HÉPATITES B et C

CRIPS 15 avril 2013 « les avancées thérapeutiques en avril 2013 »

stéphane LévyCRIPS& Hôpital Goüin (Clichy 92)

- Arrêter la multiplication virale- Diminuer l’activité de l’hépatite chronique- Arrêter l’évolution de la fibrose (régression?)- Prévenir l’évolution vers la cirrhose- Prévenir les complications- Prévenir le CHC- Prévenir la mortalité

OBJECTIFS DU TRAITEMENT

DES HÉPATITE B et C

TRAITEMENT DE L’HÉPATITE B en avril 2013

TEMPS

NormalisationNormalisationALATALAT

ADN VHBnégatif

SéroconversionSéroconversion HBeHBe

Amélioration Amélioration de la surviede la survie

AméliorationAméliorationhistologiquehistologique

OBJECTIFS DU TRAITEMENT

SéroconversionSéroconversion HBsHBs

COMMENT OPTIMISER LE TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE B?

-Traiter les malades qui en ont besoin (risque de complications)

- Traiter les malades qui ont de bonnes chances de répondre

QUI TRAITERGuidelines EASL

1. Indications semblables pour hépatite chronique B avec AgHBe + ou AgHBe -

2. Indication dépend de:

ADN VHB > 20000 UI/ml et ALAT > 2 N

(PBH) ou CIRRHOSE

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.

J Hepatol 2012

Traitement de l’hépatite chronique BMédicaments ayant l ’AMM

•Entecavir (ETV) / Baraclude® +++•Tenofovir (TDF) / Viread ® +++•Lamivudine / Zeffix ® •Adefovir / Hepsera ® •Telbivudine / Sebivo ®

-Interféron pegylé alpha 2a (Pegasys®)

LVD1

ETV**5,65,6

LdT†2,3

ADV‡1

TDF§4

Résistance à 6 ans

§ Patients avec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne peut pas être totallement certifiée5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible

Année 3

1.2%

0%

55%

11%

Année 4

1.2%

–

0%

71%

18%

Année 2

<1%

0%§

46%

3%

25%

Année 1

<1%

0%

23%

0%

5%

Année 5

–

0%

80%

29%

1.2%

Année 6

0%

–

–

–

72

SEMAINES

1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.

–

1.2%

0

20

40

60

100

80

Entecavir/Baraclude ® pour AgHBe +ADN VHB négatif à 5 ans

1 an

2 ans 3 ans

55%

85% 90%

Chan et al. Hepatology 2010

4 ans

91%

N=146 N=140 N=134 N=112

5 ans

94%

N=94

TENOFOVIR / Viread ®

ADN VHB NÉGATIF à 1 et 5 ans

.

73%

93%

AgHBe + AgHBe -

Marcellin et al. NEJM 2008 Marcellin et al. AASLD 2011

87%*

65%*

*98%Per protocol

TOLERANCE

Ras

h

TENOFOVIR

Adefovir

Lamivudine

Telbivudine

ENTECAVIR

Am

ylas

e, li

pase

Per

iphe

ral

neu

ropa

thy

Mya

lgia

,rh

abdo

myo

lyse

CP

K

Pan

cre

atite

Néc

rose

tub

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ire

Cl C

réat

inin

e

Hyp

opho

spha

tem

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cido

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ctiq

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Thr

ombo

cyto

pen

ie

Dys

pné

e

Mal

aise

Cép

halé

es

Gas

troi

ntes

tinal

Ver

tige

Très fréquent:1/10

Rare:1/1,000-1/10,000

fréquent:1/100-1/1,000

Très rare:>1/10,000

Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27.

PAS DE CORRELATION ENTRE LA PUISSANCE

ANTIVIRALE ET LA PERTE DE L’AgHBs*

décroissance perte de ADN-VHB (log) l’AgHBs

- Lamivudine 5.0 0%- Adefovir 4.0 0%- Entecavir 7.0 2%**

- Telbivudine 6.5 0%

- Tenofovir 5.5 3%**

* à 1 an ** seult chez AgHBe pos.

Conclusions • Le traitement le plus efficace

de l’hépatite B

est préventif et repose sur la VACCINATION.

• Les analogues permettent le plus souvent de bien contrôler la maladie

• Il s’agit d’un traitement souvent de durée indéfinie

TRAITEMENT DE L’HÉPATITE C en avril 2013

répartition des génotypes VHC en France

Génotype 1

Génotype 2

Génotype 3

Génotype 4

Génotype 5

Génotype 6

Cornberg M et al, Liver Int 2011

57 %

9 %

21 %

9 %

2 %

0,2 %

Historique du traitement de l’hépatite C

MONOthérapie Bithérapie 2013: TRIthérapie 2015?: antiviraux (génotype 1)

Avant le traitement

• 1. Vérifier l’indication thérapeutique

• 2. Vérifier l’absence de contre-indication

• 3. Evaluation globale du patient

• 4. Vérifier les interactions médicamenteuses

• 5. S’assurer de la contraception

• 6. Education

Exp

lica

tion

s a

u p

atie

nt e

t à s

on

ent

ou

rag

e

Génotypes non-1: bithérapie

Ribavirine

IFN pégylé -2a, PEGASYS® 180 µg /sem en S Cut + COPEGUS ® 1-1,2 g/j per osou

1 injection par semaine et 4 à 8 cp par jourDurée: 24 semaines (> 16 sem?)

IFN pégylé -2b, VIRAFERONPEG ® 1,5 µg/kg/sem en S Cut + REBETOL ® 0,8-1,4 g/j per os

Génotypes 2 et 3ACCELERATE : 1469 patients G2 ou G3 traités 16 ou 24 semaines

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

pop.totale G2 G3 virémie faible RVR

Gr 16 sem.

Gr 24 sem.

62 %

70 % 82 %

81 %

79 %

85 %P < 0,001

62 %

75 %

62 %

66 %

P <0,001

N = 372 N = 358

→ rechute plus fréquente dans le bras 16 semaines vs 24 semaines

Traitement à arrêter à S16 seulement si F0-2, virémie faible, RVR et G2 ?

Shiffman ML et al, N Engl J Med 2007

Génotype 1: 2 nouveautés

Telaprevir

Incivo ®

BoceprevirVictrelis®

Association avec la bithérapie par interféron pégylé/ribavirine

Augmentation de l’efficacité virologique long terme

Diminution de la morbi-mortalité

Posologie de la trithérapie

Ribavirine

IFN pégylé -2a, PEGASYS® 180 µg/sem en S Cutané + COPEGUS ® 1-1,2 g/j per os

1 injection par semaine et 11 à 18 cp par jour

8H + snack 8H + snack

IFN pégylé -2b, VIRAFERONPEG ® 1,5 µg/kg/sem en S Cutané + REBETOL ® 0,8-1,4 g/j per os

Bocéprévir 200mg/cp

8H + snack8H + snack

7h 15 h 23h

Télaprévir375 mg/cp

8H + snack 8H + snack

S0 S12

Durée optimale du traitement :-24 semaines chez les patients naïfs ou rechuteurs, non cirrhotiques et avec eRVR-48 semaines chez les autres

Tela + P+R PegIFN + Ribavirine

Règles d’arrêt : ARN > 1000 UI/ml à partir de S4 ARN + à partir de S24

S48S24S4

Schéma avec Telaprevir / Incivo ®

PR Bocéprévir + PegIFN + RibaPR si pas de cirrhose

S0 S4 S36 S48

Durée optimale du traitement :-28 semaines chez les patients naïfs, non cirrhotiques, avec eRVR-48 semaines chez les autres

BPR si cirrhose et/ou répondeur nul

Règles d’arrêt : ARN 100 à partir de S12 ARN + à partir de S24

S12 S24

Schéma avec Boceprevir / Victrelis ®

résultats

Naïfs

Répondeurs partiels

Répondeursnuls

5

30

15

5545

70

80

30

Bithérapie pégylée

Trithérapie

% d

e ré

pons

e vi

rolo

giqu

e pr

olon

gée

Patients en échec thérapeutique

Rechuteurs

Effets secondaires des trithérapies

= ceux de la bithérapie +

Anémie(Bocé 50%)

Effets secondairesCutanés (Téla 37%)

Dysgueusie

-aliments « fades »-fractionner l’alimentation-primpéran si besoin-attention à l’observance des collations

Arrêt pour effets indésirables:10-20%

Rechuteurs : durée du traitement

S0 S12

Si réponse virologique rapide étendueEt pas de cirrhose

TPR PR

PR BPRPR si pas de cirrhose

S0 S4 S36 S48

Arrêt du traitement à S48 chez tous

S48S24

BPR si cirrhose

Répondeurs partiels : durée du traitement

S0 S12

Arrêt du traitement à S48 chez tous

TPR PR

PR BPRPR si pas de cirrhose

S0 S4 S36 S48

S48

BPR si cirrhose

Répondeurs nuls : durée du traitement

S0 S12

Arrêt du traitement à S48 chez tous

TPR PR

PR BPR

S0 S4 S48

S48

Perspectivesthérap.pour lesmyopes

Adapté deAntivir Ther 2012

Perspectives 2013 - 2014

Adapté de J Hepatol 2013; 58; 643

Résultats à confirmer

Darno +Rito24 semaines

G4Naïfs F0-2

Sofosb. + Riba12 / 8 / 12 sem

G2/3Naïfs/naïfs/échec

F0-3

Alisporivir24 semaines

G2/3NaïfsF0-3

Dacla + Sofosb. ± Riba24 semaines

G2/3NaïfsF0-3

139 10 10 25 300 44n =

100 % 100 %

80 % 80 %91 %

RVS

Conclusions1. Education du patient +++ et collaboration

étroite des différents acteurs de santé

2. Ne pas traiter trop longtemps pour éviter les échappements et les effets secondaires « inutiles »

3. Traiter assez longtemps pour éviter les rechutes

4. (Discuter attente nouveaux traitements?)