Introduction à la Pharmacologie Médicale

Pr M. Molimard Département de Pharmacologie

CHU de Bordeaux

Plan

•  Introduction à la pharmacologie médicale •  Rappel mode d’action des médicaments •  Pharmacodynamie appliquée

–  Intérêt des différents types d’agoniste et d’antagonistes…

–  Récepteurs de réserve

–  Interaction agonistes complets / partiels

–  Synergie potentialisation

Programme/Intervenants

•  Introduction à la pharmacologie médicale– Pr M MOLIMARD •  Pharmacocinétique pratique – Dr S. BOUCHET •  Système adrénergique – Pr M. MOLIMARD •  Système cholinergique – Pr M. MOLIMARD •  Pharmacovigilance, pharmacodépendance – Dr F. HARAMBURU •  Prescription et information sur le médicament – Pr M. MOLIMARD •  Antalgiques – Dr A. PARIENTE •  Système histaminique, sérotoninergique – Dr S BOUCHET

Support de cours

•  Site internet des enseignants de

pharmacologie médicale : www.pharmacomedicale.org

Pharmacologie Médicale

Est une discipline médicale dont le but des développer la recherche sur le médicament appliquée à la pratique médicale ainsi que de promouvoir un usage rationnel des médicaments en pratique clinique Exercée par les pharmacologues cliniciens des CHU et facultés de médecine mais a aussi des débouchés pour des postes médicaux de spécialistes du médicament dans les agences et l’industrie pharmaceutique

Médicament (drug, medicine)

Toute substance, présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit administré à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical, de restaurer, corriger ou modifier les fonctions organiques. Article L 5111-1 du Code de Santé Publique

Classes et Classements des Médicaments (1)

•  Pharmacologique (structure chimique) –  Macrolides –  Dérivés imidazolés –  …

•  Pharmacodynamique (effet principal) –  Les antibiotiques –  Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion –  …

•  Thérapeutique –  Les antihypertenseurs –  Les antiinfectieux –  …

Utilisées dans le langage

courant

•  Classification ATC = réglementaire

Classes et Classements des Médicaments (2)

Niveaux de la classification ATC

Niveau 1.Groupe anatomique principal :(14 groupes principaux)

Niveau 2.Groupe thérapeutique principal : deux chiffres.

Niveau 3.Sous-groupe thérapeutique/pharmacologique : une lettre.

Niveau 4. Sous-groupe chimique/thérapeutique/pharmacologique : une lettre.

Niveau 5.Substance (s): deux chiffres.

Exemple

N Système nerveux

N05 Psycholeptiques

N05BA01 Diazépam

N05B Anxiolytiques

N05BA Benzodiazépines

http://www.whocc.no/atc/structure_and_principles/ http://www.whocc.no/atcddd/

Anatomique / Thérapeutique / Chimique

Rappel mode d’action des médicaments ���

Nature des médicaments

•  Exogènes – Minérale (lithium, huiles...) – Végétale (digoxine, atropine...) – Animale (héparine, toxines..., hormones)

•  Endogènes – Hormones, neurotransmetteurs, dérivés du sang

•  Synthèse – Synthèse, modification

Effet physicochimique

(anti-acide....)

MODE D’ACTION DES MEDICAMENTS

substance active

Récepteur Interaction métabolique ou

enzymatique

Effet physicochimique

•  Effet osmotique –  Interaction avec l’eau dans les intestins, le rein – Appel d’eau: augmentation du volume

– Diurétiques (mannitol), – Laxatifs (sulfate de magnésium)

Effet physicochimique

•  Antiacides gastriques – Neutralisation chimique de l’acidité gastrique – Effet tampon

– Bicarbonate de soude, de calcium (craie) – Hydroxydes, silicates de magnésium,

aluminium, calcium

Effet physicochimique

•  Pansements gastriques – Silicones (dimethicone) – Gel de phosphate d’aluminium

•  Moussants – Antireflux (Gaviscon®)

Substrats enzymatiques

•  Se substituent aux substrats naturels dans les processus métaboliques

•  Résultat anormaux – Protéines – ADN

•  Anticancéreux :6 mercaptopurine, 5 fluorouracile, cytarabine, thioguanine.

Substrats enzymatiques

•  Peuvent également être inhibiteurs enzymatiques – Aciclovir (Zovirax®)

•  Ou apporter du substrat – N-acétyl cystéine et mucus

Inhibiteurs enzymatiques

•  Inhibiteurs de l’enzyme de conversion •  Synthèse de l’angiotensine II : ..prils

•  Inhibiteurs de la phosphodiestérase •  Caféine, sildenafil (Viagra®)

•  Inhibiteurs de la cyclo-oxygénase •  Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

–  Profènes –  Fenacs –  Oxicams

•  Aspirine (irréversible) •  Inhibiteurs de COX2 (spécifiques): ..coxibs

Inhibiteurs enzymatiques

•  Antigoutteux :Inhibiteur de la xanthine oxidase – Allopurinol (Zyloric)

•  hypolipémiants –  Inhibiteurs de l’HMGCoA réductase (…statines)

•  Antirétroviraux –  Inhibiteurs de la transcriptase reverse –  Inhibiteurs des protéases

Base puriques → hypoxanthine → xanthine → acide urique → cristaux

Modificateurs des métabolismes

•  Dégradation de l’ADN –  Agents alkylants

•  Poisons du Fuseau –  Colchicine

•  Antibiotiques –  Pénicillines, aminosides....

Modificateurs enzymatiques

•  Effet réversible – Loi d’action de masse – Déplaçables

•  Irréversibles –  dénaturation de l’enzyme

•  Aspirine: acétylation de la COX

Définition : Macromolécule de nature généralement protéique, avec laquelle réagit la molécule de médicament, ou le médiateur naturel endogène pour produire une activité biologique.

ð ≠ enzyme (pas de modification du substrat)

ð réponse est organe spécifique ð peut être membranaire ou intra-cellulaire

ð répond à la loi d ’action de masse

Interaction avec les récepteurs

DIFFERENTS TYPES DE RECEPTEURS

1) Cystoliques Hormones, vitamine D

2) Membranaires

Nécessitent des mécanismes de transduction

a) protéine canal exemple à récepteur nicotinique

b) récepteur à activité tyrosine kinase exemple insuline

c) récepteur couplé à une protéine G Gs, Gi de l’adénylate cyclase Phospholipase C : IP3, DAG Phospholipase A2

Récepteurs cytosoliques

•  Pour les hormones liposolubles – Corticostéroides (glucocorticoïdes,

minéralocorticoïdes, hormones sexuelles, vitamine D, vitamine A)

– Aboutissent à une activation génomique – Action lente (synthèse protéique)

Récepteurs cytosoliques

ADN Transcortine -S

S

R S

Synthèse protéique Effet

Récepteur cytosolique

Récepteurs membranaires

•  Médiateurs hydrosolubles – Ne franchissent pas les membranes – Neuromédiateurs

•  Catécholamines •  Acétylcholine

– Autacoïdes •  Sérotonine, histamine

– Hormones peptidiques, facteurs de croissance, interleukines....

Sortie du calcium de la cellule

G s G k

Agoniste ß2 adrénergique

Hyperpolarisation Mise au

repos de la cellule

RELAXATION

Membrane cellulaire

↓ Calcium cytosoliqu e

Stockage du calcium

↓ Interaction actine-myosine

ATP

AMPc

+

K +

PKA ou PKG

AC

+

AGONISTE ß2

ATP

AMPc

PKG PKA

PDE AMP

+

ACETYLCHOLINE HISTAMINE,

BRADYKININE, SEROTONINE LEUCOTRIENES,

ENDOTHELINE, SP, NKA ...

IP 3 DAG

PLC G q

RELAXATION CONTRACTION

G s AC

PKC

P P

Cross talk communication croisée entre récepteurs

+

ATP

cAMP

+ +

M2 M3

IP3 DAG

PLC Gq Gq Gi Gs

AC

PKC

- P P

PKA

Contraction

Cross talk communication croisée entre récepteurs

ß2 Agoniste Acetylcholine Histamine, SP, NKA

Relaxation

En résumé Action

Pharmacodynamique

Réponse dépendant de la nature de la substance

Liée a une interaction physique

ou chimique

Reproductible

Spécifique

Dépend de la dose

Placebo

Réponse indépendante de la nature physique ou chimique de la substance

Liée à l’intervention de phénomènes

Psychiques (individuels)

Non reproductible (aléatoire)

Non spécifique

Indépendant de la dose

N’oublions pas l’EFFET PLACEBO !

Film l’étrange pouvoir placebo, adapté de « The Strange Powers of the Placebo » de Daniel Koegh

Pharmacodynamie appliquée

Notions quantitatives

Cinétique d’ effet: action ionique effet rapide de l’ ordre de la milliseconde liaison à un récepteur, action dans les secondes qui suivent la liaison ligand-récepteur mise en œuvre ou inhibition d’une activité enzymatique: effet en quelques minutes, interaction avec le noyau entraînant une modification transcriptionnelle: effet en quelques heures,

A) Courbe concentration réponse

Définitions notion de puissance et d’efficacité

B) Antagonismes

1) competitif 2) non competitif 3) interaction agoniste partiel/ agoniste complet

Pharmacodynamie

A CT IV ITE I N T R I NS EQ U E

A + R AR EFFET

AR EFFET

Agoniste Molécule qui se fixe sur le récepteur (ligand) et qui est capable de l’activer

Antagoniste Molécule qui se fixe sur le récepteur (ligand) mais qui est incapable de l’activer

A + R

Affinité

Affinité

Activité intrinsèque Quantification de la capacité d ’un agoniste à activer les récepteurs. Varie de 0 à 1 (0 pour un antagoniste)

PUISSANCE

EFFICACITE

Puissance et sélectivité La sélectivité est un rapport de puissance

Effet

Dose (LOG) -9 -8 -7 -6

AGONISTE PARTIEL

0 0

AGONISTE COMPLET

L’agoniste complet a une activité intrinsèque de 1

L’agoniste partiel ne stimule pas forcément les récepteurs sur lesquels ils se fixe Il a une activité intrinsèque entre 0 et 1

ANTAGONISTE

0 0 0 L’antagoniste pur se fixe mais ne stimule pas les récepteurs Il a une activité intrinsèque de 0

Effet

Weiss et al, JTB, 1996, 178:151-167

Modèle cubique d’occupation des récepteurs

ARiG ARaG

ARi

Ri

ARa

Ra

RaGRiGA : agonisteRi : récepteur inactivéRa: récepteur activéG : protéine G

Effet

Weiss et al, JTB, 1996, 178:151-167

Agoniste Complet

ARiG ARaG

ARi

Ri

ARa

Ra

RaGRiG

A : agonisteRi : récepteur inactivéRa: récepteur activéG : protéine G

Effet

Weiss et al, JTB, 1996, 178:151-167

Agoniste Partiel

ARiG ARaG

ARi

Ri

ARa

Ra

RaGRiG

A : agonisteRi : récepteur inactivéRa: récepteur activéG : protéine G

AGONISTE COMPLET

AGONISTE PARTIEL

Concept d’agoniste complet et partiel

Pour un effet comparable, un agoniste partiel doit occuper plus de récepteurs qu’un agoniste complet

0 0 0 0 00

Pour un effet comparable, un agoniste partiel doit occuper plus de récepteurs qu’un agoniste complet

Act

ivité

intr

insè

que

1,0

0,5

1 2

3 4 5

6

1 2

3

4

5 6

1,0

0,5

A B

Agoniste (log M) Occupation des récepteurs (%)

-9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 20 40 60 80 100

From T.P. Kenakin

Agoniste complet et partiel et occupation des récepteurs

Act

ivité

intr

insè

que

Agoniste complet et récepteurs de réserve

1 2

3

4

5 6

1,0

0,5

Occupation des récepteurs (%)

20 40 60 80 100

Act

ivité

intr

insè

que

Adrenaline et bronche 6% des récepteurs occupés suffisent pour l’effet maximal

Les récepteurs de réserve servent à sensibiliser

Agoniste complet 1,0

0,5

0 75 % 94 %

99 %

99,9 %

0

75 %

94 %

99 %

-4 -3 -2 -1 0 1 2 -2 -1 0 1 2

Log A /KA

From T.P. Kenakin

Effet de la destruction des récepteurs sur un agoniste complet ou partiel

Pour une destruction comparable un agoniste partiel perd plus d’effet qu’un agoniste complet

Act

ivité

intr

insè

que

Agoniste partiel

ANTAGONISME COMPETITIF

EFFET

-Il y a compétition pour l’occupation des récepteurs

Antagoniste Compétitif

Concentrations croissantes d’agoniste

Effe

t

Effet maximal

Agoniste seul

Avec concentrations croissantes d’antagoniste 50%

Antagoniste Compétitif

Dose

Effe

t

Agoniste seul Pour la même dose l’effet est diminué •  La courbe se déplace à droite •  Le déplacement dépend de la

quantité d’antagoniste et de sa puissance (pA2)

•  L’effet maximal est conservé : (l’antagonisme est surmontable par l’augmentation des doses)

E1

E2

E3

pA2: logarithme changé de signe de la concentration d’antagonisme qui nécessite d’augmenter la dose de l ’agoniste par 2 pour maintenir l’effet

Caractérise la puissance de l ’antagoniste Plus sa valeur est élevée plus l ’antagoniste est puisant Ne peut être déterminée que pour des antagonismes compétitifs

ANTAGONISME NON COMPETITIF

Fixation non réversible

OU blocage d’un des mécanismes de la réponse

↓ EFFET

L’augmentation des doses de l’agoniste ne peutmaintenir l’effet

Antagoniste non compétitif

Concentrations croissantes d’agoniste

Effe

t

Effet maximal

Agoniste seul

Concentrations croissantes d’antagoniste

Sans récepteurs de réserve

50%

Pour la même dose l’effet est diminué •  La courbe se déplace à droite et

s’écrase •  Le déplacement dépend de la

quantité d’antagoniste et de sa puissance

Antagoniste non compétitif

Concentrations croissantes d’agoniste

Effe

t

Effet maximal

Agoniste seul

antagoniste non compétitif

Avec récepteurs de réserve

50%

Après occupation des récepteurs de réserve

Interaction agoniste complet partiel

Concentrations croissantes d’agoniste

Effe

t Agoniste complet A

Agoniste partiel B 50%

A en présence de B

Agoniste partiel selon l’activité basale

Concentrations croissantes d’agoniste

Effe

t

Agoniste partiel en l’absence d’activité basale

Agoniste partiel en présence d’activité basale

SYNERGIE ET POTENTIALISATION

1) SYNERGIE

A et B ont les mêmes types d’effets : EA et EB

-SYNERGIE ADDITIVE : EΣ = EA + EB

-SYNERGIE ADDITIVE PARTIELLE : EΣ < EA +

EB

SYNERGIE POTENTIALISATRICE : EΣ > EA + EB

1) POTENTIALISATION

A et B ont des effets différents: EA et EB

EΣ > EA en présence de B

ou

EΣ > EB en présence de A

POTENTIALISATION

EFFET

Emax

E x

D1+2 D1 DOSE (LOG)

Pour le même effet, la dose necessaire est plus faible