Pharmacologie-generale

UNIVERSITE VICTOR SEGALEN - BORDEAUX 2

DEPARTEMENT DE PHARMACOLOGIE

PHARMACOLOGIE GENERALEJacques DANGOUMAUNicholas MOORE, Mathieu MOLIMARD, Annie FOURRIER-REGLAT Karin LATRY, Franoise HARAMBURU Ghada MIREMONT-SALAME, Karine TITIER

EDITION 2006

Dpt lgal 3me trimestre 2006 Tous droits de reproduction rservs (article 40 de la loi du 11 mars 1957) Copyright ISBN N 2-909176-24-X

Dpartement de pharmacologie - Universit Victor Segalen Bordeaux 2. Tous droits rservs.


AVERTISSEMENT

La pharmacologie est la science qui tudie les mdicaments. Son tude est capitale en mdecine puisque les mdicaments constituent larme principale dont disposent les mdecins pour gurir ou soulager les malades. La rvolution pharmacologique est le principal responsable, directement ou indirectement (en permettant les progrs de la chirurgie ou de lhygine), du recul de la morbidit et de lallongement de la dure de la vie au cours du XXe sicle. Cet ouvrage traite de la pharmacologie gnrale . Il comprend cinq parties : les mdicaments dans lorganisme, les effets des mdicaments, la pharmacologie des messagers, la pharmacologie spciale, les mdicaments et la pratique mdicale. Les termes propres la pharmacologie sont dfinis dans un index auquel il importera de se rfrer systmatiquement. Ce cours est dabord destin aux tudiants de premire anne du deuxime cycle des tudes mdicales. Il est donc tourn vers ce quun mdecin doit connatre ou comprendre pour utiliser au mieux les mdicaments. Il fait donc plus ou moins limpasse sur beaucoup daspects de la pharmacologie, en particulier fondamentaux, techniques et exprimentaux. Il apparatra cependant vite au lecteur quil ne constitue pas un simple aide-mmoire. Son ambition est plus vaste, celle de constituer une rfrence pour ltudiant au fil de son cursus et, pourquoi pas, au-del. Toute ducation ou tout apprentissage russis consiste en une structuration (quitte tre suivi dun rejet au fil de lvolution de la personnalit, des vnements ou de la progression des connaissances). Mais, comme pour tout, rien nest possible en pharmacologie et en mdecine sans cette structuration initiale. Ce cours a t prsent dune manire didactique pour y aider. Mais cela ne va videmment pas sans travail (a contrario, apprendre tout par cur est stupide et apprendre par cur un rsum squelettique est inutile ; sauf pour passer les examens, et aprs ?). Les supports imprim et lectronique ont chacun leurs avantages et leurs inconvnients. On peut dailleurs imprimer les dossiers informatiques et on ne sen prive pas. Llectronique est plus souple et, surtout, plus facile mettre rgulirement jour. Mais, pour le travail de fond, lcrit traditionnel garde tout son intrt. Il permet ratures, ajouts, surlignages et commentaires.


En ce qui concerne lapprentissage de la pharmacologie, on consultera avec profit : - sur support lectronique, le site pdagogique de lAssociation des Enseignants en Pharmacologie des Facults de Mdecine : www.pharmacomedicale.org Ce site a une prsentation didactique particulirement adapte aux besoins des tudiants en mdecine. Il est rdig par des enseignants de pharmacologie des universits franaises. Son principal inconvnient est de ne pas tre encore complet. La plupart des dpartements universitaires franais de pharmacologie prsentent sur leur site leurs cours plus ou moins dvelopps, - sur support papier, les meilleurs ouvrages gnraux sont en langue anglaise : GOODMAN & GILMANS. The pharmacological basis of therapeutics. McGrawHill, 10e dition, 2003 Le plus complet, mais pour travail approfondi,

RANG HP, DALE MM, RITTER JM. Pharmacology. Churchill Livingstone, 5e dition, 2000 Le plus didactique.

La version lectronique du cours de pharmacologie mdicale de Bordeaux est consultable sur le site du dpartement de pharmacologie : www.pharmacologie.u-bordeaux2.fr

N.B. : les passages en italiques, notamment dans la quatrime partie, constituent des commentaires.


REMERCIEMENTS

A Annie FOURRIER-REGLAT, Franoise HARAMBURU, Antoine PARIENTE qui ont relu le texte et lont amlior dans le fond et dans la forme,

A Vronique GIGOU qui la pass au peigne fin et a procd au travail considrable de mise en forme.


SOMMAIREINTRODUCTION .............................................................................................................. 11. 2. 3. 4. Dfinitions et limites .............................................................................................................................................................. 1 Composition des mdicaments .............................................................................................................................................. 2 Mdicament-objet ................................................................................................................................................................... 4 Classifications des mdicaments ........................................................................................................................................... 4

I PARTIE - DEVENIR DES MEDICAMENTS DANS LORGANISME : PHARMACOCINETIQUE ...............................................................................5CHAPITRE 1.1. : DESCRIPTION DE LITINERAIRE ............................................................... 5 5. Phases ...................................................................................................................................................................................... 5 6. Franchissement des barrires ................................................................................................................................................. 6 CHAPITRE 1.2. : PHASE GALENIQUE ET PHASE D'ABSORPTION ....................................... 12 1. Phase dabsorption................................................................................................................................................................12 2. Phase galnique.....................................................................................................................................................................13 3. Voies d'administration des mdicaments ............................................................................................................................14 4. Biodisponibilit.....................................................................................................................................................................21 5. Formes pharmaceutiques......................................................................................................................................................22 CHAPITRE 1.3. : PHASE VASCULAIRE................................................................................. 27 1. Transport ...............................................................................................................................................................................27 2. Distribution ...........................................................................................................................................................................29 3. Actions et transformations ...................................................................................................................................................31 CHAPITRE 1.4. : PHASE TISSULAIRE ................................................................................. 32 1. Diffusion................................................................................................................................................................................32 2. Lieux d'action........................................................................................................................................................................34 3. Stockage ................................................................................................................................................................................34 4. Transformations ....................................................................................................................................................................35 CHAPITRE 1.5. : ELIMINATION DES MEDICAMENTS .......................................................... 47 1. Elimination rnale.................................................................................................................................................................47 2. Elimination biliaire ...............................................................................................................................................................49 3. Elimination respiratoire........................................................................................................................................................51 4. Elimination par les glandes mammaires..............................................................................................................................51 5. Autres voies d'limination....................................................................................................................................................52 CHAPITRE 1.6. : PHARMACOCINETIQUE ............................................................................ 53 1. Mthodes d'tude ..................................................................................................................................................................54 2. Administration unique..........................................................................................................................................................55 3. Administrations rptes ......................................................................................................................................................66 4. Modles complexes ..............................................................................................................................................................70 5. Modles non linaires...........................................................................................................................................................71

II PARTIE - EFFETS DES MEDICAMENTS : PHARMACODYNAMIE REPONSES AUX MEDICAMENTS................................................................73CHAPITRE 2.1. : EFFETS PHARMACODYNAMIQUES ........................................................... 73 1. Notion d'effet pharmacodynamique ....................................................................................................................................73 2. Mcanismes d'action.............................................................................................................................................................74 3. Thorie des rcepteurs..........................................................................................................................................................75 4. Structure et classification des rcepteurs ............................................................................................................................84 CHAPITRE 2.2. : EFFET PLACEBO........................................................................................ 90 1. Dfinition ..............................................................................................................................................................................90 2. Rponses cliniques placebo..................................................................................................................................................90 3. Mcanismes...........................................................................................................................................................................91 4. Facteurs conditionnants........................................................................................................................................................92 5. Mise en vidence ..................................................................................................................................................................93 6. Effet placebo et thrapeutique .............................................................................................................................................94 CHAPITRE 2.3. : REPONSES AUX MEDICAMENTS - EFFETS THERAPEUTIQUES ................. 95


CHAPITRE 2.4. : INTERACTIONS ET INCOMPATIBILITES .................................................. 97 1. Interactions............................................................................................................................................................................97 2. Incompatibilits ..................................................................................................................................................................106 CHAPITRE 2.5. : VARIATIONS DES EFFETS, VARIATIONS DES REPONSES ..................... 107 1. Mcanismes.........................................................................................................................................................................107 2. Variations en fonction du prescripteur ..............................................................................................................................107 3. Variations en fonction du mdicament..............................................................................................................................108 4. Variations en fonction du patient.......................................................................................................................................110 5. Environnement ....................................................................................................................................................................124 CHAPITRE 2.6. : EFFETS NOCIFS ...................................................................................... 127 1. Erreurs et accidents.............................................................................................................................................................127 2. Effets toxiques ....................................................................................................................................................................127 3. Effets indesirables...............................................................................................................................................................129 4. Dpendances .......................................................................................................................................................................130 5. Abus.....................................................................................................................................................................................131 6. Effets nocifs et reproduction ..............................................................................................................................................131 7. Effets mutagnes et cancerignes ......................................................................................................................................132 8. Effets nocifs des excipients et des impurets....................................................................................................................132 9. Interactions..........................................................................................................................................................................132

III PARTIE - PHARMACOLOGIE DES MESSAGERS ..................................135CHAPITRE 3.1. : TRANSMISSION DE LINFORMATION ET MESSAGERS........................... 135 1. Transmission de linformation...........................................................................................................................................135 2. Neuromdiateurs.................................................................................................................................................................138 3. Physiologie du systme nerveux........................................................................................................................................142 4. Autacodes...........................................................................................................................................................................149 CHAPITRE 3.2. : DOMAINE ADRENERGIQUE .................................................................... 151 1. Mdiateurs...........................................................................................................................................................................151 2. Domaine adrnergique .......................................................................................................................................................151 3. Synapse adrnergique.........................................................................................................................................................152 4. Rcepteurs adrnergiques...................................................................................................................................................155 5. Effets adrnergiques ...........................................................................................................................................................157 6. Classification des mdicaments du domaine adrnergique..............................................................................................158 CHAPITRE 3.3. : DOMAINE CHOLINERGIQUE................................................................... 171 1. Mdiateur ............................................................................................................................................................................171 2. Domaine cholinergique ......................................................................................................................................................171 3. Synapse cholinergique........................................................................................................................................................172 4. Rcepteurs cholinergiques .................................................................................................................................................173 5. Effets cholinergiques ..........................................................................................................................................................175 6. Classification des mdicaments du domaine cholinergique ............................................................................................177 CHAPITRE 3.4. : DOMAINE DOPAMINERGIQUE ............................................................... 182 1. Mdiateur ............................................................................................................................................................................182 2. Domaine dopaminergique ..................................................................................................................................................182 3. Synapse dopaminergique....................................................................................................................................................183 4. Rcepteurs dopaminergiques .............................................................................................................................................184 5. Effets dopaminergiques......................................................................................................................................................185 6. Classification des mdicaments du domaine dopaminergique ........................................................................................187 CHAPITRE 3.5. : DOMAINE SEROTONINERGIQUE OU TRYPTAMINERGIQUE................... 191 1. Messager..............................................................................................................................................................................191 2. Domaine serotoninergique ou tryptaminergique ..............................................................................................................191 3. Transmission srotoninergique de linformation..............................................................................................................192 4. Rcepteurs srotoninergiques ............................................................................................................................................193 5. Effets, rles physiologiques et physiopathologiques........................................................................................................196 6. Classification des mdicaments du domaine srotoninergique .......................................................................................199 CHAPITRE 3.6. : DOMAINE PURINERGIQUE..................................................................... 203 1. Mdiateurs...........................................................................................................................................................................203 2. ATP......................................................................................................................................................................................203 3. ADP .....................................................................................................................................................................................204 4. Adnosine............................................................................................................................................................................204 CHAPITRE 3.7. : DOMAINES DES ACIDES-AMINES .......................................................... 207 1. Domaines des acides-amins inhibiteurs...........................................................................................................................207 2. Domaines des acides-amins excitateurs ..........................................................................................................................213


CHAPITRE 3.8. : NO .......................................................................................................... 219 1. Messager..............................................................................................................................................................................219 2. Domaine du NO ..................................................................................................................................................................219 3. Transmission de linformation...........................................................................................................................................219 4. Rcepteurs et couplage.......................................................................................................................................................220 5. Effets et rles du NO ..........................................................................................................................................................221 6. Mdicaments du domaine du NO ......................................................................................................................................221 CHAPITRE 3.9. : DOMAINE HISTAMINERGIQUE .............................................................. 223 1. Messager..............................................................................................................................................................................223 2. Domaine histaminergique ..................................................................................................................................................223 3. Transmission histaminergique de linformation ...............................................................................................................223 4. Rcepteurs histaminergiques..............................................................................................................................................225 5. Effets pharmacodynamiques, rles physiologiques et rles physiopathologiques.........................................................225 6. Mdicaments du domaine histaminergique.......................................................................................................................226

IV PARTIE - PHARMACOLOGIE SPECIALE ..............................................231CHAPITRE 4.1. : SYMPATHOMIMETIQUES DIRECTS ........................................................ 231 1. Adrnaline ...........................................................................................................................................................................231 2. Noradrnaline......................................................................................................................................................................233 3. Isoprnaline .........................................................................................................................................................................234 4. Dobutamine .........................................................................................................................................................................235 CHAPITRE 4.2. : INHIBITEURS DES MONO-AMINO-OXYDASES (IMAO) ......................... 237 1. Proprits biologiques ........................................................................................................................................................237 2. Effets pharmacodynamiques ..............................................................................................................................................238 3. Indications ...........................................................................................................................................................................239 4. Effets indsirables...............................................................................................................................................................239 CHAPITRE 4.3. : ADRENOLYTIQUES , BLOQUANTS ..................................................... 241 1. Structure chimique gnrale...............................................................................................................................................241 2. Proprits pharmacodynamiques gnrales ......................................................................................................................241 3. Utilisation ............................................................................................................................................................................244 4. Indications ...........................................................................................................................................................................245 5. Effets indsirables...............................................................................................................................................................246 CHAPITRE 4.4. : ACETYLCHOLINE .................................................................................... 248 1. Structure, proprit physicochimiques ..............................................................................................................................248 2. Pharmacocintique..............................................................................................................................................................248 3. Proprits pharmacodynamiques .......................................................................................................................................248 4. Utilisation ............................................................................................................................................................................249 5. Actylcholinomimtiques directs ubiquitaires..................................................................................................................249 CHAPITRE 4.5. : PARASYMPATHOMIMETIQUES DIRECTS ............................................... 250 1. Proprits pharmacodynamiques gnrales ......................................................................................................................250 2. Indications thrapeutiques gnrales.................................................................................................................................251 3. Dangers et contre-indications.............................................................................................................................................251 4. Utilisation ............................................................................................................................................................................251 CHAPITRE 4.6. : PHARMACOLOGIE DU GANGLION VEGETATIF ....................................... 253 1. Transmission ganglionnaire de linflux nerveux ..............................................................................................................253 2. Excitoganglionnaires ..........................................................................................................................................................253 3. Ganglioplgiques ................................................................................................................................................................257 CHAPITRE 4.7. : CURARES ................................................................................................ 258 1. Origine et structure .............................................................................................................................................................258 2. Curares actylcholinocomptitifs ......................................................................................................................................258 3. Curares actylcholinomimtiques......................................................................................................................................261 CHAPITRE 4.8. : INHIBITEURS DES CHOLINESTERASES ................................................. 263 1. Structures chimiques gnrales..........................................................................................................................................263 2. Mcanisme d'action ............................................................................................................................................................264 3. Proprits pharmacodynamiques .......................................................................................................................................265 4. Indications thrapeutiques gnrales.................................................................................................................................266 5. Utilisation ............................................................................................................................................................................267 6. Dangers................................................................................................................................................................................268 CHAPITRE 4.9. : PARASYMPATHOLYTIQUES .................................................................... 271 1. Effets pharmacodynamiques gnraux..............................................................................................................................271 2. Parasympatholytiques naturels. .........................................................................................................................................272 3. Parasympatholytiques de synthse ....................................................................................................................................274 4. Effets indsirables...............................................................................................................................................................275


CHAPITRE 4.10. : DOPAMINE ........................................................................................... 277 1. Origine, structure, proprits physicochimiques ..............................................................................................................277 2. Pharmacocintique..............................................................................................................................................................277 3. Proprits pharmacodynamiques .......................................................................................................................................277 4. Utilisation ............................................................................................................................................................................278 5. Indications ...........................................................................................................................................................................279 6. Effets indsirables...............................................................................................................................................................279 CHAPITRE 4.11. : ANTIPARKINSONIENS ......................................................................... 280 CHAPITRE 4.14. : BASES XANTHIQUES ............................................................................ 283 CHAPITRE 4.15. : INHIBITEURS DES PHOSPHODIESTERASES ....................................... 285 1. Phosphodiestrases et leurs iso-enzymes ..........................................................................................................................285 2. Inhibiteurs des phosphodiestrases....................................................................................................................................285 CHAPITRE 4.16. : BENZODIAZEPINES.............................................................................. 287 1. Pharmacocintique..............................................................................................................................................................287 2. Mcanisme daction............................................................................................................................................................287 3. Effets pharmacodynamiques ..............................................................................................................................................287 4. Utilisation ............................................................................................................................................................................288 5. Indications ...........................................................................................................................................................................288 6. Effets indsirables...............................................................................................................................................................289 7. Antagonistes des benzodiazpines.....................................................................................................................................289 8. Agonistes inverses des benzodiazpines ...........................................................................................................................290 CHAPITRE 4.17. : PHARMACOLOGIE DE LA SECRETION GASTRIQUE .............................. 291 1. Physiologie de la scrtion gastrique ................................................................................................................................291 2. Anti-ulcreux ......................................................................................................................................................................291 CHAPITRE 4.18. : ANTI HISTAMINIQUES H1 .................................................................... 296 1. Pharmacocintique..............................................................................................................................................................296 2. Effets pharmacodynamiques ..............................................................................................................................................296 3. Utilisation ............................................................................................................................................................................297 4. Indications ...........................................................................................................................................................................297 5. Effets indsirables...............................................................................................................................................................298 CHAPITRE 4.19. : MEDICAMENTS DE LINFLAMMATION.................................................. 299 1. Anti-inflammatoires non hormonaux (AINS)...................................................................................................................300 2. Anti-histaminiques h1 .........................................................................................................................................................300 3. Anti-paf ...............................................................................................................................................................................300 4. Anti-bradykinines ...............................................................................................................................................................301 5. Anti-leucotrines.................................................................................................................................................................302 6. Anti-inflammatoires hormonaux (corticodes) .................................................................................................................302 CHAPITRE 4.20. : ANTI-INFLAMMATOIRES NON STERODIENS (AINS) ......................... 303 1. Mcanisme daction............................................................................................................................................................303 2. Effets pharmacodynamiques ..............................................................................................................................................304 3. Indications gnrales ..........................................................................................................................................................305 4. Effets indsirables...............................................................................................................................................................305 5. Utilisation ............................................................................................................................................................................306 CHAPITRE 4.21. : ASPIRINE ............................................................................................. 308 1. Proprits physicochimiques..............................................................................................................................................308 2. Pharmacocintique..............................................................................................................................................................308 3. Proprits pharmacodynamiques .......................................................................................................................................310 4. Indications ...........................................................................................................................................................................310 5. Utilisation ............................................................................................................................................................................311 6. Effets indsirables...............................................................................................................................................................311 CHAPITRE 4.22. : ANTI-INFLAMMATOIRES HORMONAUX OU STERODIENS (CORTICODES) ................................................................................................................ 315 1. Mcanismes daction ..........................................................................................................................................................315 2. Effets pharmacodynamiques ..............................................................................................................................................315 3. Indications gnrales ..........................................................................................................................................................317 4. Effets indsirables...............................................................................................................................................................317 5. Principes actifs et spcialits..............................................................................................................................................318 CHAPITRE 4.23. : MEDICAMENTS DE LIMMUNITE .......................................................... 319 1. Immunodpresseurs ............................................................................................................................................................319 2. Immunostimulants ..............................................................................................................................................................322 CHAPITRE 4.24. : PARACETAMOL ..................................................................................... 324 1. Proprits physicochimiques..............................................................................................................................................324 2. Pharmacocintique..............................................................................................................................................................324 3. Proprits pharmacodynamiques .......................................................................................................................................325 4. Utilisation ............................................................................................................................................................................325 5. Indications ...........................................................................................................................................................................325


6. Effets indsirables...............................................................................................................................................................326 CHAPITRE 4.25. : EICOSANODES .................................................................................... 327 1. Thromboxane A2 (TXA2)..................................................................................................................................................327 2. Prostacycline (PGI2) ...........................................................................................................................................................328 3. Leucotrines ........................................................................................................................................................................328 4. Prostaglandines ...................................................................................................................................................................328

V PARTIE - MEDICAMENTS ET PRATIQUE MEDICALE.............................331CHAPITRE 5.1. : REGLEMENTATION ET ADMINISTRATION ............................................. 331 1. Rglementation ...................................................................................................................................................................331 2. Structures administratives ..................................................................................................................................................336 3. Classement des mdicaments.............................................................................................................................................340 4. Etablissements pharmaceutiques .......................................................................................................................................343 CHAPITRE 5.2. : METHODES DEVALUATION DES MEDICAMENTS ................................... 344 1. Evaluation pharmaceutique................................................................................................................................................344 2. Evaluation prclinique........................................................................................................................................................345 3. Evaluation clinique : essais cliniques ................................................................................................................................347 4. Evaluation clinique : pharmaco-pidemiologie ................................................................................................................355 5. Evaluation clinique : risque et pharmacovigilance...........................................................................................................359 6. Evaluation sociale...............................................................................................................................................................362 7. Evaluation conomique : pharmaco-conomie.................................................................................................................363 CHAPITRE 5.3. : VIE DU MEDICAMENT............................................................................. 367 1. Etapes de la vie dun mdicament .....................................................................................................................................367 2. Distribution .........................................................................................................................................................................375 3. Etudes aprs commercialisation.........................................................................................................................................380 CHAPITRE 5.4. : AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE............................................ 383 1. Cas gnral ..........................................................................................................................................................................383 2. Autorisations temporaires dutilisation (ATU).................................................................................................................388 3. Mdicaments orphelins.......................................................................................................................................................388 4. Mdicaments pdiatriques..................................................................................................................................................389 5. Gnriques...........................................................................................................................................................................389 6. Copies ..................................................................................................................................................................................390 7. Mdicaments dautomdication .........................................................................................................................................391 8. Mdicaments homopathiques...........................................................................................................................................391 CHAPITRE 5.5. : UTILISATION DES MEDICAMENTS......................................................... 393 1. Prescription .........................................................................................................................................................................393 2. Automdication...................................................................................................................................................................397 3. Observance..........................................................................................................................................................................402 4. Surveillance.........................................................................................................................................................................405 CHAPITRE 5.6. : GESTION DES RISQUES ET PHARMACOVIGILANCE............................... 409 1. Notion de risque..................................................................................................................................................................409 2. Risque individuel ................................................................................................................................................................411 3. Risque collectif ...................................................................................................................................................................413 4. Pharmacodpendance .........................................................................................................................................................415 CHAPITRE 5.7. : PROTECTION SOCIALE ET MEDICAMENT ECONOMIE DU MEDICAMENT ET INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE ................................................................................... 417 1. Industrie pharmaceutique ...................................................................................................................................................417 2. Protection sociale et mdicament ......................................................................................................................................420 3. Marchs et prix des mdicaments......................................................................................................................................427 4. Consommation pharmaceutique ........................................................................................................................................430 5. Systmes de rgulation de la consommation pharmaceutique.........................................................................................432 CHAPITRE 5.8. : REFERENTIELS ....................................................................................... 442 1. Evaluations scientifiques et valuations administratives .................................................................................................442 2. Rationalisation de la prescription ......................................................................................................................................447 3. Equivalents thrapeutiques.................................................................................................................................................449 4. Stratgies thrapeutiques....................................................................................................................................................450 5. Rfrentiels .........................................................................................................................................................................451 CHAPITRE 5.9. : PUBLICITE, PROMOTION ET INFORMATION ......................................... 454 1. Publicit et promotion ........................................................................................................................................................454 2. Avantages ............................................................................................................................................................................457 3. Echantillons.........................................................................................................................................................................458 4. Information..........................................................................................................................................................................458


VI PARTIE - POUR EN SAVOIR PLUS ......................................................465CHAPITRE 6.1. : NOSOLOGIE............................................................................................ 465 1. Classification selon lorigine .............................................................................................................................................465 2. Classification chimique ......................................................................................................................................................466 3. Classification pharmacologique.........................................................................................................................................466 4. Classification thrapeutique...............................................................................................................................................467 5. Classification pharmacothrapeutique...............................................................................................................................467 CHAPITRE 6.2. : INTOXICATIONS MEDICAMENTEUSES AIGUES ..................................... 470 1. Etiologie ..............................................................................................................................................................................470 2. Diagnostic............................................................................................................................................................................470 3. Physiopathologie.................................................................................................................................................................471 4. Traitement ...........................................................................................................................................................................472 CHAPITRE 6.3. : ALLERGIE MEDICAMENTEUSE................................................................ 475 1. Sensibilisation .....................................................................................................................................................................475 2. Manifestations cliniques.....................................................................................................................................................476 3. Diagnostic............................................................................................................................................................................478 CHAPITRE 6.4. : PHARMACOGENETIQUE ET EFFETS NOCIFS .......................................... 480 CHAPITRE 6.5. : PHARMACODEPENDANCE....................................................................... 483 1. Dfinitions...........................................................................................................................................................................483 2. Trois composantes ..............................................................................................................................................................485 3. Classification de la pharmacodpendance ........................................................................................................................486 4. Modes de consommation....................................................................................................................................................490 5. Systme dvaluation de la pharmacodpendance ...........................................................................................................492 6. Problmes pharmacologiques et autres poss par la pharmacodpendance....................................................................493 CHAPITRE 6.6. : PHARMACOVIGILANCE DE LA REPRODUCTION..................................... 494 1. Mdicaments et mre..........................................................................................................................................................494 2. Mdicaments et gamtes ....................................................................................................................................................494 3. Mdicaments et oeuf...........................................................................................................................................................495 4. Mdicament et enfant in utero ...........................................................................................................................................495 5. Mdicaments et accouchement ..........................................................................................................................................502 6. Mdicaments et nouveau-n...............................................................................................................................................502 7. Mdicaments et allaitement................................................................................................................................................503 CHAPITRE 6.7. : METHODE FRANCAISE DIMPUTABILITE ............................................... 505 1. Imputabilit intrinsque......................................................................................................................................................505 2. Imputabilit extrinsque .....................................................................................................................................................507 3. Mthode dimputabilit logistique.....................................................................................................................................508 CHAPITRE 6.8. : P GLYCOPROTEINE (PGP) ....................................................................... 509 CHAPITRE 6.9. : DENOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES .............................. 511

VII PARTIE LEXIQUE ET INDEX...........................................................513CHAPITRE 7.1. : LEXIQUE - INDEX ................................................................................... 513


0.3. Introduction

1

INTRODUCTION

1. DEFINITIONS ET LIMITES La pharmacologie est la science qui a pour objet ltude des mdicaments. Les mdicaments sont les produits utiliss dans la prvention, le diagnostic et le traitement des maladies. Cest larme la plus frquemment utilise en mdecine, presque chaque consultation : do limportance de la connaissance de la pharmacologie pour le mdecin. Les mdicaments sont distinguer des aliments, des cosmtiques, des xnobiotiques et des poisons ; les sciences voisines de la pharmacologie sont donc la nutrition, la cosmtologie, lcologie et la toxicologie. En pratique, les frontires ne sont pas toujours videntes. La pharmacologie est une discipline carrefour qui touche la pharmacie, la chimie, la biologie, la gntique, la pathologie, la thrapeutique et bien dautres sciences. Elle-mme se subdivise en spcialits multiples : - pharmacologie molculaire - pharmacocintique : devenir des mdicaments au sein des organismes vivants - pharmacodynamie : effets des mdicaments sur les systmes biologiques - dosage des mdicaments et suivi thrapeutique - usage des mdicaments en mdecine humaine - chronopharmacologie : mdicaments et cycles biologiques - pharmacologie clinique : mdicaments et tres humains - essais thrapeutiques : exprimentation des mdicaments chez lhomme - pharmacovigilance : effets indsirables des mdicaments - pharmacodpendance : abus ou dpendance une substance psycho-active - intoxications mdicamenteuses : effets des surdosages - pharmaco-pidmiologie : mdicaments et populations - pharmaco-conomie : conomie du mdicament - pharmacogntique : gnome et mdicament - pharmacologie sociale : socit et mdicament - sans compter les pharmacologies spcialises aux classes pharmacothrapeutiques de mdicaments - etc. La pharmacologie doit tre distingue de la thrapeutique qui concerne les choix stratgiques pour traiter un malade en fonction de son individualit et des armes disponibles (dittique, chirurgie, radiothrapie, kinsithrapie, homopathie, thermalisme, phytothrapie, psychanalyse, psychothrapie et pharmacologie).

Dpartement de pharmacologie - Universit Victor Segalen Bordeaux 2 - Tous droits rservs.

0.3. Introduction

2

2. COMPOSITION DES MEDICAMENTS Un mdicament comprend une partie responsable de ses effets sur lorganisme humain, le principe actif, et, le plus souvent, une partie inactive faite dun ou plusieurs excipients (figure 0.3.-1).drogue synthse chimique biotechnologie

semi synthse forme officinale lmentaire poudre, solut agrgants diluants intermdes colorants conservateurs

principe actif

excipients

formes pharmaceutiques

ou galniques

MEDICAMENT-OBJET figure 0.3.-1 : mdicament - composition, origine et formes.

2.1.

Principe actif

2.1.1. Origine

Les matires premires susceptibles dtre lorigine dun mdicament, sont des drogues ( noter au passage que la traduction de langlais drug est mdicament et jamais drogue ). Ce terme est surtout usit pour les produits traditionnels issus des rgnes minraux, vgtaux ou animaux. Ces mdicaments restent trs employs, notamment ceux qui proviennent des plantes qui continuent fournir des nouvelles substances. La plupart des principes actifs actuels sont cependant prpars par synthse chimique intgrale ou par semi synthse partir de substances naturelles. Les biotechnologies (fermentations, gnie gntique) permettent laccs des molcules complexes fabriques par le vivant.2.1.2. Forme

Avant dtre intgr dans un mdicament tel quil se prsente dans une pharmacie, un principe actif doit tre obtenu sous une forme standardise, reproductible dun lot de fabrication lautre et aussi pure que possible. Les normes auxquelles ils doivent satisfaire sont fixes par la pharmacope (recueil officiel de normes pharmaceutiques) ou prcises dans le dossier pralable leur autorisation dutilisation.


0.3. Introduction

3

Les principes actifs prpars par synthse chimique ou issus des biotechnologies, se prsentent sous forme de poudres ou, moins souvent, de solutions. Le problme essentiel de leur fabrication est leur purification chimique et biologique. Ils sont hautement standardiss. Les principes actifs traditionnels se prsentent sous des formes beaucoup plus nombreuses, autrefois appeles formes officinales lmentaires . Leur degr de puret est trs variable, de la poudre pratiquement pure au mlange complexe o ils sont accompagns de substances multiples, dont certaines, les adjuvants, ne sont pas totalement dpourvues dactivit. Ces formes sont cependant standardises de manire avoir une activit reproductible, identique pour la mme quantit ; au pire, cette activit est exprime en units biologiques et la quantit utilise varie avec les lots. Ces prparations sont en rgle dsignes par le nom de la forme suivie de celui de la drogue. Les principales formes traditionnelles sont les poudres, les extraits, les hydrols, les sirops, les teintures et les essences. On utilise maintenant rarement les espces et farines, les nbulisats et atomisats, les hydrolats, les alcoolats et alcoolatures et les huiles mdicinales (voir lexique).2.1.3. Dnomination

Les principes actifs sont dsigns par une appellation abrge en un mot, la dnomination commune. Celle-ci rappelle de plus ou moins loin la formule chimique, qui serait videmment inutilisable en langage courant, et, surtout, comporte un suffixe commun pour les produits apparents. Elle est officialise par lOrganisation Mondiale de la Sant, do le nom de dnomination commune internationale ou DCI. (voir chapitre 6.9.).2.2. Excipients

La prsence dexcipients est indispensable pour assurer la conservation du mdicament, lui donner un volume et une prsentation utilisables par le malade et permettre son identification ; on verra quils jouent aussi un rle important dans la vitesse de mise disposition de lorganisme du principe actif (voir chapitre 1.2.). Inactifs quant leur intrt thrapeutique, ils peuvent nanmoins entraner des effets nocifs (voir chapitre 2.6.). Tous doivent tre autoriss par la rglementation. Les excipients sont classs selon leur fonction en : - agrgants : excipients qui assurent la cohsion dun mlange de poudres et permettent la ralisation de comprims - diluants ou vhicules : phase continue qui permet la solution ou la dispersion des constituants du mdicament dans un volume suffisant - intermdes : substances permettant la ralisation physique du mdicament ou assurant sa stabilit (par exemple, mulsionnant) - colorants : substances colores servant de tmoin dhomognit dun mlange de poudres ou identifier le mdicament fini - dulcorants ou correctifs : modificateurs du got permettant de rendre une prparation agrable ou de masquer le mauvais got dun principe actif - conservateurs : substances destines empcher la dgradation chimique ou laltration microbiologique dun mdicament.


0.3. Introduction

4

3. MEDICAMENT-OBJET Le mdicament tel quon lacquiert et quon lutilise, est un objet. Cet objet a une forme et est prsent dans un conditionnement (figure 0.3.-2).conditionnement extrieur

conditionnement primaire

+flacon formes diviser (multidoses)

blister formes divises (doses unitaires, unidoses)

### ### ### ### ### notice #

figure 0.3.-2 : spcialits pharmaceutiques - conditionnements et contenu.

Les diffrentes manires dont le mdicament est prsent, constituent les formes pharmaceutiques . On distingue des formes divises o le mdicament est prsent en doses unitaires (ou unidoses) correspondant une prise et des formes diviser (ou multidoses) pour lesquelles le malade doit prlever chaque fois la quantit prendre. Elles sont en rapport direct avec les faons dont le mdicament est administr. Cest pourquoi elles sont dcrites avec celles-ci (voir chapitre 1.2.). Les formes pharmaceutiques ne sont pas dlivres en vrac, mais contenues dans un conditionnement. Celui-ci est dit primaire lorsquil est en contact avec le mdicament (flacon, blister, etc.), extrieur dans le cas inverse (bote, emballage, etc.). Les conditionnements portent un certain nombre de mentions obligatoires et contiennent une notice dutilisation. Mentions et notices sont contrles par ladministration.

4. CLASSIFICATIONS DES MEDICAMENTS On peut dfinir des classes de mdicaments de diffrentes manires : classes selon leurs origines, leurs compositions ou leurs structures chimiques, classes pharmacologiques selon leurs actions sur lorganisme, classes thrapeutiques selon les pathologies traites (voir chapitre 6.1.). En fait, aucune classification ne permet de couvrir de manire satisfaisante pour le mdecin lensemble des mdicaments. On a donc recours un systme htrogne de classes pharmacothrapeutiques qui allient les mcanismes daction et leffet thrapeutique. La plus rpandue est la classification ATC, qui a lavantage dtre internationale mais qui est loin dtre parfaite. Aussi, bien souvent, la classification utilise est conue selon le but poursuivi. Il en sera ainsi dans ce cours.


1.1. Description de litinraire

5

I

PARTIE

DEVENIR DES MEDICAMENTS DANS LORGANISME : PHARMACOCINETIQUE

Ce que lorganisme fait au mdicament

CHAPITRE 1.1.

DESCRIPTION DE LITINERAIREsuivi par les mdicaments dans lorganisme

1. PHASES Il existe deux grands types dutilisation des mdicaments :1.1. Usage externe : action locale

Le mdicament est dpos la surface de lorganisme ; il y agit, puis est rejet lextrieur sans y entrer. On appelle ces mdicaments des topiques . Les cavits naturelles sont considres comme extrieures lorganisme, y compris lintrieur du tube digestif. Toutefois, une fraction de la quantit dpose peut ventuellement pntrer dans lorganisme et y provoquer des effets sans que ceux-ci soient recherchs.1.2. Usage interne : action gnrale

Le mdicament pntre lintrieur de lorganisme. Il agit distance, parfois dune manire diffuse. Son cheminement peut tre schmatis en phases qui se succdent, mais aussi sintriquent.


1.1. Description de litinraire 1.2.1. Phase galnique ou pharmaceutique

6

Libration des principes actifs partir de la forme pharmaceutique. Sa dure peut tre ngligeable comme trs longue, parfois volontairement (formes retard).1.2.2. Phase dabsorption

Priode stendant du dpt du mdicament jusqu' son arrive dans la circulation gnrale. Le trajet emprunt constitue la voie dadministration.1.2.3. Phase vasculaire

Le sang (et la lymphe) vhiculent le mdicament ; ils le distribuent aux diffrents tissus. Ce passage est habituellement rversible, le mdicament (ou ses produits de dgradation) pouvant regagner la circulation. Il peut alors se produire une redistribution entre les diffrents tissus.1.2.4. Phase tissulaire

Dans les tissus, le mdicament peut agir (lieux daction), tre chimiquement modifi (lieux de transformation) ou tre stock (lieux de perte).1.2.5. Phase dlimination

Rejet hors de lorganisme, du mdicament (et de ses produits de dgradation) par diffrents monctoires (les voies dlimination ).1.2.6. Compartiments et barrires

A tout moment, le mdicament occupe un ou plusieurs espaces de diffusion encore appels compartiments . Le passage dun espace lautre se fait travers une barrire . Ces barrires ont une existence anatomique et fonctionnelle. Leur franchissement, et son importance, dpendent des proprits physicochimiques du mdicament et de la nature de la barrire.

2. FRANCHISSEMENT DES BARRIERES2.1. Diffusion passive

Le franchissement seffectue grce des solutions de continuit, les pores , dhiscences intercellulaires surtout, ou chenaux dans lpaisseur de la paroi cellulaire (figure 1.1.-1). Ils sont traverss par les liquides aqueux biologiques et par les substances qui y sont dissoutes (donc les mdicaments hydrosolubles) condition quelles ne soient pas trop volumineuses (poids molculaire infrieur 64 000 dans le premier cas, 100 dans le second). Le passage est d soit une pression hydrostatique exerce sur un ct de la barrire (filtration), soit un gradient de concentration pour la substance intresse entre les deux cts (il est passif, dans le sens descendant du gradient, jusqu galisation des concentrations).


1.1. Description de litinraire 2.2. Diffusion non ionique

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Elle concerne le passage travers des barrires lipidiques (figure 1.1.-2). Celles-ci sont constitues par (ou se comportent comme) une couche de lipides : cest le cas des membranes cellulaires (beaucoup de barrires sont faites dune couche cellulaire). Pour traverser une barrire lipidique, le mdicament doit tre liposoluble. Les molcules hydrosolubles ne peuvent pas passer ; il en est ainsi des ions qui sont fortement hydrophiles. Au contraire, les molcules non dissocies, hydrophobes et lipophiles, passent. Le rapport entre la liposolubilit et lhydrosolubilit est une caractristique importante dun mdicament. Ce franchissement est passif, sous linfluence dun gradient de concentration pour la substance intresse entre les deux faces de la barrire, et dans le sens de ce gradient. Le pH influence la diffusion non ionique des substances qui peuvent exister sous forme non ionise (diffusible) ou ionise (non diffusible), cest--dire les acides et les bases faibles. Lquilibre entre les deux formes est rgi par la loi dHENDERSON-HASSELBACH :AH A- + H+ (sel) pH = pK + log (acide) BOH B+ + OH(base)

pH = pK + log

(sel)

En cas de diffrence de pH entre les deux cts de la barrire lipidique, le passage du mdicament est favoris dans le sens du milieu acide vers le milieu alcalin pour un acide ! faible et en sens inverse pour une base faible! (figure 1.1.-3).

Les pH dans lorganisme Plasma Urines Lait Bouche Estomac Duodnum Grle Clon 7,35 58 6,5 7,3 6,2 7,2 13 4,8 8,2 7,5 8 7 7,5

2.3.

Diffusion facilite

Le mdicament se lie spcifiquement sur la premire face de la barrire, avec une molcule appele transporteur (figure 1.1.-4). Le complexe mdicament - transporteur traverse la barrire et se dissocie au niveau de la seconde face. Le mdicament est libr dans le second espace et le transporteur peut tre rutilis. Cest un mcanisme passif, nutilisant pas dnergie, fonctionnant dans le sens dun gradient de concentrations jusqu galisation de celles-ci. Le transporteur est saturable. Plusieurs substances utilisant le mme transporteur peuvent entrer en comptition.


1.1. Description de litinraire 2.4. Transport actif

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Le mdicament franchit la barrire grce un systme spcifique comportant un ou plusieurs transporteurs (figure 1.1.-5). Cest un mcanisme actif (il y a une dpense dnergie, fournie habituellement par lATP), saturable, sensible aux inhibiteurs mtaboliques. Il peut fonctionner contre un gradient de concentration. Les processus, passif ou actif, faisant appel un transporteur, expliquent que certaines substances hydrosolubles et/ou trop volumineuses puissent franchir les membranes et barrires cellulaires.2.5. Pinocytose

Phnomne cellulaire analogue la phagocytose, la pinocytose concerne des flaques liquidiennes qui sont englobes par une invagination de la membrane, puis forment une vacuole, finalement digre en librant son contenu dans le cytoplasme (figure 1.1.-6). Limportance de ce mcanisme est faible pour les mdicaments. Il concerne des molcules de poids molculaire lev. Un mdicament nest utilisable que sil peut, in vivo, atteindre lorgane cible sur lequel il agit.

Il est donc capital de connatre les barrires quil sera amen rencontrer dans lorganisme et de savoir sil pourra les franchir.

COMPARTIMENT 1 M M M

BARRIERE

COMPARTIMENT 2 M

M

PRESSION GRADIENT DE CONCENTRATION

EAU M

figure 1.1.-1 : diffusion passive - M mdicament.



9

COMPARTIMENT 1 IONS X+, YMOLCULE NEUTRE LIPOSOLUBLE ACIDE FAIBLE AH A- + H+ BASE FAIBLE BOH B+ + OH-

BARRIERE LIPIDIQUE

COMPARTIMENT 2

C

C

AH A- + H+

BOH B+ + OH-

figure 1.1.-2 : barrire lipidique et diffusion non ionique.

COMPARTIMENT 1 PH = 1 AH

BARRIERE LIPIDIQUE

COMPARTIMENT 2 PH = 7 AH

A- + H AH = ACIDE FAIBLE pK = 4 Sens du passage

A- + H+

(A-) (AH)

figure 1.1.-3 : diffusion non ionique, influence du pH (exemple) - cas dun acide faible : le passage se fait du compartiment acide vers le compartiment neutre ; il nintresse que la fraction non ionise dont la concentration lquilibre est identique dans les deux compartiments.



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COMPARTIMENT 1 M

BARRIERE

COMPARTIMENT 2

T T

MM T M M TM M T M

figure 1.1.-4 : diffusion facilite - M mdicament, T transporteur ; le passage est passif, suivant le gradient de concentration, jusqu galisation des concentrations lquilibre.

COMPARTIMENT 1

BARRIERE

COMPARTIMENT 2 T M

M

MM

M

T T T

M

TM

M

figure 1.1.-5 : transport actif - M mdicament, T transporteur ; le passage est actif, peut se faire contre un gradient de concentration et aboutir au maintien dun dsquilibre de concentrations entre les compartiments.



11

1

2

3

4

figure 1.1.-6 : pinocytose.


1.2. Phase galnique et phase d'absorption

12

CHAPITRE 1.2.

PHASE GALENIQUE ET PHASE D'ABSORPTIONL'administration des mdicaments

1. PHASE DABSORPTION Lorsquon recherche une action locale, le mdicament est dpos la surface de lorganisme et agit in situ. Cependant, une fraction du produit peut pntrer dans lorganisme et ce passage peut causer des effets indsirables.

Utiliser une voie locale ne garantit pas labsence totale dabsorption et partant de risque daccident.

Dans le cas gnral, on recherche un effet distance du point dadministration (action gnrale). Le mdicament pntre donc dans l'organisme. L'administration est termine lorsqu'il a gagn le torrent circulatoire. Plusieurs cas sont possibles (figure 1.2.-1) :ADMINISTRATION Action locale A c t i o n G n r a l e absorption indirecte

absorption directe

pntration directe

Barrire figure 1.2.-1 : types dadministration -

Tissus

Plasma

reprsente le lieu de dpt du mdicament.


1.2. Phase galnique et phase d'absorption 1.1. Absorption

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Processus par lequel une substance dpose la surface ou l'intrieur d'un tissu parvient aux vaisseaux : - l'absorption est directe ou immdiate lorsque le mdicament est introduit dans un milieu qui l'accepte passivement (tissu sous-cutan, muscles), - l'absorption est indirecte ou mdiate lorsque ce passage ncessite le franchissement d'une barrire slective ; il y a rsorption (peau, muqueuse, sreuse). La vitesse et la dure de l'absorption dpendent de : - l'tat physique du mdicament et de la libration du principe actif : cette mise disposition constitue la phase galnique . L'ordre dcroissant de vitesse de passage est : solutions aqueuses > solutions huileuses > suspensions > solides - la concentration : plus elle est forte et plus le passage est rapide - la circulation : plus le tissu est vascularis et plus le passage est rapide (muscle). Les tissus peu vasculariss retiennent les mdicaments (graisse). La vasodilatation et la vasoconstriction acclrent ou ralentissent l'absorption ; on peut les provoquer dans ce but - la surface : plus la surface d'absorption est grande, plus le passage est rapide et important.1.2. Pntration directe

Processus par lequel une substance est dpose l'intrieur mme des vaisseaux.

2. PHASE GALENIQUE On appelle ainsi la libration du principe actif partir de la forme pharmaceutique. Lorsqu'elle s'accompagne de la destruction de celle-ci, on parle de dlitement . En gnral, cette libration prend place au lieu de l'administration, avant l'absorption ventuelle. Il arrive toutefois qu'elle se produise aprs celle-ci. La vitesse de la libration du principe actif conditionne la vitesse de mise la disposition de l'organisme du principe actif (autrement dit : de son apparition dans le plasma) ; de mme la dure de cette libration conditionne la dure de prsence dans l'organisme.

La phase galnique conditionne la vitesse et la dure d'action du mdicament.

Cela revient donc un problme de technologie, c'est le domaine par excellence de la pharmacie galnique. Il donne lieu de nombreuses recherches car son importance conomique est grande. Les procds sont protgs par des brevets. Le succs d'une spcialit peut tre d simplement sa galnique amliorant l'efficacit ou simplement le confort des malades (en diminuant le nombre de prises, par exemple). La phase galnique peut tre inexistante ou rduite sa plus simple expression si le principe actif est libre. C'est le cas des solutions aqueuses, des poudres, de la voie intraveineuse, etc. Dans tous les autres cas elle est plus ou moins longue. Lorsqu'on cherche l'allonger volontairement, on parle de formes-retard . Celles-ci peuvent tre libration retarde,



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lorsque le dbut de la libration du produit est ralenti sans que sa dure soit allonge, ou libration prolonge lorsque celle-ci est allonge. A l'inverse, on peut chercher amliorer l'absorption et la rendre plus rapide. On joue sur les excipients et si le corps n'est pas hydrosoluble, sur l'tat de la matire. On ralise des poudres trs finement divises (poudres micronises) ou des formes pr-dlites (microcapsules dans une glule). Enfin, on peut administrer non le principe actif, mais un prcurseur qui le librera dans l'organisme : - soit pour obtenir un effet retard, la libration tant progressive au point d'administration (muscle), par exemple par hydrolyse d'un ester - soit au contraire, pour obtenir une absorption plus rapide et surtout plus complte (per os) lorsque le principe actif est dtruit partiellement lors de celle-ci.

3. VOIES D'ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS3.1. Voies avec absorption mdiate ou indirecte

3.1.1. PeauVoies sus-pidermiques

Le mdicament est dpos la surface de la peau, sur l'piderme. La diffusion obit un mcanisme passif d au gradient de concentration caus par le dpt en surface du mdicament. C'est un phnomne complexe. L'obstacle principal est la couche corne de l'piderme (la peau prive du stratum corneum devient trs permable). C'est un rseau de cellules mortes, kratinises, qui retiennent l'eau ; les espaces intercellulaires sont remplis d'un ciment lipidique compact. Les substances liposolubles s'accumulent ainsi dans la couche corne, jusqu'au contact avec les assises sousjacentes. Si elles sont purement liposolubles, elles n'iront pas plus loin. Si elles ont un certain degr d'hydrosolubilit, elles pourront migrer travers les couches profondes de l'piderme o les espaces intercellulaires sont importants, puis travers la substance fondamentale du derme, jusqu'aux capillaires. Les substances purement hydrosolubles sont arrtes par la couche corne. Accessoirement, la pntration des mdicaments est possible travers le sbum des follicules pileux la base desquels une simple couche germinative reste traverser pour atteindre le derme. Cette voie est plus rapide, moins slective mais, chez l'homme, moins tendue que celle de l'piderme. La permabilit de la peau est sujette de grandes variations en fonction de l'ge, de l'ethnie, de la localisation, de l'hydratation, etc. L'paisseur de la couche corne explique l'ordre suivant de permabilit dcroissante : paumes et plantes, scrotum, arrire de l'oreille, aisselles, cuir chevelu, bras, jambes, poitrine. La profondeur et la rapidit de la pntration d'un mdicament travers la peau peuvent tre acclres par divers procds : - les actions mcaniques, frictions, massages qui facilitent l'infiltration du principe actif entre les cellules et provoquent une vasodilatation - les excipients qui entranent le principe actif, puis le librent plus ou moins profondment ; leur rle est capital en dermatologie



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- les dispositifs occlusifs qui augmentent l'hydratation de la peau, peuvent faciliter considrablement l'absorption des substances hydrosolubles - le courant lectrique qui peut entraner des ions travers le sbum des annexes cutanes et acclrer leur pntration ; ce procd est peu prcis et peu usit. Enfin les lsions cutanes prexistantes ou cres par une substance mettent nu le derme ou les tissus sous-jacents et permettent une absorption massive.

Labsorption cutane peut tre accrue dans certaines circonstances : plaies, excoriations, pansements occlusifs, etc.

On recherche habituellement une action locale sur une lsion dermatologique ; le produit actif devra selon les cas pntrer plus ou moins profondment l'intrieur de l'piderme. Parfois, le mdicament peut traverser celui-ci et atteindre le derme ; ce niveau, il est susceptible de traverser la paroi des capillaires. Il est donc possible d'introduire ainsi des mdicaments dans l'organisme en vue d'une action gnrale ; ce procd est en gnral lent et peu prcis. Toutefois cette proprit est mise profit lorsqu'on veut raliser une imprgnation continue et prolonge de l'organisme ( patchs ). Le passage transcutan de certains gaz (acide cyanhydrique, insecticides) ou mme de prparations dermatologiques mdicamenteuses (hormones, strodes) peut tre l'origine d'accidents.3.1.1.1. Voie pidermique

Elle consiste introduire mcaniquement une substance dans l'piderme ; elle est utilise en allergologie.3.1.1.2. Voie sous-pidermique

Le mdicament est dpos la surface du derme ; l'piderme doit tre pralablement ouvert par scarification au moyen d'un vaccinostyle. Cette voie est utilise pour les tests allergologiques et le ft pour les vaccinations.3.1.1.3. Voie intradermique

C'est un procd consistant introduire dans l'intrieur du derme de faibles quantits (1/10 ml) de substances au moyen d'un matriel appropri. Il est galement utilis en allergologie pour les tests de sensibilisation et pour les dsensibilisations.3.1.2. Muqueuses

Les muqueuses rsorbent trs vite et trs bien un grand nombre de mdicaments.3.1.2.1. Muqueuses gastro-intestinales

La voie orale (per os) consiste avaler le mdicament qui sera ensuite absorb (action gnrale) ou non (action locale) par les muqueuses digestives. C'est un procd extrmement utilis car pratique et confortable pour le malade.



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Les substances administres par cette voie ne doivent pas pouvoir tre attaques et inactives par les sucs digestifs ; dans le cas contraire, une autre voie d'administration sera utilise. La vacuit du tube digestif acclre en gnral l'absorption digestive des mdicaments. Mais les substances irritantes pour la muqueuse devront tre donnes pendant les repas. A. Muqueuse gastrique - action locale : substances qui couvrent la muqueuse sans tre absorbes (pansements) - action gnrale : substances absorbes par la muqueuse gastrique. Celle-ci se conduit comme une barrire lipidique. Etant donn le pH fortement acide du milieu gastrique, les acides faibles seront absorbs, mais non les bases, les ions, les acides forts ; l'alcalinisation mdicamenteuse du contenu gastrique favorise le passage de bases faibles, tels les alcalodes. L'absorption est cependant entrave par la faible vascularisation de la muqueuse et la courte dure du sjour des substances dans l'estomac. B. Muqueuse de l'intestin grle - action locale : substances qui ne sont pas absorbes par la muqueuse ; elles agissent soit sur celle-ci, soit sur le contenu intestinal - action gnrale : la muqueuse intestinale est une voie capitale d'administration des mdicaments. La surface dchange est en effet considrable : 5 mtres de longueur avec 200 250 cm2 par cm, soit 11 m2. Les mdicaments peuvent la traverser par trois mcanismes : - la muqueuse intestinale se conduit comme une barrire lipidique ; le pH sa surface est diffrent de celui du contenu intestinal et

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Pharmacologie-generale