• Hémarthroses…

• Hypofibrinogénémie– Manifestations

hémorragiques atténuées

• Dysfibrinogénémie– Asymptomatique ou– S hémorragiques variables

d’un membre de la familleà l’autre ou

– Défaut de cicatrisation ou– Thromboses

• Artères ou veines

– Rapport structure-fonction..

Grossesse et déficits enFibrinogène

• Afibrinogénémie– Pas de nidation possible– Prophylaxie par CLOTTAGEN

• Dysfibrinogénémie avec fib coag <0,60g/l– FCS récurrentes du premier trimestre– Placental abruption: pertes fœtales du second

trimestre

F3

• Décision de Césarienne sous AG poursouffrance fœtale à 37 SA

• BH: TQ 45sec(12); TCA 55sec(35); Fib0,30; Fibponderal: 4,5

• Perfusion de CLOTTAGEN pour obtenir le tauxhémostatique chirurgical : 0,80g/l

• Calcul de la posologie(Taux de Fib à atteindre – taux residuel)X0,04XPoids

Le Médicament : fibrinogène• CLOTTAGEN® (LFB)

– SD– Flacons de 1,5g

• HAEMOCOMPLETTAN® (ZLB)– Pasteurisation 20H à >60°C

• FIBRINOGENE T-1 en essai de phase II– SD– Nanofiltration 35nm– Chaleur sèche

• Diagnostic exact de la coagulopathie

– Anomalies congénitales• Maladie de Willebrand

• Conductrices d’hémophilie

• Autres déficits congénitaux rares– Hypo, a et dysfibrinogénémies

– Déficit en FXI, FII, FV, FV+VIII, FVII, FX,FXIII

Ttt déficits rares en facteurs decoagulation

FibrogaminP11-14 J1: 2 000 000FXIIIHemoleven60HFXIKaskadil40H1: 1 000 000FXNovoseven4-6H1: 500 000FVII

1: 1 000 000FV & FVIIIPlasma12-15H1: 1 000 000FVKaskadil2-3 J1: 2 000 000ProthrombinClottagen2-4 J1: 1 000 000Fibrinogentraitement½ vieprevalencefacteur

• Diagnostic exact de la coagulopathie

– Anomalies congénitales• Maladie de Willebrand

• Conductrices d’hémophilie

• Autres déficits congénitaux rares– Déficit en FXI, FII, FV, FV+VIII, FVII, FX, FXIII– Hypo, a et dysfibrinogénémies

• Thrombopathies

Cas clinique 4

• F4– Thrombasthenie de Glanzmann– Atcd immunisation antiGPIIbIIIa après

transfusion PQ– Désir de grossesse

• Risque que le nouveau-né soit atteint de TG ?- Géniteur à tester pour TG ou hétérozygotie TG siconsanguinité ou population à risque- Si risque de TG pour le nouveau-né, souhait de lafamille ?- Diagnostic sur biopsie de trophoblaste sianomalies génétiques connues chez les 2 parents- Risque d’exsanguination du fœtus si TG en cas deprélèvement de sang fœtal

• Risque de thrombopénie sévère chez le fœtusou nouveau-né de mère avec TG et père« sain »?

• Surveillance de la grossesse

• Quel traitement pour les accidentshémorragiques pendant la grossesse ?

• Surveillance biologique en cours degrossesse

• Accouchement et voie d’accouchement

• Hémorragie du post-partum tardif

• Point non exhaustif sur grossesse et thrombasthénie deGlanzmann en France

• Peu de publications d’autres pays sur ce sujet• Plusieurs problèmes à discuter:

1- Surveillance de la grossesse2- Surveillance anti-GP IIb-IIIa3- Si transfusion de concentrés érythrocytaires = préférence àconcentrés globulaires congelés décongelés pour éviterisoimmunisation anti-GP IIb-IIIa ou relance de l’anti-GP IIb-IIIa(Y. Laurian; lettre proposée à JTH 2005)4- Que faire en cours de grossesse en cas d’accidenthémorragique résistant au traitement « local »5- Si besoin d’un traitement hémostatique général: transfusionde plaquettes si pas d’anti-GP IIb-IIIa ou d’antécédent d’anti-GPIIb-IIIa (mais risque d’isoimmunisation ou de relance d’un anti-GP IIb-IIIa non antérieurement dépisté difficile à évaluer +++)6- Place du facteur VII activé recombinant pour éviter relanced’un anti-GP IIb-IIIa ou une isoimmunisation ?

Hémorragiepost-partum

tardive traitéepar rFVIIa(JTH 2004)

Pas detransfusion de

plaquettes

Expulsion parVB pour MFIUà 31 sem (HIC)

Anti-GP IIb-IIIapuissant

Anti-GP IIb-IIIaLéticée et al.

Immunoadsorptionsur proteine Asépharose +

Plaquettes DU

Expulsion parVB pour MFIU24 sem (HIC)

Anti-GP IIb-IIIapuissant (échecde 2 séances

IA)

Anti-GP IIb-IIIaBoval et al.Cas 4

Relance del’anti-GP IIb-

IIIa

Transfusionmassive de

plaquettes DU

CAnti-GP IIb-IIIaindétectable

Anti-GP IIb-IIIaBoval et al.Cas 3(also reportedin AFAR 2003)

Plaquettes DU x 4

VBAnti-HLABoval et al.Cas 2

Traitement pouraccouchement

Accouchement/Expulsion

En fin degrossesse

AntécédentsGrossesse chezGT type 1 enFrance

Surveillance de la grossesse

• Antécédents transfusionnels (Concentrés globulaires,concentrés plaquettaires)

• Antécédents d’anti-HLA et/ou d’anti-GP IIb-IIIa (patientetestée régulièrement ou non ?)

• Surveillance de l’anti-GP IIb-IIIa en cours de grossesse,même en l’absence d’anti-GP IIb-IIIa dans lesantécédents (isoimmunisation primaire ou réponseanamnestique de l’anti-GP IIb-IIIa lié à passage deplaquettes fœtales dans la circulation maternelle)

• Surveillance régulière de la NFS (risque d’anémie parcarence martiale; correction par fer per os ou par voie IV sitraitement « mal suivi »)

• Surveillance clinique mensuelle à partir de la moitié dudeuxième trimestre

Accouchement Voie basse Césarienne

Patientes (n) 10 11*

Présence d’anticorps 1 4

Plaquettes prophylactiques 2 11

Hémorragies per et post-partum≤ 24 heures 3 3> 24 heures 1 1

* Indication obstétricale dans 50% des cas

Revue de littérature de 1963 à 1999C Monrigal et al. Ann Fr Anesth Rea 2003

Voie basse ou césarienne programmée ?

Transfusion de plaquettes, facteur VII activérecombinant ou rien

pour couvrir l’accouchement ?

Post-partum

• Existence d’hémorragies du post-partum tardif

• Fréquence des hémorragiques du post-partum tardifmal connue

Collection de données internationales

• Mise en place d’une collection de données internationale surgrossesse, accouchement, et risque fœtus/nouveau-né desfemmes ayant une thrombasthénie de Glanzmann avecisoimmunisation anti-GP IIb-IIIa

• Dans le cadre du groupe ayant participé à la collection dedonnées internationale sur le facteur VII activé recombinantchez les patients atteints de thrombasthénie de Glanzmann(14 pays; 37 hôpitaux; Poon et al. JTH 2004; 2: 1096-1103)

• Coordinateurs: M-C Poon (Canada) et Y Laurian (France)

• Collection de données ouverte à toutes les équipessouhaitant participer (contacter Y Laurian - Hôpital JeanVerdier – Bondy)

• Diagnostic exact de la coagulopathie

– Anomalies congénitales• Maladie de Willebrand• Conductrices d’hémophilie• Autres déficits congénitaux rares

– Déficit en FXI, FII, FV, FV+VIII, FVII, FX, FXIII– Hypo, a et dysfibrinogénémies

• Thrombopathies

– Anomalies acquises : THROMBOPENIES

• PTI et risque hémorragique

• SAPL et risque thrombotique

Conclusion -1-

• Le plus souvent maladie de WILLEBRANDtype 1

• Normalisation des taux de FVIII et FvWDau 3ième trimestre de la grossesse

Conclusion -2-

• Femme atteinte d’une coagulopathiehéréditaire ou dont le fœtus court le risquede présenter une coagulopathie sévère

• Pathologie rare, CAT spécifique• Grossesse justifie d’ une approche

pluridisciplinaire• Copie des recommandations remise à la

patiente.

F5

• Parents consanguins• Atcd d’un premier enfant ayant un déficit

sévère en FXIII• Grossesse suivante suivie, acct prévu

dans maternité de niv 3• Risque pour nné : hémorragie intra-

cérébrale• et

• naissance dans une maternité deproximité à 35SA

• Nné transféré à H24 pour anemie aigue ethemoragie cerebrale massive