Phénotypes et fonctions des lymphocytes T en pathologie tumorale

A n n P a t h o l 2 0 0 5 ; 2 5 : 2 1 1 - 9

© M a s s o n , P a r i s , 2 0 0 5 211

Mise au point

Accepté pour publication le 26 mai 2005

Tirés à part : E. Tartour, voir adresse en débutd’article. e-mail : [email protected]

Phénotypes et fonctions des lymphocytes T en pathologie tumorale*

Cécile Badoual(1,3), Benoît Vingert(1), Nour Agueznay(1), Olivier Adotevi(1,2), Nacilla Haicheur(1,2), Thierry Molina(1), Patrick Bruneval(3), Wolf H Fridman(1,2),

Eric Tartour(1,2)

(1) INSERM U 255, Institut Biomédical des Cordeliers, Université Paris 5.(2) Unité d’immunologie biologique, Hôpital Européen Georges Pompidou, 20 Rue Leblanc 75908 Paris Cedex 15.(3) Unité d’anatomie pathologique, Hôpital Européen Georges Pompidou, 20 Rue Leblanc 75908 Paris Cedex 15.

Badoual C, Vingert B, Agueznay N, Adotevi O, Haicheur N, Molina T, Bruneval P, Fridman WH, Tar-tour E. Phénotypes et fonctions des lymphocytes T en pathologie tumorale. Ann Pathol 2005 ; 25 : 211-9

SummaryPhenotypic and functional analysis of T lymphocytes in cancer patients.

In preclinical tumor model and in human cancer,tumor antigen specific T lymphocytes play a key rolein the control of tumor development. Nevertheless innumerous cases, the infiltrating tumor T cells do not

seem to influence the clinical progression of the tumor.A better phenotypic and functional characterizationof T cells in close contact with tumor associated witha comprehensive analysis of tumor evasion mecha-nism to the host response should lead to an optimiza-tion of cancer immunotherapy protocols. ✦

Key words: T lymphocyte, tumor, prognosis, tumor anti-gen, cytokine.

Résumé

Dans des modèles précliniques et dans cer-tains cancers les lymphocytes T spécifiquesd’antigènes de tumeurs jouent un rôleimportant dans le contrôle de la proliférationdes tumeurs. Néanmoins, dans de nombreu-ses situations tumorales, leur présence nesemble pas influer sur la progression de la

tumeur. Une meilleure analyse de l’hétéro-généité phénotypique et fonctionnelle deces lymphocytes T au contact des tumeurs etdes mécanismes de résistance à l’action cyto-toxique de ces cellules développés par latumeur permettraient d’optimiser les traite-ments d’immunothérapie anti-tumorale. ✦

Mots-clés : lymphocyte T, tumeur, pronostic, antigènestumoraux, cytokine.

EPUIS la première caractérisationd’antigènes tumoraux chez l’homme

par le groupe de T Boon [1], il estaujourd’hui clairement établi que leslymphocytes T-CD4 (LT-CD4) et CD8sont capables de reconnaître des pepti-des dérivés d’antigènes tumoraux. Dansdes modèles précliniques chez la souris,il existe une corrélation entre la capacitéd’induire des LT-CD8 spécifiques d’anti-gènes tumoraux et la régression de latumeur [2]. Chez l’homme, l’administra-tion de lymphocytes T anti-tumoraux àdes patients atteints de mélanomes aentraîné des réponses cliniques signifi-

catives [3]. Des observations cliniquesprivilégiées ont permis d’analyserl’infiltration de tumeurs spontanémentrégressives, et il est apparu que celle-ciétait composée massivement de LT-CD8à activité anti-tumorale [4]. Tous cesarguments démontrent que les LTjouent un rôle dans le contrôle de laprolifération des tumeurs. Néanmoins,dans de nombreux cas, leur présence nepermet pas de limiter la progression dela tumeur. Il convient donc de mieuxcomprendre les relations hôte-tumeurpour mieux stimuler la réponse immuneanti-tumorale.

* Ce travail a bénéficié du soutien de l’ARC, de la Fondation de France, de la Ligue Nationale contrele Cancer, de la Cancéropôle Ile-de-France. Benoit Vingert est boursier de la Fondation de France.

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Arguments en faveur d’une immunisation naturelle contre les antigènes de tumeurs

Suivant leur état de différenciation, les LTsont divisés en LT naïfs de phénotypeCD45RA+, CCR7+, CD27+, CD28+ qui n’ontencore jamais rencontré l’antigène et lesLT mémoires déjà sensibilisés par l’antigène(figure 1). Parmi les LT mémoires, on distin-gue les LT mémoires centraux (CD45RA-CCR7+) qui recirculent à travers les organeslymphoïdes et peuvent se différencier rapi-dement en LT mémoires effecteurs lorsd’une ré-introduction de l’antigène dansl’organisme. Ces LT effecteurs sont douésd’activités effectrices immédiates (cytotoxi-cité, production de cytokines…) lors de larencontre avec l’antigène et sont surtoutretrouvés au niveau des tissus périphéri-ques. Lors de la différenciation des LT-mémoi-res centraux en LT mémoires effecteurs,ceux-ci passent d’un phénotype CD45RA-CCR7+ vers un phénotype intermédiaireCD45RA–CCR7–. Lorsqu’ils ont terminé leurdifférenciation, ils présentent un phénotypede type CD45RA+CCR7– [5, 6]. Il a étédémontré que chez des sujets sains, il étaitpossible de retrouver des LT dirigés contredes antigènes dérivés de mélanomes commeMelan A mais que ces LT présentaient unphénotype naïf (CD45RA+CCR7+) [7]. CesLT naïfs ne sont pas activés en présence depeptides dérivés d’antigènes de tumeurs etnécessitent une différenciation in vitro de

plusieurs jours en présence de peptidespour acquérir certaines fonctions effectrices(production de cytokines) [8].Au contraire, chez des patients atteints decancer, on peut retrouver des LT spécifiquesde tumeurs de phénotype mémoire démon-trant que ces LT ont été activés in vivo contreces antigènes [9, 10]. La proportion de LT anti-tumoraux de phénotype mémoire augmenteavec la dissémination de la tumeur. Ainsi ila été montré qu’il existait une augmentationde LT-CD8 mémoires dirigés contre diffé-rents antigènes de différenciation expriméspar les mélanomes dans des ganglions enva-his par la tumeur par comparaison aux gan-glions non envahis [11].Ces données sont en accord avec cellesobtenues chez la souris où l’apparition d’uneréponse immunitaire anti-tumorale semblaitcorrélée avec la capacité des cellules tumo-rales à migrer dans le ganglion [12].

Valeur pronostique de l’infiltration lymphocytaire T dans les tumeurs (tableau I)

Rôle pronostique discordant des lymphocytes T infiltrantles tumeurs

Des résultats contradictoires concernant lavaleur pronostique de l’infiltrat lymphocy-taire dans les tissus tumoraux ont été rap-portés. Ainsi dans de nombreux cancers(cancers du sein, de l’œsophage, de l’ovaire,de la prostate, lymphomes T cutanés), laprésence d’une infiltration lymphocytaire Timportante est corrélée à un bon pronosticen terme de survie globale ou d’intervallelibre sans récidive [13-17]. Au contraire, dansd’autres tumeurs (cancers du rein, maladiede Hodgkin, lymphome B diffus à grandescellules…), la présence de LT-CD8 est asso-ciée à un mauvais pronostic clinique [18-21].Parfois aucun rôle pronostique n’a été assi-gné à cette infiltration lymphocytaire T [22-24]. Afin d’expliquer ces discordances,l’hypothèse d’une hétérogénéité phénoty-pique et fonctionnelle des LT infiltrant lestumeurs a été émise. En effet, il semble quelorsque la localisation des lymphocytes T(intratumoraux plutôt que péritumoraux) etune analyse fine des sous-populations deslymphocytes T soient pris en compte, le rôlebénéfique de cette infiltration apparaît plusclairement [25, 26].

FIG. 1. — Modèle de différenciation des lymphocytes T. Les lym-phocytes T naifs et mémoires centraux expriment des marqueurs (CCR7, CD62L) leur permettant de recirculer vers les organes lym-phoides secondaires tandis que les lymphocytes T effecteurs se retrouvent essentiellement dans les tissus périphériques.

FIG. 1. — Model of T cell differentiation. Naïve T cells and central memory T cell express CCR7 and CD62-L which allow them to recirculate in secondary lymphoid organs. In contrast, effector memory T cells are mostly found in peripheral tissues.

Lymphocytes T et cancer

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État d’activation des lymphocytes T in situ permet de mieux préciser le rôle pronostique de ces cellules

Des travaux anciens avaient rapporté uneperte d’expression de la chaine α , du récep-teur à l’IL-2 (CD25), considéré comme un bonmarqueur d’activation des lymphocytes T, aucours de la progression des mélanomes pri-maires vers le stade métastatique [27]. Cetteexpression de CD25 est également fréquem-ment présente au niveau des lymphocytes T-CD8 infiltrant les tumeurs colo-rectales asso-ciées à une instabilité microsatellite et donccomme de bon pronostic clinique [28]. Leslymphocytes T activés exprimant les molécu-les CD25 et OX40 et infiltrant des mélanomessont moins fréquents dans les tumeurs quidissémineront sous forme métastatique[29]. Une forte concentration de lymphocytesT activés en péritumoral est associée à unemeilleure survie chez des patients atteints demélanomes [29].

La mise en évidence de lymphocytes T intra-tumoraux ayant une activité proliférative aété corrélée à un meilleur pronostic cliniquechez des patients atteints de cancers du reinet de la thyroïde [30, 31].

Anomalies fonctionnelles et moléculaires des LT en pathologie tumorale

Même s’il est bien établi qu’une réponseimmune anti-tumorale a lieu au cours dudéveloppement des cancers, différents tra-vaux ont montré que cette réponse n’étaitpas optimale.

Anomalies fonctionnelles des lymphocytes T

Différentes études ont montré que leslymphocytes T-CD8 spécifiques d’antigènes

TABLEAU I. — Valeur pronostique clinique de l’infiltration lymphocytaire T dans différents cancers.TABLE I. — Clinical prognostic value and T-cell infiltration in different cancers.

Sous populations de lymphocytes T (LT) infiltrant les tumeurs

LT-CD3+ LT-CD8+ LT-CD4+CD25+

Cancer de l’ovaire Bon pronostic clinique LT-CD4+CD25+ associés à mauvais pronostic clinique (65)

Pas d’association avec grade histologique (17)

Cancer de l’œsophage LT-CD8 intratumoraux et non peritumoraux associés à bon pronostic clinique (16)

Cancer du côlon LT-CD8 intratumoraux associés à bon pronostic clinique (25)

LT-CD8+ Ki67+ associé à bon pronostic (25)

Cancer de la prostate Bon pronostic clinique (15)

Cancer du rein LT-CD8 intratumoraux asso-ciés à mauvais pronostic clinique (20,30)

LT-CD4 associés à mauvais pronostic clinique (30)

LT-CD8+ Ki67+ associés à bon pronostic (30)

Cancer du poumon non à petites cellules

LT-CD8 intratumoraux n’ont pas de rôle pronostique (22)

Lymphomes T cutanés LT-CD8 intratumoraux asso-ciés à bon pronostic (14)

Maladie de Hodgkin LT-CD8 associés à mauvais pronostic clinique (18)

Lymphome anaplasique à grandes cellules

LT-CD8 activés associés à mauvais pronostic (21)

Lymphomes B à grandes cellules

LT-CD8 associés à mauvais pronostic clinique (19)


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tumoraux proliféraient mal, étaient rarementcytotoxiques ex vivo, et présentaient unphénotype de type non effecteur proched’un état d’anergie [8, 32].La tumeur semble responsable de ce phéno-type des lymphocytes T car l’analyse fonc-tionnelle des LT-CD8 mémoires dirigéscontre l’antigène Melan A a montré que cescellules répondaient à une stimulation pep-tidique dans le sang des patients par uneproduction d’IFNγ . Au contraire, dans lesganglions et tissus métastatiques envahispar la tumeur, le pourcentage de LT mémoi-res anti-Melan A capables de sécréter del’IFNγ était très faible [33]. De façon géné-rale, il est apparu que les LT intratumorauxétaient le plus souvent non activés [34].D’autre part, les LT qui sont au contact de latumeur expriment peu la perforine et le gran-zyme B, marqueurs du caractère effecteur deces cellules, tandis que cette expression estplus importante au niveau des lymphocytes Tpéri-tumoraux de la même tumeur [35]. Latumeur délivre donc aux LT environnants dessignaux inhibant leur activation. Si l’on se réfère à la classification de Sallusto[36], les lymphocytes T en pathologie tumo-rale n’expriment que très rarement le phéno-type CD45RA+CCR7- correspondant aux LTeffecteurs complètement différenciés [35, 37]. Il a été récemment montré que les lympho-cytes T et notamment les LT-CD8 de patientsatteints de cancers des voies aérodigestivesétaient plus sensibles à l’apoptose que deslymphocytes T de donneurs sains. Cetteprédisposition particulière à l’apoptose étaitassociée à une expression plus importante demolécules Fas à leur surface et à des défautsde signalisation intracellulaires [38, 39].

Anomalies moléculaires des LT

Des diminutions partielles ou complètesd’expression de plusieurs protéines (zeta, p56lck, fyn) impliquées dans la transduction dusignal via le récepteur T ont été rapportées auniveau des LT infiltrant les tumeurs au coursdu développement des cancers [40, 41]. La fré-quence de ces anomalies, leur rôle exact dansla perte de fonctionnalité des LT et l’originedes ces anomalies restent discutés.Les récepteurs inhibiteurs de type immuno-globuline (KIR) d’abord identifiés sur lescellules natural killer sont exprimés par dessous populations de LT-CD8 en pathologietumorale. Après reconnaissance d’allèles spé-cifiques du CMH de classe I pouvant êtreexprimés par la cellule tumorale, ces récep-teurs délivrent un signal intracellulaire inhi-biteur à la cellule. In vitro, sur des LT-CD8,

le co-engagement du récepteur T à l’anti-gène et du KIR inhibe la fonction cytotoxi-que et sécrétoire des LT-CD8. Des donnéesmontrent que des récepteurs appartenant àcette famille sont exprimés par les lympho-cytes T cytotoxiques infiltrant les tumeurs etpourraient être impliqués dans l’altérationde la réponse immune anti-tumorale [42, 43].L’expression de ces KIR par les lymphocytesT-CD8 infiltrant les tumeurs est assez fré-quente. Ainsi, 20 à 40 % des lymphocytes Tinfiltrant les tumeurs rénales expriment unrécepteur NK de type KIR2DL (CD58a/b)spécifiques des molécules HLA-C. Ces cellu-les sont peu cytotoxiques pour les cellulestumorales autologues mais cette activité lyti-que est très amplifiée lorsque l’interactionKIR/HLA-C est bloquée mettant en évidencel’effet inhibiteur des KIR [44]. L’engagementde KIR avec son ligand entraîne une inhibi-tion de la translocation de NF-κ B vers lenoyau des LT-CD8 [42].

Polarisation anormale des LT en pathologie tumorale

D’après la classification de Mosmann, les LTsont divisés selon leur profil de productionde cytokines en LT de type 1 synthétisant del’IL-2, de l’IFNγ, du TNFβ et des LT de type2 producteurs d’IL-4, d’IL-5, d’IL-6, d’IL-10 etd’IL-13 [45]. Dans des modèles précliniques,les LT de type 1 présenteraient des capacitéseffectrices contre les cellules tumorales plusimportantes que les LT de type 2 [46, 47]. Aucours du développement de certains can-cers, les LT-CD8 et CD4 reconnaissant despeptides tumoraux ou infiltrant des tumeursprésentent un profil de cytokine de type 2[48-50]. Les lymphocytes T-CD4 présentsdans les épanchements tumoraux exprimentle récepteur de chimiokines CCR4 associé àune polarisation TH2 de ces cellules [37]. Une diminution d’expression de cytokine detype 1 a également été rapportée dans denombreux cancers pouvant expliquer cer-tains déficits fonctionnels des LT [51]. Cesdéficits seraient plus marqués à un stadeavancé de la maladie et pourraient être cor-rélés à un mauvais pronostic clinique [52, 53].

Présence de LT régulateurs au cours des cancers

La mise en évidence de LT « suppresseurs »au cours des cancers a été suspectée sur desarguments expérimentaux depuis de très


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nombreuses années [54]. Une meilleurecaractérisation phénotypique de ces cellu-les a redonné récemment un regain d’inté-rêt à ces cellules renommées aujourd’hui LT« régulateurs » [55].Dans cette famille, on distingue les LT régu-lateurs CD4+CD25+ naturels dérivés du thy-mus et capables d’inhiber des réponseslymphocytaires T. En raison de la difficultépassée à différencier ces cellules de LT acti-vés, de nouveaux marqueurs (Foxp3+, GITR+,CD62L+, CTLA4+) permettent aujourd’hui unemeilleure caractérisation de ces cellules [56].Une augmentation de cette sous-populationde lymphocytes T a été rapportée dans lesang périphérique et dans les ganglions depatients atteints de cancers [57-62]. Ces cel-lules purifiées sont capables d’inhiber desréponses effectrices lymphocytaires T. Ladéplétion de ces cellules entraîne une aug-mentation de cytokines pro-inflammatoires(IL-6, TNF, IFNγ ) au site de la tumeur. Unepremière étude a montré que ces lympho-cytes T régulateurs chez des patients atteintsde mélanomes pouvaient reconnaître desantigènes tumoraux. Aussi bien dans desmodèles de tumeurs murines et humaines,ces cellules infiltraient plus fréquemmentdes tumeurs de stades avancés que préco-ces [63, 64]. La valeur pronostique de ceslymphocytes T régulateurs dans les tumeursreste discutée. Le groupe de Curiel a récem-ment montré que chez des patientes attein-tes de cancers de l’ovaire, une augmentationde cette population était corrélée à un mau-vais pronostic clinique et une survie dimi-nuée [65]. Ces résultats sont proches deceux obtenus par Sasada et al retrouvantune association entre des concentrationsélevées de LT-CD4+CD25+ circulants et unmauvais pronostic chez des patients atteintsde cancers gastriques [66]. Néanmoins, legroupe de T. Whiteside retrouve bien uneaugmentation de cette population de LT-CD4+CD25+ dans le sang de patients atteintsde tumeurs de voies aérodigestives supé-rieures mais sans réelle différence entre lespatients présentant une maladie évolutiveou guéris de leur maladie [67]. Récemment,Alvaro et al ont montré que des concentra-tions intratumorales élévées de lymphocy-tes T régulateurs exprimant le marqueurFoxp3 chez des patients atteints de maladiede Hodgkin étaient corrélées avec unemeilleure survie de ces patients [68]. Ces résultats apparemment contradictoirespourraient s’expliquer par le fait que leslymphocytes T CD4+CD25+ incluent à la foisdes lymphocytes T suppresseurs Foxp3+mais également des lymphocytes T activés.La proportion respective de ces deux popu-

lations pouvant varier d’une tumeur à l’autreexpliquerait la signification clinique diffé-rente de cette population d’une étude àl’autre. Par ailleurs, il a été montré que parmiles LT-CD4+CD25+ seuls ceux exprimant desniveaux élevés de CD25 coïncidaient réelle-ment avec l’activité suppressive de ces cel-lules [69]. Cette distinction reposant surcette intensité d’expression est facilementobjectivable par cytométrie mais plus diffi-cile à détecter en immunohistochimie.Dans des modèles murins, l’élimination decette population permet d’augmenter desréponses immunes anti-tumorales [70-75].D’autres LT régulateurs caractérisés par laproduction de cytokines régulatrices (IL-10,TGFβ) ont été décrits qui joueraient un rôledans la régulation négative des réponsesimmunes [76, 77]. Une augmentation desconcentrations de LT producteurs d’IL-10 aété récemment retrouvée dans le stroma debiopsies dérivées de maladie de Hodgkin[78]. L’expression de certaines molécules decostimulation par la tumeur lors de la pré-sentation de l’antigène aux LT [79] et la pré-sence de cellules dendritiques immaturesau site de la tumeur pourraient favoriserleur induction [80, 81].

Intérêt potentiel pour le pathologiste de l’évaluation des lymphocytes T-intratumoraux

Nous avons vu que le rôle pronostique del’infiltration lymphocytaire T dans les tumeursreste discutée. Néanmoins, une analysephénotypique plus précise (état d’activation,distinction de sous-populations fonctionnel-les) de ces populations pourrait rapidementpermettre de leur assigner une significationclinique plus reproductible. Un meilleur suivi de protocoles d’immuno-thérapie et de vaccination anti-tumoralepourrait reposer sur une évaluation qualita-tive et quantitative de ces lymphocytes Tintratumoraux induits au cours des traite-ments grâce à de nouvelles techniquesd’utilisation de tétramères CMH-peptides insitu reconnaissant des lymphocytes T spéci-fiques de l’antigène vaccinant [82]. En raison des travaux du groupe de S. Rosen-berg démontrant l’efficacité d’une immuno-thérapie adoptive par des lymphocytes Tanti-tumoraux autologues de patients [83], ilpourrait être demandé aux pathologistes desuivre le devenir de ces cellules dans l’orga-nisme, leur migration vers la tumeur et les


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éventuelles modifications phénotypiques deces cellules au contact des cellules tumorales.

Conclusion

Si la présence de LT à activité anti-tumoraleest aujourd’hui bien établie chez des patientsatteints de cancers, l’hétérogénéité fonction-nelle et phénotypique de ces cellules appa-raît clairement au sein des différents cancers.Une meilleure compréhension des mécanis-mes de différenciation de ces lymphocytes Tet des relations entre le phénotype et la fonc-tion de ces cellules permettraient de mieuxdéfinir leur rôle en pathologie tumorale.L’influence de la tumeur via sa fonction deprésentation d’antigènes tumoraux ou desécrétion de molécules immunosuppressi-ves ou par des éléments de son stroma(présence de sous populations de cellulesdendritiques à différents états d’activation)sur le phénotype des LT anti-tumorauxconstitue un axe de recherche important enimmunologie des tumeurs afin de mieuxactiver ces LT dans des stratégies d’immuno-thérapie. Inversement, les LT dirigés contrela tumeur exercent une pression de sélec-tion sur le phénotype de cette dernièreaboutissant à l’émergence de clones tumo-raux résistants à l’action cytotoxique des LTpar un mécanisme d’ « immuno-editing » [84].Ce mécanisme peut rendre compte de laperte d’immunogénicité des tumeurs à unstade avancé de la maladie. ■

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Phénotypes et fonctions des lymphocytes T en pathologie tumorale