Pharmacologie, Hôpital St Louis Université Paris Diderot · Augmentation de la pression artérielle = hypertension artérielle • HTA secondaire (= cause retrouvée : coarctation

Médicaments Anti - Hypertenseurs

Pr Philippe Lechat

Pharmacologie, Hôpital St Louis

Université Paris Diderot

Pompe cardiaque

+ Circuit artériel

Pression artérielle

- Pulsée

- Systolique / diastolique

Pression artérielle normale au repos

< 140 mmHg pour la systolique

< 90 mmHg pour la diastolique

(<130/85 mmHg en automesure)

• Mesurée au repos

• En position assise ou couchée

• Mesure par méthode auscultatoire ou oscillométrique

• Brassard au bras (pression de l’artère humérale)

• Grande variabilité intra-individuelle au cours du temps, en fonction du niveau d’activité physique et en fonction du niveau d’activité du système nerveux autonome sympathique et para-sympathique qui régulent l’activité cardiaque et la vasomotricité artérielle

• PA augmente lors des efforts physiques et lors des stress

Augmentation de la pression artérielle

= hypertension artérielle

• HTA secondaire (= cause retrouvée : coarctation

aortique, maladie rénale, hypercorticisme

etc…notamment en pédiatrie) : traitement de l’HTA

secondaire = traitement de la cause

• HTA primaire le plus souvent (sans cause

retrouvée) = augmentation des résistances

artérielles (artériolaires) = traitement de l’HTA en

elle-même (>10% de la population en France)

Conséquences d’une HTA

• HTA => Usure artérielle => induction du processus d’atherosclérose au niveau des artères de gros calibre (coronaires, carotides, aorte, artères rénales) => thromboses plaquettaires, migrations emboliques, occlusions artérielles

-Accidents ischémiques cardiaques

-Accidents ischémiques cérébraux

-Insuffisance rénale

-Insuffisance cardiaque

-Hémorragies cérébrales

Augmentation de la

Morbi-mortalité

cardiovasculaire

Objectifs du traitement d’une HTA

• Normaliser les chiffres de pression artérielle

• Réduire le risque des complications cardiovasculaires à long terme

• Traiter les facteurs de risque cardiovasculaires associés (tabac, diabète, dyslipidémie)

• Traiter la cause si HTA secondaire

Modèle de Staessen des relations entre la réduction de PA

et la mortalité CV ainsi que les évènements CV

Facteurs de régulation de la pression artérielle

La Pression artérielle dépend

des paramètres suivants :

- Débit cardiaque

- Résistances artériolaires périphériques

- Compliance des gros troncs artériels

(rigidité artérielle)

- Viscosité sanguine

Régulation de la pression artérielle

Facteurs influençant le débit cardiaque :

- Volume d ’éjection ventriculaire Volémie

- Fréquence cardiaque (S. sympathique et para-sympathique)

Système rénine angiotensine

Aldostérone

Régulation de la pression artérielle

Facteurs influençant la vasomotricité artérielle :

- Niveau du tonus sympathique

- Réactivité vasculaire

- Niveau d ’activité du système rénine angiotensine

aldostérone

Anti - hypertenseurs : impacts et mécanismes

d ’actions pharmacologiques

Réduction du débit cardiaque : beta-bloquants adrénergiques

Réduction de la volémie : Diurétiques

Réduction des résistances artérielles :

- Vasodilatateurs « périphériques »:

alpha -bloquants adrénergiques

Antagonistes des récepteurs de l ’angiotensine II

Inhibiteurs de la synthèse d ’angiotensine II = IEC

Inhibiteurs de la rénine

Inhibiteurs des canaux calciques

- Réduction du tonus sympathique par action centrale

(anti-hypertenseurs centraux)

Objectif du traitement = PA < 140/90 mmHg

Monothérapie initiale (sauf chiffres très élévés de PA)

Diurétique

thiazidique

Inhibiteur

de l’enzyme

de conversion

Antagoniste

des récepteurs

de l’angiotensine II

Antagoniste

calcique

Beta-bloquant

Bithérapie par combinaison

Triple puis quadruple thérapie

Mécanismes d’action des substances anti-hypertensives

1/ Diurétiques thiazidiques (et apparentés)

• Inhibition de la réabsorption sodée par le tube contourné distal du glomérule rénal (transport Na-Cl)

• Augmentation de la natriurèse qui induit une réduction initiale de la volémie et donc une baisse de PA (action initiale)

• Stimulation réflexe du SNA et surtout du système rénine-angiotensine-aldostérone

• Action relaxante à plus long terme sur la vasomotricité artérielle (réduction des résistances artérielles)

Diurétiques Thiazidiques et apparentés

commercialisés en France

en monothérapie

• Hydrochlorothiazide (Esidrex®) : 25 mg

= principal diurétique utilisé en association aux autres anti HTA, à la dose de 12.5 mg ou 25 mg

• Indapamide (Fludex®) 1.5 mg et 2.5 mg

• Ciclétanine (Tenstaten®) 50 mg

Diurétiques Thiazidiques et apparentés

• Pharmacocinétique : résorbés per os, nécessité

de sécrétion tubulaire pour l ’accès au site

d ’action (réduite si insuffisance rénale)

• Pharmacodynamie : Inhibition du co-transport

Na-Chlore au niveau du TCD

- Stimulation simultanée de la

réabsorption du Calcium

- Stimulation des échanges Na – K au

niveau du tube collecteur ( hypokaliémie)

Diurétiques Thiazidiques

• Effets indésirables :

- Hypovolémie, hyponatrémie

- Hypokaliémie

- Hyperglycémie, Hyperuricémie

- Hypercalcémie (exceptionnelle)

- Rares troubles hématologiques

(thrombopénie, leucopénie)

- Réactions allergiques

Diurétiques Thiazidiques

• Précautions d’emploi :

– Contre indication chez la femme enceinte

(hypovolémie)

– Déshydratation chez les sujets agés

• Inefficacité des thiazidiques si insuffisance

rénale

2/ Diurétiques distaux

• Anti-aldostérones : spironolactone 25, 50, 75 mg (aldactone®)

– nécessité de fixation sur un récepteur intra-cellulaire

• Amiloride 5 mg (Modamide®) = action indépendante des récepteurs de l’aldostérone

• Les diurétiques distaux agissent sur la portion terminale du tube contourné distal et le tube collecteur

en agissant sur le transporteur luminal (éléctrogénique) du sodium sensible à l’amiloride (ENaC). Les

anti-aldostérone sont des antagonistes du récepteur de l’aldostérone (hormone minéralocorticoïde) qui

par un mécanisme transcriptionnel (fixation et blocage du récepteur des minéralocorticoïdes) vont

baisser l’expression de ENaC. Les diurétiques apparentés aux anti aldostérone agissent directement en

inhibant ENaC.

• L’inhibition de la réabsorption de Na+ via ENaC entraine des effets indirects comme l’hyperkaliémie et

l’acidose : dans le tube collecteur, la sécrétion luminale de K+ et de H+ dépend d’une différence de

potentiel transmembranaire (ddp) générée par l’entrée de Na+ via ENaC. Lorsque l’on bloque la

réabsorption de Na+ via ENaC, on diminue de ce fait indirectement la sécrétion urinaire de potassium et

de protons ; il en résulte un risque d’hyperkaliémie et d’acidose métabolique.

- Utilisés le plus souvent en association avec les diurétiques thiazidiques dans le traitement de l’HTA

Effets indésirables des Diurétiques distaux

• Risque d ’acidose métabolique hyperkaliémique

surtout en cas d ’insuffisance rénale (clairance

de la créatinine < 30 ml / min)

• Troubles endocriniens avec les anti-aldostérone :

Gynécomastie, impuissance.

Hydrochlorothiazide (HCTZ), indapamide, ciclétanine

Pirétanide, Furosémide

Spironolactone

Amiloride

Spironolactone 25 mg

Altizide 15 mg

Methyclothiazide 5 mg

Triamtérène 150 mg

HCTZ 25 mg

Amiloride 5 mg

HCTZ 25 mg

Triamtérène 50

mg

association

Utilisation des diurétiques dans l’HTA

• En pratique on démarre rarement un traitement anti HTA par un diurétique en monothérapie

• On associe plutôt l’hydrochlorothiazide (HTCZ 12.5mg puis 25 mg) aux autres anti-hypertenseurs en cas d’insuffisance d’efficacité d’une monothérapie par IEC, sartan ou Antagoniste Calcique

• Plus rarement c’est l’indapamide qui est associé aux autres anti-hypertenseurs

• On utilise rarement pour traiter une HTA une association de diurétiques (en association avec un autre anti-hypertenseur)

• Les effets indésirables des diurétiques apparaissent surtout avec les fortes doses (25 mg et 50 mg HCTZ)

Antagonistes

Beta-Adrénergiques

(Beta-bloquants)

Beta-Bloquants adrénergiques

= Antagonistes compétitifs

des récepteurs beta-adrénergiques

Inhibent la stimulation beta-adrenergique cardiaque

physiologiquement induite par la stimulation

du système sympathique = libération de noradrénaline

par les terminaisons sympathiques et d’adrénaline

par la medulo-surrénale

Antagonistes Beta-Adrénergiques

(Beta-bloquants)

• Classe majeure

• Antagonistes compétitifs

– Non sélectifs des récepteurs beta 1 et 2

– Sélectifs des récepteurs beta 1

Récepteurs beta-adrénergiques

Beta 1 Beta 2

noradrénaline

= adrénaline

adrénaline >

noradrénaline

coeur Vaisseaux, Bronches

Beta 3

Tissu adipeuxVaisseaux ?

Cœur ?

Variation de pression systolique

Effets beta-adrénergiques• Effets beta 1 :

– Chronotrope +, inotrope +, dromotrope +, batmotrope +, lusitrope +

– Stimulation de la sécretion de rénine par l’appareil juxta-glomérulaire rénal

• Effets beta 2 :– Relaxation du muscle vasculaire lisse (vaisseaux,

bronches)

– Stimulation cardiaque : chronotrope +

– Glycogénolyse hépatique et musculaire

– Néo-glucogénèse hépatique

– Stimulation de la sécrétion d’insuline

– Hypokaliémie

– Tremblement des extrémités (mains)

Récepteur béta 3 adrénergique

- Location : peau, muscle, tractus

gatro - intestinal

- Couplé à l’adényl-cyclase

- Couplé à la synthèse de NO au

niveau de l’endothélium vasculaire

- Stimule la lipolyse au niveau du

tissu adipeux

- Urinaire


• Structure commune : R1 - CHOH - CH2 - NH - R2

• R1 = 1 ou plusieurs cycles

• R2 = isopropyle, tertiobutyle

• Composés non sélectifs :

• * sans ASI : propranolol, timolol, nadolol

• * avec ASI : oxprenolol, pindolol

• Composés beta 1 sélectifs :

• * sans ASI :Atenolol, bisoprolol, metoprolol

• * Avec ASI : Acebutolol, celiprolol


Propriétés pharmacodynamiques

• Déplacement vers la droite de la courbe concentration - effet des agonistes beta-adrénergiques = Antagonisme compétitif, réversible

• Puissance variable en fonction des substances

• Sélectivité : intéressante si rapport de

Ki = 1/ 100 au moins (concentrations occupant 50% des récepteurs)

Relation dose effets : Antagonisme compétitif

Effet max

Effet

Concentration de l’agonisteA A ’

A ’ / A = constante quel que soit

le niveau d’effet de l’agoniste pour une

concentration I donnée de l’antagoniste

A’ = A (1 + I/Ki)

%Occup.Récept = L / (L + Ki)

0 200 400 600 800 1000 1200 1600 2000 2400

100

50

0

80

Concentration d’agoniste beta-adrénergique pg/ml

25

Effet : Augmentation de la fréquence cardiaque (ou % de l ’ Emax)

I = 3 Ki

A’ = 4 AA

A ’A

75 % d’ occupation

des récepteurs beta 1

A ’

I=Ki

%Occup.Récept = L / (L + Ki)

A’ = A (1 + I/Ki)

Déplacement de la courbe concentration - effet d ’un agoniste par

des concentrations croissantes d ’un antagoniste compétitif

Effet

E max

Log concentration de l’ Agoniste

10- 9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 M

Emax/210- 9 M

10-8 M

10-7 M antagoniste



Effets cardio-vasculaires :

• Effets chronotrope et inotrope négatifs

Baisse du débit cardiaque

Baisse de la pression artérielle

Consommation myocardique

en oxygène

Réduction de fréquence cardiaque

- Au repos : réduction de 5 à 20 battements / min

- A l ’effort : diminution de 20 à 40 battements / min

Permet l ’adaptation des doses :

FC normale au repos = 65 à 85 / min

FC abaissée par beta-bloquant = 50 à 60 / min


Propriétés pharmacodynamiques et effets

thérapeutiques

• Action anti-hypertensive (beta 1)

• Action anti-ischémique cardiaque

• Action anti-arythmique

• Action bénéfique dans l ’insuffisance cardiaque

Antagonistes beta-adrénergiques : Mécanismes de

l ’effet anti-hypertenseur

• Diminution du débit cardiaque

Effet inotrope négatif

Effet chronotrope négatif

• Réduction de la sécrétion de rénine

angiotensine II

Aldostérone



• Effets sur l ’arbre respiratoire

– Broncho-constriction

(Asthme = contre-indication)

– Effets oculaires : Diminution de la pression

intra-oculaire en cas de glaucome

• Effets métaboliques et endocriniens

– Retard à la correction d ’une hypoglycémie

– TG et HDL avec les non sélectifs par inhibition

de l’action de la lipoprotéine lipase plasmatique


Pharmacocinétique

• Bonne résorption par voie orale

• Beta-bloquants lipophiles métabolisés (CYP2D6) à

demi-vie courte (propranolol, metoprolol)

• Beta-bloquants hydrophiles peu métabolisés, à

demi-vie longue (bisoprolol, nadolol)

Antagonistes calciques et HTA

Canaux calciques

Voltage - dépendants

Récepteurs dépendants

Cœur

Vaisseaux

(artères)

Vaisseaux

Canaux calciques

Voltage - dépendants

Récepteurs dépendants

Cœur

Vaisseaux

Vaisseaux

(artères)

Antagonistes

calciques

-

Antagonistes calciques

Propriétés pharmacologiques fondamentales :

1/ Au niveau vasculaire :

relaxation des muscles lisses artériolaires

Réduction des résistances artérielles

2/ Au niveau cardiaque

Réduction de la contractilité

Ralentissement de l’automaticité sinusale

Réduction de la vitesse de conduction à travers le noeud auriculo-ventriculaire

Na + K+

Ca ++

1 mM

140 mMol

4 mMol

40 mMol

1 Mol

140 mMol

- 90 mV

0 mV

Pi Na +

K+Cellule cardiaque

Na +K+

Ca ++

Pi

Ca++

Ca++

ATPase

ATPase

Echange Na Ca++

Contraction - Relaxation

Ca ++

Na +

Cellule cardiaque

Tpc

K+

Ca ++

Ca ++

Recepteur

beta 2

Recepteur

alpha 1

Cellule musculaire lisse

RS

Actine - Myosine

CaiATPaseIP3

Ca +++

ATPase Myosine

Calmoduline

MLCK

Récepteur

alpha 2

Pi

Na+

Cellules du nœud sinusal de l ’oreillette droite (pacemaker)

- 60 mV

0

Automatisme du nœud sinusal

Courant If : Activé par la stimulation beta-adrénergique (beta 1 et 2)

inhibé par la stimulation muscarinique de l ’acétyl-choline (M2)

Rôle des courants calciques : effet bradycardisant du blocage des canaux Ca

Absence de courant sodique rapide

Na+

Ca++

K+

Cellules du nœud sinusal de l ’oreillette droite (pacemaker)

- 60 mV

0

Effet bradycardisant du blocage des canaux calciques

- 60 mV

Cellules du nœud - auriculo-ventriculaire

NS

NAV

Absence de courant sodique rapide

Blocage des canaux

calciques

Ralentissement de la vitesse

de conduction AV

= effet dromotrope négatif

Action cardiaque Action vasculaire

Effet anti hypertenseur

Avec bradycardie Tachycardie réflexe

Action anti ischémique Risque ischémiquepar réduction de la Limitation de l'effetConsommation anti hypertenseurmyocardique en par effetoxygène - alpha

vasoconstricteur- stimulationSRAA

Association à un Béta-bloquantAlpha-bloquantIEC

Indications thérapeutiques : HTA, insuffisance coronaire

Avantages- action anti- hypertensive sans effets métaboliques (glucose,

lipides)- action anti-ischémique avec les antagonistes calciquesbradycardisants- action "anti- spasme" coronarienne

Effets indésirables

- risque de décompensation cardiaque- stimulation sympathique réflexe (dihydropyridines)- rétention hydro-sodée- oedèmes des chevilles

Trois groupes

1/ Dihydropyridines :affinité pour les canaux calciques vasculaires > celle pour les

canaux cardiaques

Nifédipine (Adalate®)Nicardipine (Loxen®)Nitrendipine (Nidrel®, Baypress®)Amlopidine (Amlor®)

2/ Phenyl alkylamines :affinité cardiaque >vasculaire

Vérapamil 120 mg , 240 mg (Isoptine® + Verapamil ®)

3/ Benzo-thiazepines :affinité cardiaque = vasculaire

Diltiazem 200 et 300 mg LP (Deltazen ® , Mono-Tildiem®)

Médicaments antihypertenseurs interagissant avec

le système rénine-angiotensine-aldostérone

• Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

• Bloqueurs des récepteurs AT1 de l’angiotensine II

(ARA II)

• Bloqueurs de la rénine : aliskiren (Rasilez*)

Angiotensine I

10 AA

Angiotensinogène(foie)

AT1 AT2

Enzyme de

conversion

rénine

Bradykinine

Peptide

inactif

Chymase

Angiotensine II = 8 AA

Rénine- protéine plasmatique circulante

- synthétisée au niveau

de l ’appareil juxta-glomérulaire

rénal

- Enzyme limitante de la

production d ’angiotensine II

Stimulation de sa sécrétion

Par le niveau de pression artérielle

au niveau de l ’artère rénale

PA

rénine

Enzyme de conversion

- Très abondant

- Circulant

- et aussi et surtout fixé au niveau

de la membrane des cellules endothéliales

(coté plasma)

- Polymorphisme génétiques (DD, II, ID)

Assure la transformation d ’angiotensine I en Angiotensine II

et la dégradation de la bradykinine en peptide inactif

Antagonisme compétitif avec l ’angiotensine I

= > substances inhibitrices de l ’EC

Angiotensine II

- Vasoconstriction artérielle

- augmentation de la libération de noradrénaline

(effet pré-synaptique)

- augmentation de la libération d ’ADH

- Stimulation de la libération d ’aldostérone par la corticosurrénale

- Effet inotrope positif

- Stimulation de la croissance cellulaire

- Stimulation de la synthèse de collagène par les fibroblastes

Stimulation des récepteurs AT1

Stimulation des récepteurs AT 1 et AT2

Angiotensine II

vasoconstriction Sécrétion d ’aldostérone

Sécrétion d ’ADH

Rétention hydro - sodée

PAStimulation de la synthèse

de collagène par les fibroblastesHypertrophie cardiaque et vasculaire

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion

AngiotensinogèneRénine

Composés inactifsAngiotensine I

Enzyme de conversionBradykinine

Angiotensine II

Libération NO* Vasoconctriction Aldostérone prostaglandines* Stimulation sympathique* libération d ’ADH*Effet inotrope positif Rétention hydro sodée*Croissance cellulaire

Synthèse collagène

Hypertrophie cardiaque et vasculaire PA

Vasodilatation

+ -

K+

Ca ++

Recepteur AT1

angiotensine II


RS

Actine - Myosine

Cai

ATPaseIP3 Ca ++

+

ATPase MyosineCalmoduline MLCK

Ca++

GMPc

GTP

Guanylate

cyclase

NO

++

NOCellules endothéliales

Récepteur AT2

angiotensine II

PLPc

K+

Ca ++

Recepteur AT1

angiotensine II


RS ATPaseIP3

Ca +++

Ca++

GMPc

GTP

Guanylate

cyclase

NO

++


DAG

Synthèses protéiques

Hypertrophie

croissance cellulaire

PLPc

Bradykinine+

PKc

Noradrénaline

Angiotensine II

Stimulation pre-synaptique de la libération

de Noradrénaline par l ’angiotensine II

Terminaisons sympathiques

Noradrénaline

Angiotensine II

IEC ou Blocage AT1 => Réduction de la libération de Noradrénaline

Réduction de la tachycardie réflexe

IECPAAntagonistes AT1

Filtration

glomérulaireArtériole

afférente

Artériole efférente

GloméruleTubule

rénal

maintien de la

Filtration

glomérulaire

Artériole

afférente


GloméruleAngiotensine II

Baisse de pression de perfusion rénale

stimulation de la synthèse et libération de rénine par

l ’appareil juxta-glomérulaire

maintien de la

Filtration

glomérulaire

Artériole

afférente


Glomérule

Angiotensine II

Sténose de l ’artère rénale = Baisse de pression de perfusion rénale

stimulation de la synthèse et libération de rénine par

l ’appareil juxta-glomérulaire


DCI Non commercial Posologie moyenne / j

Captopril Lopril ® 50 mg en 2 prises

Enalapril Renitec ® 20 mg

Ramipril Triatec ® 5 mg

Lisinopril Zestril ® 20 mg

Perindopril Coversyl ® 4 mg

Quinapril Acuitel ® 20 mg


Pharmacodynamie

Inhibition des effets de l'angiotensine II (antagonisme compétitif de l ’angiotensine I )

= inhibition de la Vasoconstriction

= réduction de la Libération de noradrénaline

= réduction de la Sécrétion d'aldostérone par la cortico-surrénale

- Potentialisation des effets de la bradykinine

= Vasodilatation endothélium dépendante


Pharmacodynamie

Conséquences :

PA (par résistances périphériques)

Peu de tachycardie réflexe

Inhibition des effets de stimulation de croissance cellulaire par l'angiotensine

Hypertrophie cardiaque et vasculaireRalentissement de la progression des lésions d ’athérosclérose

"Protection tissulaire"

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion et l'angiotensine

Effets bénéfiques

- PA

- Hypertrophie cardiaque et vasculaire

- conditions de charge cardiaque( volumes cardiaques)

- Effets anti athéromateux

- Amélioration de la compliance des gros vaisseaux

- Protection rénale chez le diabétique avec altération du fonctionnement rénal

chute de la

Filtration

glomérulaire

Artériole

afférente


GloméruleAngiotensine II

IEC et protéinurie chez le patient diabétique insuffisant rénal

IEC

Réduction

de la protéinurie

- Insuffisance rénale (surtout si sténose de l'artère rénale)

- Hypotension (surtout si déplétion sodée préalable)

- Toux (liée à l’inhibition de la dégradation de la bradykinine)

- Angio-oedème (lié à l’inhibition de la dégradation de la bradykinine)

Effets indésirables

des inhibiteurs de l’enzyme de conversion


Indications thérapeutiques :HTA et insuffisance cardiaquePrévention secondaire des complications coronaires

Associations synergiques avec :+ Diurétiques : Thiazidiques

Furosémide

+ Béta-bloquants : Sécrétion rénine

+ Antagonistes calciques : effets additifsvasodilatateurs


Précautions d ’emploiPopulations à risque

- Contre-indication chez la femme enceinte

- Risque d ’angio-œdème chez les patients allergiques- Risque d’angio-œdème plus fréquent chez les sujets

de race noire

- Insuffisance rénale : Prudence lors d ’associations avec les diurétiques distaux(risque d ’hyperkaliémie)


DCI Non commercial Captopril Lopril ®Enalapril Renitec ®Ramipril Triatec ®Lisinopril Zestril ®Perindopril Coversyl ®Quinapril Acuitel ®

Associations :IEC + Thiazidiques

(HCTZ)

ex :Ecazide : Captopril ® 50 mg + HCTZ 25 mgCorenitec : Enalapril ® 20 mg + HCTZ 12,5 mg

Antagonistes des récepteurs AT1 de l ’angiotensine II

Angiotensine I

10 AA

Angiotensinogène(foie) = 12 AA

AT1 AT2

Enzyme de

conversion

rénine

Bradykinine

Peptide

inactif

Chymase

Angiotensine II = 8 AA

Antagonistes des récepteurs AT1 de

l ’angiotensine II

• Losartan (Cozar ®), valsartan (Tareg ®), candesartan, irbésartan etc...

• Antagonistes compétitifs

• avec antagonisme surmontable ou non

• Rôle mal connu des récepteurs AT2

• Effets pharmacologiques identiques à ceux des IEC moins ceux en relation avec la bradykinine

• Indications thérapeutiques : HTA

• Effets indésirables : Hypotension artérielle, moins de toux qu ’avec les IEC, entéropathies graves avec l’olmésartan (retiré du remboursement)

Makani et al : Double blocage du système RA versus

monothérapie dans l’HTA et l’Insuffisance cardiaque

Augmentation des complications suivantes avec le double blocage du

SRA

Par rapport à la monothérapie IEC ou ARA2

- + 66% du risque d’hypotension

- +55% du risque d’hyperkaliémie

- +41% du risque d’insuffisance rénale

- + 27 ù du risque d’arrêt de traitemeny

Inhibiteur de la rénine : Aliskiren (Rasilez ®)

• Développé en monothérapie puis en association avec HCTZ, et/ou Amlodipine

• Bloque les effets de la rénine : inhibition de synthèse d’angiotenine I

• Réduction de pression artérielle obtenue avec 150 mg / j

• Amplitude de réduction de la PA comparable à celle obtenue avec un IEC ou avec un ARA2.

• Effet anti-hypertenseur additif en association avec l’un des autres anti HTA.

• Risque d’hyperkaliémie si altération de la fonction rénale ou chez le patient diabétique

• Risque d’aggravation de la fonction rénale en cas de conditions prédisposant à une insuffisance rénale

• Contre indication chez le patient diabétique insuffisant rénal en association avec IEC ou un ARA2

• Non recommandation en association avec IEC ou ARA2 d’une manière générale

• SMR insuffisant, ne sera plus pris en charge par l’Assurance maladie

Substances interagissant

avec les récepteurs

alpha - adrénergiques

Alpha stimulants : Agonistes alpha 2 = Anti hypertenseurs centraux

Clonidine (Catapressan ®)Alpha-méthyl-dopa (Aldomet ®)Rilménidine (Hypérium ®)

- Mécanisme de l'effet anti hypertenseur :

- tonus sympathique

stimulation des récepteurs 2 centraux

stimulation des récepteurs aux imidazolines

réduction de la libération de noradrénaline par stimulation des récepteurs alpha2 pré-synaptiques des fibres sympathiques périphériques

Alpha stimulants : Agonistes alpha 2 = Anti hypertenseurs centraux

Clonidine (Catapressan ®)Alpha-méthyl-dopa (Aldomet ® )Rilménidine (Hypérium ®)

- Effets indésirables :

sédation

sécrétions (salivaires)

troubles du sommeil

dépression ?

Effet rebond

Alpha-bloquants adrénergiques (AMM dans l’HTA)

Prazosine (Minipress ®, Alpress LP ®)

Urapidil (Eupressyl ®)

Effet Alpha 1 bloquant

PA par réduction de la vasoconstriction alpha-adrénergique

(mais mise en jeu des mécanismes compensateurs de contre régulation)

Facilitation de l ’évacuation vésicale

K+

Ca ++

Ca ++

Recepteur

beta 2

Recepteur

alpha 1


RS

Actine - Myosine

CaiATPaseIP3

Ca +++

ATPase Myosine

Calmoduline

MLCK

Récepteur

alpha 2

Pi

Na+

Alpha-bloquants adrénergiques

Prazosine (Minipress ®, Alpress LP ®)Urapidil (Eupressyl ®)

Inconvénients :

Durée d'action courte (intérêt des produits LP)

Limitation des effets au long cours: Rétention hydro-sodée

Risque d'hypotension orthostatique (début du traitement à faibles doses)

Association avec diurétiques, IEC, Béta-bloquant

Dérivés nitrésDonneurs de NO

Inhibiteurs des phosphodiestérases

1/ Substances augmentant le NO

Bradykinine (B2)

Acetyl-cholineSynthèse de NO par la cellule

endothéliale :

= stimulation de la NO synthase

Stimulation de la Production de NO indépendante

de la fonction endothéliale

- dérivés nitrés (Trinitrine ®), mono et di-nitrate d’isosorbide

(Monicor ®, Risordan ®)

- molsidomine (Corvasal ® )*

- Nicorandil (Adancor ®) : Dérivé nitré + agoniste potassique

risque d’ulcérations gastriques

K+

Ca ++

Recepteur AT1

angiotensine II


RS ATPaseIP3

Ca +++

Ca++

GMPc

GTP

Guanylate

cyclase

NO

++


PLPc

Bradykinine+

CAi Niveau de contraction

Dérivés Nitrés / molsidomine

+ Mécanisme d'action : Production d'oxyde nitrique

(indirecte avec les dérivés nitrés : interaction avec les dérivés thiols intracellulaires / apport direct avec la molsidomine)

NO = activateur de la guanlylate cyclase

GMPc intra cellulaire

Vasorelaxation

+ Efficacité ++

Retour veineuxPA

Tachycardie réflexe

Réduction de la pre et post charge cardiaque :

Réduction des volumes ventriculaires et de la pression artérielleRéduction de la consommation myocardique en oxygène

Dérivés nitrés

• = Nitrates organiques

• Métabolisme hépatique +++ (réduction)

• Effet de premier passage +++

- Voie sub-linguale d ’administration pour la

trinitrine (effet immédiat et bref)

- Voie trans-cutanée et intra-veineuse

Dérivés nitrés

Indications thérapeutiques

• Traitement de la crise angineuse

• Traitement chronique de l ’insuffisance

coronaire

• Insuffisance cardiaque aigue et chronique

Effets indésirables des dérivés nitrés

- Hypotension

- Céphalées

- Tachycardie réflexe

Inhibiteurs des phosphodiéstérases

- Théophylline (traitement de l ’asthme)

- Médicaments de l ’impuissance masculine

K+

Ca ++

Pi

Recepteur

beta 2

Recepteur AT1

angiotensine II


ATP

AMPc

RS

Actine - Myosine

Cai

ATPaseIP3

Ca +++

ATPase MyosineCalmoduline MLCK

Ca++

GMPc

GTP

Guanylate

cyclase

NO

++


PP

Phosphodiéstérase III

Phosphodiéstérase V

• Érection / flaccidité

• Érection = myorelaxation = baisse du Ca intra-cell

• AMPc /GMPc baisse du Ca intra-cell myorelaxation

érection

• Inhibition des PDE augmentation [AMPc /GMPc] par

inhibition de la dégradation d’AMPc et de GMPc

Érection

• stimulation sensorielle

NO GMPc

VIP / PGE AMPc

Physiologie de l ’érection

Documents

Pharmacologie, Hôpital St Louis Université Paris Diderot · Augmentation de la pression artérielle = hypertension artérielle • HTA secondaire (= cause retrouvée : coarctation