Physiopathologie de l’A i thil’Angiopathie Di bétiDi …. MALEK.pdf · Physiopathologie de ... l'agrégabilité des globules rouges. Eléments cellulaires • Globules rouges

Physiopathologie de l’A i thi Di bétil’Angiopathie Diabétique

R MalekR. Malek, Service de médecine interne . CHU Sétif

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4ème congrès de la SAMEVAlger 20‐22 mai 2011

PlanPlan

• Rappel physiologique

• Microangiopathie et sa genèse

• Les lésions de macroangiopathieLes lésions de macroangiopathie

PlanPlan • Rappel physiologique

• Microangiopathie et sa genèse

• Les lésions de macroangiopathieLes lésions de macroangiopathie

Macro et microcirculationMacro et microcirculation

Macrocirculation- calcifications artérielles

’- plaque d’atherosclérose

MicrocirculationMicrocirculation -Épaississement de la membrane basale capillaire ‐ Augmentation du débit microvasculaire (donc pied au chaudg ( p‐ Oedème secondaire à la vasoconstriction posturale ‐ Augmentation des besoins métaboliques Réduction à la capacité de réaction à un traumatisme‐ Réduction à la capacité de réaction à un traumatisme

‐ Dégranulation plaquettaire

Rappel physiologiqueRappel physiologique

• Le contenant– 2 propriétés fondamentales :

• L'élasticité, • La contractilité

1 St t• 1. Structure• 4 types:

– Artères élastiques– Artères Musculaires– Artérioles– Capillaires

Propriétés hémodynamiques du sangp y q g• La contrainte mécanique liée à la dynamique du débit

i i d i ill ié lsanguin, ou contrainte de cisaillement pariétal, dépend :

‐ Du gradient de vitesse à la paroi ou taux de cisaillement.

‐ De la viscosité sanguine elle‐même fonction de l'hématocrite, du fibrinogène, de la viscosité gplasmatique, de la déformation et de l'agrégabilité des globules rouges.l agrégabilité des globules rouges.

Eléments cellulairesEléments cellulaires

• Globules rouges

• Plaquettes

• Globules blancsGlobules blancs

Physiologie de la cellule endothélialePhysiologie de la cellule endothéliale• Les cellules endothéliales vasculaires : propriétés spécifiques qui les

différencient selon le territoire anatomiqued é e c e t se o e te to e a ato que

• Fonction primordiale : barrière destinée à s'opposer aux fuites protéiques tout en permettant la diffusion des nutriments aux tissus.

• Rôle déterminant:Rôle déterminant:– dans le contrôle de l'hémodynamique à travers leurs activités métaboliques (contrôle

de l'homéostasie, tonus vasculaire, fluidité et coagulabilité du sang, adhésion cellulaire ...) . )

– phénomène de mécanotransduction.

• Enfin, les propriétés des cellules endothéliales peuvent être altérées ou modifiées dans de nombreuses pathologies (athérosclérose, hypertension,

• inflammation, maladies métaboliques . . .).

2 états fonctionnels des cellulesendothéliales vasculaires

A ti ti th b t• Action anti‐thrombosantePropriétés vasorégulativesPropriétés antithrombosantesPropriétés antiadhésivePropriétés antiadhésive

• Action thrombosante et adhésive Propriétés coagulantesPropriétés coagulantesEffet adhésif

Cellule endothéliale et synthèses de médiateurs vasoactifs

A ti ité ét b li i t t di ifié• Activité métabolique intense et diversifiée.

• Elles possèdent des enzymes qui inactivent la• Elles possèdent des enzymes qui inactivent la bradykinine et transforment l'angiotensine 1 en angiotensine II vasoactif. g

• Synthétise des protéines telles que :– le facteur Von Willebrand (VWF), – l'activateur tissulaire du plasminogène, d t tif ( t li l' d théli 1 (ET– des agents vasoactifs ( prostacycline, l'endothéline‐ 1 (ET‐1) ou l'oxyde nitrique (NO).

Comportement rhéologique de la cellule endothéliale : la mécanotransduction

• Influence des conditions locales de l'écoulement sur la réponse des cellules endothéliales;

• Mécanotransduction: L é d ll l d théli l à dLa réponse des cellules endothéliales à des stimuli mécaniques concerne pratiquement tous l é i lié à l i tles mécanismes liés à la croissance et au métabolisme cellulaire.

Molécules d'adhésionMolécules d adhésion

• Trois super‐familles de molécules d'adhésion vont intervenir dans ces processus :p

L él ti i i t i t d li d– Les sélectines qui interagissent avec des ligands comprenant des carbohydrates.

– Les intégrines– les immunoglobulines ( ICAM ; VCAM‐ 1).

ss

Cellules endothéliales et pathologieCellules endothéliales et pathologie

• Athérosclérose

• Thrombose• Thrombose

• Inflammation


• Microangiopathie et sa genèse• Microangiopathie et sa genèse

• Les lésions de macroangiopathie

Pathogénie : niveau épidémiologiquePathogénie : niveau épidémiologique

PhysiologiePhysiologie

Physiologie (2) La rétinePhysiologie (2). La rétine

Physiologie (3) Le glomérulePhysiologie (3) . Le glomérule

BiochimieBiochimie

Hypothèse glucoseHypothèse glucose

i d d l i i hi• Le risque de survenue de la microangiopathie est corrélé avec la durée du diabète et l’importance d l’h l é i flété l’HbA1de l’hyperglycémie reflétée par l’HbA1c;

• Une prise en charge précoce et intensive de l’hyperglycémie permet de réduire le risque d’apparition et de progression de la microangioapthie:– DT1: DCCT– DT2: UKPDS

Mécanismes biochimiques de l’effet délétère de l’hyperglycémie

• Il semble résulter de l’exagération de 5 voies métaboliques ou de signalisation:q g– La voie des polyolsLa voie de la glycation des protéines– La voie de la glycation des protéines

– La voie de la protéine kinase C– La voie oxydative– La voie des facteurs de croissances


l’ ff t délétè d l’h l é i h i• l’effet délétère de l’hyperglycémie chronique semble résulter de l’exagération de 5 voies é b li d i li imétaboliques ou de signalisation:

• La voie des polyolsp y• La voie de la glycation des protéines• La voie de la protéine kinase C• La voie oxydativeLa voie oxydative• La voie des facteurs de croissances

La voie des polyols et ses liens avec la dysfonction vasculaire et la microangioapthie

Voie des polyolsp y

i d l l i é b li• La voie des polyols est une voie métabolique accessoire en situation normale qui transforme:

Aldose SorbitolGlucose

Aldose réductase Sorbitol

Sorbitol Déshydrogénase Fructose

• Hyperglycémie: une part importante du glucose est détournée vers la voie ayant desest détournée vers la voie ayant des conséquences néfastes au niveau cellulaire


Voie des polyolsVoie des polyolsL’ l ti d bit l ff t ti• L’accumulation du sorbitol exerce un effet osmotique(élévation de la pression osmotique intracellulaire).

• Perturbation des potentiels cellulaires d’oxydoréduction conduisant à des déséquilibres electro‐physiologiques de la rétine des nerfs périphériques ainsi que des anomaliesla rétine, des nerfs périphériques, ainsi que des anomalies de la contractilité des muscles striés.

• L’élévation du rapport NADH/NAD cause une dysfonction vasculaire:

Troubles de la perméabilité vasculaire– Troubles de la perméabilité vasculaire – Troubles du flux capillaire.

Voie des polyolsVoie des polyolsL dé é ilib d t ti l d’ d éd ti t i• Le déséquilibre des potentiels d’oxydoréduction entraine :– La synthèse de diacylglycerol (DAG)– l’inhibition de la β oxydation , avec accumulation d’acides gras à β y , g

longue chaines

• Le DAG active la voie de la protéine kinase C (PKC) d’où:• Le DAG active la voie de la protéine kinase C (PKC) d où:– Augmentation des prostaglandines– Production des radicaux libres et de monoxyde d’azote– Diminution de la pompe Na+/ K+‐ATPase

• Les inhibiteurs de l’aldose réductase empêchent la synthèse• Les inhibiteurs de l aldose réductase empêchent la synthèse du sorbitol/ leur efficacité clinique demeure controversée





La voie de la protéine kinase C (PKC)L’h l é i h i i l PKC i• L’hyperglycémie chronique active la PKC via une synthèse de DAG et une élévation du rapport NADH/NADNADH/NAD

• Module l ’activité de nombreuses enzymes dont• Module l activité de nombreuses enzymes dont la phospholipase A2 et la Na+/ K+‐ATPase

• Régule l’expression de gènes codant pour:Des protéines de la matrice extracellulaire (myosine– Des protéines de la matrice extracellulaire (myosine active)

– Des protéines contractiles (plasminogène)p (p g )

La voie de la protéine kinase C (PKC)La voie de la protéine kinase C (PKC)• Augmente l’expression de facteurs de croissance impliquésAugmente l expression de facteurs de croissance impliqués

dans la prolifération cellulaire:– VEGF (vascular Epithelial Growth Factor)– EGF (Epithelial Growth Factor)– TGF‐β (Transforming Growth Factor)

• Intervient dans la sécrétion de myeloperoxydase par le macrophage activant ainsi l’oxydationmacrophage , activant ainsi l oxydation

• Les inhibiteurs pharmacologiques de la PKC pourraient prévenir• Les inhibiteurs pharmacologiques de la PKC pourraient prévenir ou atténuer les manifestations cliniques de la microangiopathie diabétiqueq




La glycation des protéinesles produits terminaux de la glycation (1)

• Modifient la structure et la fonction des protéines de la matrice extracellulaire (collagène et laminine);

• Participent à l’épaississement des membranesParticipent à l épaississement des membranes basales et anomalies vasculaires (perte élasticité, hyperperméabilité);ype pe éab é);

• Exercent un effet chimiotactique sur les monocytes• Exercent un effet chimiotactique sur les monocytes et les macrophages , à l’origine de leur accumulation dans la paroi vasculaire et inactiventaccumulation dans la paroi vasculaire, et inactivent l’oxyde nitrique.

La glycation des protéinesles produits terminaux de la glycation (2)les produits terminaux de la glycation (2)

• Induisent la sécrétion de cytokines (IL‐1β et TNF‐α) et des facteurs de croissance (Platelet Derivedgrowth Factor, et insulin like growth Factor‐1) en se liant à des recepteurs cellulaires spécifiques (RAGE: Receptor of advanced Glycosylation endproducts):

Ceci est la résultante :Ceci est la résultante :– Une prolifération cellulaire– Une synthèse accrue de composants de la matriceUne synthèse accrue de composants de la matrice extracellulaire par les cellules mésangiales;

– Une activité procoagulante (↓ thrombomoduline etUne activité procoagulante (↓ thrombomoduline et endothéline)

Glycoxydation et angiopathie diabétique

é d G l ll l d héli lLa présence du RAGE sur les cellules endothéliales, musculaires lisses, mésangiales et les neurones,

è 'il i j ôl i t t d lsuggère qu'il puisse jouer un rôle important dans la genèse des complications du diabète.

L'interaction AGE induit des perturbations cellulaires qui peuvent être impliquées dans la genèse des lésions vasculaires et qui sont prévenues par l'inhibition de l'interaction AGE‐récepteur.

La glycation des protéinesLa glycation des protéines

• OBJECTIFS: évaluer la prévalence des complications et d'identifier les facteurs decomplications et d identifier les facteurs de protection chez les patients dont la durée du diabète est ≥ 50 ansdiabète est ≥ 50 ans.

• Facteurs de protection, identification des facteurs endogènes de protection

DIABETES CARE, VOLUME 34, APRIL 2011

• Les AGE, marqueur du diabète compliqué ?• Tous les diabétiques de type 1 ne développent pas de complications micro‐ et

macrovasculaires. • 351 diabétiques de type1 qui ont été suivis pendant au moins 50 ans après la découverte de

leur diabète.• D'une façon étonnante, et malgré une évolution de plusieurs décennies de leur maladie, de

nombreux patients de ce groupe n'ont pas développé de néphropathie (87%), de maladie cardio‐vasculaire (52%), de rétinopathie proliférative (49%) et de neuropathie (39%).

• Les complications du diabète de type 1 dans cette cohorte n'étaient pas associées au niveau• Les complications du diabète de type 1 dans cette cohorte n étaient pas associées au niveau de l'hémoglobine glyquée.

• Les complications microvasculaires n'étaient pas associées aux niveaux de la pression artérielle ou aux taux des lipides.artérielle ou aux taux des lipides.

• Par contre, un taux élevé des produits terminaux de glycation avancée (AGE) augmente le risque relatif de toutes les complications d'un facteur de 7.2, de néphropathie de 3.1, de neuropathie de 2.5 et de maladie cardio‐vasculaire de 2.3

• rDIABETES CARE, VOLUME 34, APRIL 2011

Protection From Retinopathy and Other Complications in PatientsWith Type 1Diabetes of Extreme Duration

The Joslin 50‐Year Medalist Study

DIABETES CARE, VOLUME 34, APRIL 2011




La voie oxydative

• Le stress oxydatif résulte de la production de radicaux libres oxygénés (O H O OH) substancesradicaux libres oxygénés (O2, H2O2, OH), substances hautement réactives et instables capables d’interagir avec les protéines et l’ADNavec les protéines et l ADN.

• L’hyperglycémie chronique et les différents voies précédentes agiraient in fine par un stress oxydatif.

• Certains antioxydants (probucol, vit E et c; glutathion, caroténoides, acide alpha lipoique , g , , p p q ,pourraient jouer un rôle dans la prévention dans la microangioapthie., mais cela est controversé.g p ,



• La voie des polyolsp y• La voie de la glycation des protéinesL i d l téi ki C• La voie de la protéine kinase C

• La voie oxydative• La voie des facteurs de croissances

les facteurs de croissances

• Les facteurs de croissance ( IGF‐1, VEGF , PDGF, TGF‐β) paraissent jouer un rôle important dans le développement de la microangiopathie diabétique;

• Ils favoriseraient la prolifération cellulaire :Ils favoriseraient la prolifération cellulaire :– Néo‐vaisseaux de la rétinopathie diabétique proliférative, en réponse à

l’ischémie rétinienne;H t hi é i l d l é h thi– Hypertrophie mésangiale de la néphropathie .

• L’utilisation d’antagonistes des facteurs de croissanceL utilisation d antagonistes des facteurs de croissance est une piste thérapeutique.

GénétiqueGénétique

• L’hyperglycémie chronique est une condition nécessaire mais non suffisante pour le développement de la microangiopathie : l’hyperglycémie n’explique pas tout;

• Plusieurs pistes pour expliquer la susceptibilité us eu s p s es pou e p que a suscep b éindividuelle:– Polymorphismes de l’aldose réductasey p– Polymorphismes des récepteurs RAGE– Susceptibilité devant le stress oxydant– Génétique de l’HTA


• Microangiopathie et sa genèseg p g

• Les lésions de macroangiopathie

Lésions de macroangiopathieLésions de macroangiopathiel ff ti té i ll i hé i• les affections artérielles ischémiques: – plus précoces, plus fréquentes et plus graves.– Le fait concerne les 3 principaux "territoires artériopathiques" : p p p q

myocarde, cerveau et membres inférieurs..

• Pas de caractère spécifique des lésions artérielles• Pas de caractère spécifique des lésions artérielles

• Deux anomalies principales se combinent dans la macro‐Deux anomalies principales se combinent dans la macroangiopathie, ayant la sclérose pour trait commun dominant. C'est pourquoi il est commode de les regrouper sous le vocable d'artériopathies scléreuses :sous le vocable d artériopathies scléreuses : – l'une est l'athérosclérose – et l'autre est l'artériosclérose

Atherosclerosis in diabetesAtherosclerosis in diabetes

’• Pas de particularité de l’atherosclerose:- alteration de l’endothelium

ti l tt i- aggregation plaquettaire- depots de lipides

plaque formation de la plaque- plaque formation de la plaque

• Mêmes facteurs de risquesMêmes facteurs de risques

• Distribution differente: - plus accentuée au dessousDistribution differente: plus accentuée au dessousdu genou: AOMI, atteinte de l’artere fémorale profonde

Localisation préférentiellespréférentielles

de l’AOMI

Artères Femorale et Poplite: 80‐90%

Tibiale et peroneale : 40‐50%

Aorte et iliaque : 30%

Harrison’s Principles of Int Med

AthéroscléroseAthérosclérose• L' thé lé i é i i t fib ( lé ) t• L'athérosclérose associe un épaississement fibreux (sclérose) et un• Dépôt lipidique (athérome) en foyers (plaques) dans l'intima

(couche interne) des artères de gros et moyen calibres. Les parts ti d h tit t i t d' l à l' trespectives de chaque constituant varient d'une plaque à l'autre,

mais la sclérose prédomine toujours largement sur l'athérome.

• La média sous‐jacente à la plaque est amincie. En se développant, les plaques déterminent des sténoses segmentaires et généralement excentrées. Surtout, la chape fibreuse qui couvre une l l f i d' h bplaque peut rompre et provoquer la formation d'un thrombus.

• De telles plaques compliquées sont à l'origine d'accidents occlusifs aigus de nature thrombotique ou embolique:– infarctus myocardique ou cérébral,– ischémie aiguë de membre inférieur ... ).

AthéroscléroseAthérosclérose• Les altérations des propriétés élastiques des parois vasculaires p p q p

• + augmentation des liaisons croisées dans les molécules gd'AGE.

• La diminution de la compliance et de l'élasticité vasculaire observée dans le diabète favorise l'hypertension qui associée à la rigidité vasculaire peut produire des anomalies d'écoulement sanguin et des dommages endothéliaux.

• La production d'oxyde nitrique (NO), important pour la régulation du tonus vasculaire est limitée par la glycation derégulation du tonus vasculaire, est limitée par la glycation de la NO synthase.

2. Artériosclérose

• L' té i lé t lé l b l ( li ité à l'i ti )• L'artériosclérose est une sclérose globale (non limitée à l'intima), pure (non associée à un athérome), et diffuse (non focale) des artères de tous calibres.L lé d é diffé t l t t d 2• La sclérose a des conséquences différentes sur la structure des 2 couches artérielles internes.

• la média est souvent calcifiée de manière diffuse (médiacalcose de M k bMonckeberg

• Anomalie métabolique de la matrice collagéno‐élastique de la q g qmédia artérielle (défaut qualitatif ou quantitatif de production, ou excès de destruction, pouvant tous deux avoir un substratum génétique) qui ne paraît pas exister dans la forme oblitérante.

• Le diabète ne s'associe pas à une incidence accrue des anévrismes artériels.artériels.

Nature de la macro angiopathie diabétiqueNature de la macro‐angiopathie diabétique

• Forme accélérée et aggravée de l'athérosclérose diabète parmi les• Forme accélérée et aggravée de l'athérosclérose: diabète parmi les grands FR de la maladie, aux côtés de l'âge, du sexe masculin, de l'hypertension artérielle, de I'hypercholestérolémie ou de la consommation de tabac.

• l'angiopathie diabétique frappe à peu près également les deux sexes ; • la caractéristique clinique la plus frappante de l'angiopathie diabétique:la caractéristique clinique la plus frappante de l angiopathie diabétique:

– sa diffusion, – Avec une prédominance sur les artères de petit calibre (comme celles des

jambes) qui sont peu affectées par l'athérosclérose . j ) q p p– Sans nier une participation substantielle de l'athérosclérose à la macro‐

angiopathie (le diabète ne protège certainement pas contre I'athérosclérose, – une bonne part n'en est pas liée à une atteinte artérielle autre

qu'athéroscléreusequ athéroscléreuse.• Il existe une analogie anatomique, radiologique et clinique frappante

Médi lMédiacalocose

Médiacalcose

Diabetes


• Il i t l i t i di l i t li i• Il existe une analogie anatomique, radiologique et clinique frappante entre 3 formes d'artériopathie : – sujets âgés,

j i d'i ffi é l h i– sujets atteints d'insuffisance rénale chronique, – sujets diabétiques.

• Association d’une athérosclérose à une artériosclérose oblitérantemajeure, particulièrement apparente au niveau des membres inférieurs, avec. pour conséquence une gravité nettement accrue p q gdes maladies ischémiques.

• la sévérité particulière de leur artériopathie viendrait du fait qu'unela sévérité particulière de leur artériopathie viendrait du fait qu une artériosclérose oblitérante extensive s'ajoute à l'athérosclérose pour en favoriser les conséquences ischémiques


2 é i• DT2: Mécanismes multiples:– Insulinoresistance des muscles squelettiques : hyperglycémie et une: hyperglycémie et une augmentation des AGL.

– hyperinsulinémie elle‐même facteur de risque pour l'angiopathie.

Diabetes and endothelial dysfunctionDiabetes and endothelial dysfunction


• Élévation du flux d'acides gras libres à travers la circulation portale.• CSQ: l'hyperproduction de LDL petites et denses riches en triglycérides dont les VLDL. • Une diminution du HDL.

• Les adipocytes libèrent des cytokines pro‐inflammatoires comme le TNF‐alpha, – Effets cellulaires directs entrant dans le processus d'athérogénèse, – production par le foie : CRP (un indicateur indépendant du risque cardiovasculaire et de la

survenue d'un diabète)survenue d un diabète),– fibrinogène (entraînant une augmentation des phénomènes de thrombose) – PAI‐ 1: inhibiteur de la fibrinolyse appelé

• Le syndrome pluri‐métabolique

• Des facteurs génétiques jouent également un rôle dans le diabète de type 2 et dans 1' g q j g ypathérosclérose.

• Finalement, la formation de produits avancés de la glycation à partir de , p g y pmacromolécules glyquées fait intervenir les RAGE

ConclusionConclusion • Les 5 mécanismes biochimiques expliquant les effets délétère de l’hyperglycémie chronique

ouvrent des perspectives thérapeutiques p p p q

• Le rôle des PTG dans les néphropathies, les neuropathies, les rétinopathies et les complications cardiovasculaires. Les AGE entraînent une réponse cellulaire néfaste, pro‐inflammatoire, profibrosante et procoagulante, tant au niveau tissulaire qu’au niveau de certains organes cibles;

• Un intérêt grandissant porte actuellement sur les composés inhibiteurs de la glycation du fait d l t ti l é tif thé tide leur potentiel préventif ou thérapeutique

• Les facteurs génétiques pourraient mettre en évidence des sujets à risque.

• Facteurs aggravants:– Durée du diabète supérieure à 15 ans (pas chez tous les diabétques)– Mauvais équilibre glycémique à moyen et long termes (HbAlC > 8 %),

• Perturbations fonctionnelles de la microcirculation qui apparaissent être une expression l i d l l di é b li é i é d i d lvasculaire de la maladie métabolique et un témoin précoce du retentissement de la

dysglycémie chronique d'autant plus significatif que la durée de la maladie est importante.

Conclusion • Diabète de type 1 et 2 : présence de troubles hémorhéologiques

généralisés .• Ces désordres apparaissent dès l'enfance, surtout au cours du diabète de

type 1 : déformabilité diminuée des hématies– déformabilité diminuée des hématies,

– rigidification des leucocytes,– activation des monocytes, – Altération fonctionnelle et du flux des microvaisseaux.

• Ces troubles sont cependant longtemps sensibles à l'insuline et à laCes troubles sont cependant longtemps sensibles à l insuline et à la correction métabolique du diabète.

• Après la puberté, lors de 1' apparition des altérations lipidiques et surtout de facteurs de risque vasculaires (hypertension, obésité viscérale, athéromatose), les troubles macrorhéologiques sont associés : hyperviscosité, hyperagrégation des hématies

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